17.藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運和代謝轉(zhuǎn)化

1、 第十七章 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運和代謝轉(zhuǎn)化第一節(jié) 藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型、酶系一、藥物的體內(nèi)過程藥物體內(nèi)過程 藥物在體內(nèi)吸收、分布及排泄過程的動態(tài)變化藥物轉(zhuǎn)運transportation： 藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄生物轉(zhuǎn)化：代謝變化過程biotransformation消除：藥物的代謝和排泄 elimination消化道肝血管腎作用部位代謝給藥排泄給藥排泄二、藥物代謝轉(zhuǎn)化1.概念 ： 藥物的生物轉(zhuǎn)化（包括藥物/毒物） 體內(nèi)正常不應(yīng)該有的外來有機化合物在體內(nèi)進行的代謝轉(zhuǎn)化。 可轉(zhuǎn)化為毒性藥性較小、水溶性大的物質(zhì)；也有毒性增大，或溶解度變小的。 2.藥物轉(zhuǎn)化部位 主要在肝，肺、腎、腸粘膜也有3.藥物代謝

2、酶 催化藥物在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的酶系 主要在肝微粒體，胞漿，少數(shù)在線粒體4.藥物代謝研究方法 臨床觀察、動物整體和離體實驗 藥物分析則用多種方法（層析、電泳、質(zhì)譜、熒光分析、同位素技術(shù)等等） 一種藥物在體內(nèi)可進行多種代謝轉(zhuǎn)化（氧化、還原、水解、結(jié)合代謝），因此一種藥物在體內(nèi)有多種代謝產(chǎn)物，分離鑒定復(fù)雜。三、藥物代謝轉(zhuǎn)化類型和酶系藥物代謝轉(zhuǎn)化：（主要是脂溶性藥物） 非結(jié)合反應(yīng)（第一相反應(yīng)）: 氧化、還原、水解 結(jié)合反應(yīng)（第二相反應(yīng)） 多種結(jié)合劑參與的結(jié)合反應(yīng) 結(jié)合劑：葡萄糖醛酸，硫酸鹽、乙?；瘎?、甲基化劑和AA（Gly、Cys、GSH、Ser、Gln、Lys等） 一種藥物可能有許多種代謝轉(zhuǎn)化方式：3

3、（一）藥物代謝的第一相反應(yīng) 1.氧化反應(yīng)類型、酶系和作用機制 （1）微粒體藥物氧化酶系 1)羥化：芳香族環(huán)、側(cè)鏈羥基及脂肪烴鏈羥化 有些轉(zhuǎn)化產(chǎn)物具致癌性 側(cè)鏈烴基的羥化2)脫烴基：N-脫烴基、O-脫烴基、S-脫烴基N脫烴基：將仲胺和叔胺脫羥基生成伯胺和醛O脫烴基：將醚和酯類脫羥基生成酚和醛S脫烴基：硫羥基轉(zhuǎn)化為巰基和醛 有些轉(zhuǎn)化產(chǎn)物具有致癌性3)脫氨基（非AA氧化酶或胺氧化酶脫氨基方式）4）S氧化：氯丙嗪氧化還有N氧化、羥化，脫硫代氧等 有些藥物毒性更大（有機磷代謝）（2）微粒體藥物氧化酶作用機制 此酶系存在于肝微粒體 稱藥物氧化酶。 單加氧酶（羥化酶）：混合功能氧化酶 反應(yīng)： 一個氧原子被還

4、原為水，另一氧原子加到底物中 需還原劑NADPH和分子氧 DH+O/O+NADPH+H+ DOH+NADP+H2O 藥物氧化酶系成分： 細(xì)胞色素P450 NADPHP450還原酶（FAD）（FP1） NADH-細(xì)胞色素b5還原酶系（FP2） 作用機制復(fù)雜，專一性低。對多種藥物均有作用。（脂溶性轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性較大化合物） 可被SKF525A抑制（3）其他氧化酶系 1)單胺氧化酶：線粒體中，催化胺類氧化為醛和氨（不作用于芳香族環(huán)） RCH2NH2 O RCH=NH H2O RCHO+NH2 2)醇和醛氧化酶 胞漿和線粒體中產(chǎn)生作用 乙醇甲醇代謝 甲醇氧化成高毒性甲醛甲酸（乙醇競爭解毒）2.還原反應(yīng)（1

