兒童病毒性肺炎診療策略

1、兒童病毒性肺炎診療策略肺炎簡介兒童病毒性肺炎的病原學(xué)診斷兒童病毒性肺炎的藥物治療早期使用奧司他韋治療肺炎的獲益主要內(nèi)容肺炎簡介About pneumonia1Virual Pneumonia3肺炎是全球5歲以下兒童死亡的首要病因腹瀉瘧疾創(chuàng)傷其他功能紊亂早產(chǎn)并發(fā)癥分娩并發(fā)癥肺炎18.3%據(jù)WHO最新統(tǒng)計：肺炎是全世界兒童因感染導(dǎo)致死亡最主要的單一原因12015年肺炎造成了大約922,000名兒童的死亡1全球每年有156,000,000例兒童患肺炎21 http/2 Olli Ruuskanen,et al. lancet.2011,377:1264-75.3 Li Liu,et al.the l

2、ancet.2012,379: 2151-61.全球5歲以下兒童死亡病因34根據(jù)結(jié)構(gòu)分類 010203實質(zhì)性肺炎間質(zhì)性肺炎根據(jù)患病環(huán)境分類CAP (社區(qū)獲得性肺炎) HAP(院內(nèi)獲得性肺炎)根據(jù)病因分類感染性（細(xì)菌、病毒 、真菌）非感染性（理化因素、變態(tài)反應(yīng)）肺炎的分類5肺炎常見病原體6細(xì)菌病毒真菌支原體立克次體寄生蟲642007 美國成人社區(qū)獲得性肺炎管理指南5占揚清. 成人社區(qū)獲得性肺炎的病毒病原學(xué)及臨床特征分析D.廣州醫(yī)學(xué)院,2010.6曹彬,谷麗,王辰. 病毒性肺炎:理解和困惑A. 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)（2010-2011）C.2011;8.細(xì)菌病毒CAP病原譜已經(jīng)變化濫用抗生素病原體演變

3、檢測手段改進 臨床上，病毒性肺炎長期被忽視病毒檢測技術(shù)普及度低缺少安全、有效抗病毒藥物肺炎的致病原已發(fā)生變遷777 Seema Jain, et al. Children.JN Engl J Med 2015;372:835-45.美國CDC對20102012年的2358名年齡中位數(shù)為2歲患兒的一項研究顯示：感染CAP的兒童中，感染病毒的可能性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于感染細(xì)菌（73%vs15%）社區(qū)肺炎流行病學(xué)（EPIC）研究82 Viral pneumonia. Olli Ruuskanen et al. Lancet 2011; 377: 126475兒童病毒性肺炎病原分布99 項兒童C A P 研究(

4、共4 2 9 7 例) 通過PC R 方法診斷病毒性肺炎。其中, 7 項研究在發(fā)達國家進行,2 項研究在發(fā)展中國家2。11%呼吸道合胞病毒10%流感病毒8%副流感病毒3%腺病毒9我國兒童病毒性肺炎病原體分布與國際上大體相當(dāng)。8 陳慧中.病毒在兒童CAP中的病原地位. 中國實用兒科雜志.2012,27(4):241-244.合胞病毒（RSV）流感病毒（IAV）腺病毒（ADV）副流感病毒（PIV）皰疹病毒（HSV）30%23.6-46.3%8.4-9.2%3.0-8.0%1.3-1.7%10兒童病毒性肺炎病原分布10病毒和細(xì)菌的共同感染兒童C A P 病例中病毒-細(xì)菌混合感染高達45 %, 最常見

5、的是肺炎鏈球菌和呼吸道病毒的共同感染，如肺炎鏈球菌和流感病毒的共同感染6通過重新評價1 9 18 年、19 5 7 年、1 9 68 年流感大流行資料, 發(fā)現(xiàn)流行期間大多數(shù)死亡病例可能是由于繼發(fā)的細(xì)菌感染9研究顯示混合感染能誘導(dǎo)更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng), 臨床表現(xiàn)比單獨的細(xì)菌和單獨的病毒感染嚴(yán)重61236 曹彬,谷麗,王辰. 病毒性肺炎:理解和困惑A. 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)（2010-2011）C.2011;8.9 Mo rens D M. J Inf e c t D is , 2 0 0 8 ,1 9 8 : 9 6 2一9 7 0.1111流感導(dǎo)致肺炎的發(fā)病機制病毒“搭臺”，細(xì)菌“唱戲”10 Ning

6、 Li, et al. PNAS . 2015 ,112(1):238243.細(xì)菌要在宿主身上“定居”的話，必須有“黏附因子”，才能黏附到細(xì)胞表面。而流感病毒的神經(jīng)氨酸酶（NA）通過激活一種叫作TGF-的人體細(xì)胞因子，會導(dǎo)致宿主細(xì)胞表面的黏附因子（如纖連蛋白和整合素）表達增高，導(dǎo)致黏附于肺中的細(xì)菌增加，繼發(fā)細(xì)菌性肺炎1212病毒性肺炎的病原學(xué)診斷The aetiological diagnosis of Viral pneumonia2Virual Pneumonia13CAP患兒臨床病原學(xué)診斷方法1. 胸部X片2. 病原培養(yǎng)分離3. 免疫學(xué)特異性抗原和抗體檢測4. 核酸檢測5. 血常規(guī)經(jīng)驗認(rèn)