5、）醛酮還原酶:催化酮基或醛基還原為醇 CCl3CHO 2H CCl3CH2OH（2）偶氮或硝基化合物還原酶： 使偶氮苯硝基苯還原為苯胺3.水解反應(yīng)： 酯、酰胺和酰肼水解生成相應(yīng)的羧酸（酯酶）（二）藥物代謝的第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)） 指藥物或初步代謝物與內(nèi)源結(jié)合劑的結(jié)合反應(yīng)。 由相應(yīng)基團轉(zhuǎn)移酶所催化 一般是使藥物毒性或活性降低和極性增加而易于排出，所以為真正的解毒反應(yīng)1.葡糖醛酸結(jié)合UDPGA-GA活化形式2.硫酸鹽結(jié)合 硫酸鹽與含羥基或芳香族胺類的氨基結(jié)合 正常代謝物和藥物，代謝產(chǎn)物硫酸鹽以PAPS形式作用3 .乙酰化結(jié)合 含伯胺基或磺酰胺基的物質(zhì)可進行乙?；磻?yīng) 對氨基苯甲酸，氨基葡萄糖、苯乙

6、胺、異煙肼等磺胺類藥物乙?；苄越档?，易沉積乙?；磻?yīng)： 乙酰COA生成，由其轉(zhuǎn)移酶（微粒體線粒體）轉(zhuǎn)移給受體。（存在脫乙?；磻?yīng)）4 .甲基化 N或O甲基化（SAM提供甲基） 酚胺類藥物等或生理活性物質(zhì)甲基化反應(yīng)對兒茶酚胺類藥物活化與滅活均重要 5. AA結(jié)合6. 硫氰化物的生成 CN在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為CNS（硫氰酸酶） 含硫AA代謝產(chǎn)物S2O32-作為供硫體?？墒笴N轉(zhuǎn)化為毒力小的CNS，但解毒效力不高。Cys、Gln、Lys、Ser、鳥AA也可作為結(jié)合劑小結(jié):藥物的生物轉(zhuǎn)化（包括藥物毒物） 體內(nèi)正常不應(yīng)該有的外來有機化合物在體內(nèi)進行的代謝轉(zhuǎn)化。藥物代謝轉(zhuǎn)化： 非結(jié)合反應(yīng)（第一相反應(yīng)）: 氧化

7、、還原、水解 結(jié)合反應(yīng)（第二相反應(yīng)） 多種結(jié)合劑參與的結(jié)合反應(yīng)第二節(jié) 影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素一、藥物相互作用（一）藥物加速另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化 藥物代謝的誘導(dǎo)劑 多為脂溶性，非專一性。各類藥物均有。 促使藥物代謝增強，由于刺激誘導(dǎo)酶的生成。 治療上苯巴比妥防止膽紅素血癥： 原理：苯巴比妥誘導(dǎo)肝葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶生成。促進膽紅素和葡萄糖醛酸結(jié)合而易排出體外。 誘導(dǎo)酶意義：加強藥物的代謝轉(zhuǎn)化 注意藥物配伍禁忌 藥物可刺激另一藥物的代謝，也可刺激本身的代謝（耐藥性） 有些藥物對某些藥物代謝促進；對另一藥物代謝有抑制作用（保泰松對氨基比林和洋地黃甙代謝促進作用，對甲丁脲和苯妥英鈉代謝有 抑制作用） （二）

8、藥物代謝的抑制劑 競爭性和非競爭性抑制 1.藥物抑制另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化 氯霉素等抑制肝藥酶，加強其他合用的藥物毒性等。 2.非藥用化合物抑制藥物的代謝 沒食子酚抑制O-轉(zhuǎn)甲基酶，腎上腺素滅活抑制。 非競爭性抑制劑SKF525A抑制藥代酶，延長藥物作用時間。 二、其他因素對藥物代謝的影響 種族差異：不同動物代謝不同 個體差異： 性別差異： 動物實驗顯示雌性對藥物感受性大于雄性 年齡差異：胎兒新生兒老人對藥物敏感 肝臟功能正常為正常藥物代謝的保證 營養(yǎng)狀態(tài)亦是第三節(jié) 藥物代謝轉(zhuǎn)化的意義一、清除外來異物 主要至腎排，少數(shù)至膽汁排出體外 將外來物轉(zhuǎn)化為水溶性，可減少再吸收二、改變藥物活性或毒性 藥物經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)化，多數(shù)活性及毒性是降低，亦有不改變原來性質(zhì)或增高的 三、對機體內(nèi)活性物質(zhì)的滅活 體內(nèi)生理活性物質(zhì)（激素等）的滅活代謝同藥物代謝。四、闡明藥物不良反應(yīng)的原因 不良反應(yīng)分A、B型; A型反應(yīng)與藥物代謝關(guān)系密切。1.藥物吸收；2.藥物分布；3.藥物消除五、對尋找新藥的意義 1.低效轉(zhuǎn)為高效： 藥物藥理活性低,經(jīng)體內(nèi)第一相代謝轉(zhuǎn)化為高活性藥物（磺胺類藥物） 2.短效轉(zhuǎn)為長效： 改變體內(nèi)易于代謝的基團，延長作