7、為間質(zhì)肺浸潤提示病毒型感染肺泡性浸潤提示細(xì)菌感染實際上X片征象區(qū)分細(xì)菌性與非細(xì)菌性肺炎很不敏感下呼吸道樣本采集太困難，被污染概率太大并且病毒感染低水平下不易檢出需多次抽血， 耗時較長， 臨床診療指導(dǎo)意義有限準(zhǔn)確率、耗時比傳統(tǒng)方法提升不少但因價格原因，很多醫(yī)院無法配備單獨應(yīng)用外周血WBC計數(shù)與中性粒細(xì)胞百分比作為細(xì)菌或病毒感染的篩查工具既不敏感，也非特異11中華醫(yī)學(xué)會兒科分學(xué)會呼吸組.中華兒科雜志;2013；51(10):745-859.14141.通過C-反應(yīng)蛋白（CRP）值判斷肺炎CRP是一種應(yīng)激蛋白，它可與肺炎球菌中的C-多糖反應(yīng)產(chǎn)生一種復(fù)合體。當(dāng)組織損傷或發(fā)生急性炎癥時，白介素-6（IL

8、-6）、腫瘤壞死因子（TNF-）會刺激肝臟產(chǎn)生CRP。血清中高水平的CRP值可反映急性呼吸道感染向重癥進展的風(fēng)險。單純依靠CRP值判斷的價值和顯著性是有限的，僅可作為臨床輔助判斷CAP的手段。中國CDC聯(lián)合蘭州大學(xué)、甘肅中醫(yī)藥大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)進行的一項臨床研究（涉及862名住院急性呼吸道感染兒童）顯示12： CRP增高與重癥細(xì)菌性肺炎有關(guān)聯(lián)（P）， 但不能反映病毒性感染（P）； CRP診斷細(xì)菌性肺炎的假陰性率為86.61%， 專屬度為76.20% CRP高值水平僅可輔助判斷病情向重癥進展的 風(fēng)險不能單獨作為CAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)表I. CRP值與多因素關(guān)聯(lián)度分析12 Jianjun Wu, et

9、al. EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE.2015,10: 175-180, 15152. 通過CR1的表達判斷細(xì)菌性/病毒性肺炎13 Ulla Hohenthal,et al. BMC Infectious Disease.2006,6:11.入組對象：A：肺炎鏈球菌肺炎患者（13人）B：甲型流感肺炎患者（13人）C：不確定病原學(xué)肺炎患者（37人）D：健康對照組（63人）所有受試者在入院2天內(nèi)采血檢驗試驗結(jié)果：細(xì)菌性肺炎及不明原因肺炎患者中CR1表達明顯高于病毒性肺炎患者。提示：CR1的表達僅能作為快速輔助判斷工具，不能區(qū)分細(xì)菌/病毒混合感染肺炎細(xì)胞

10、的吞噬作用是機體消除外源性微生物的重要防御系統(tǒng)，而吞噬的第一步是通過噬細(xì)胞膜表面的補體受體（CR）或Fc受體粘附外源性顆粒，芬蘭學(xué)者13通過一項研究希望找到這些受體表達與肺炎病原判斷的聯(lián)系。16163. 通過降鈣素（PCT）水平輔助判斷病毒性/細(xì)菌性肺炎1細(xì)菌性肺炎PCT表達較高，而病毒性肺炎PCT表達基本不增高原理：病毒入侵后會刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生-干擾素，進而抑制腫瘤壞死因子（TNF）的合成，而TNF的存在是組織合成PCT所必需的。而細(xì)菌入侵后會導(dǎo)致PCT的合成14 Gilbert DN. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, 2010, 48（7）:232523

11、29評估敗血癥患者死亡的可能性R I SK高值PCT水平1-5ng/ml：90天死亡率為11%高值PCT水平51-100ng/ml：90天死亡率為42%指導(dǎo)是否需要經(jīng)驗性抗菌治療指導(dǎo)CAP、慢性支氣管炎、敗血癥患者治療入院4-6h內(nèi)兩次PCT檢測低水平較少需抗菌治療輔助判斷是否需進行抗菌治療結(jié)合其他臨床參數(shù)，輔助決定是否對患者進行經(jīng)驗性抗菌治療決定是否需要停止抗菌治療連續(xù)PCT水平檢測（）決定是否需要對患者停止抗菌治療？PCT的臨床應(yīng)用Application1717肺炎病原學(xué)診斷仍是難題中國：20-60%CAP病例無法做出病原學(xué)診斷8美國：65-85%住院患者沒有明確的病原學(xué)信息158 陳慧中

12、.病毒在兒童CAP中的病原地位. 中國實用兒科雜志.2012,27(4):241-244.15 Lee KH,et al.Evolution, Medicine, and Public Health.2016,95-1091820-60%65-85%18CAP患兒初始經(jīng)驗性治療已成必然病原治療還是經(jīng)驗治療？正確診斷、盡可能確立病原學(xué)是合理選用抗菌藥物的基礎(chǔ)。但是無論發(fā)達國家或發(fā)展中國家，初始治療均是經(jīng)驗性的，不能因等待病原學(xué)檢測而延誤治療。兒童CAP管理指南（13版）11中華醫(yī)學(xué)會兒科分學(xué)會呼吸組.中華兒科雜志;2013；51(10):745-859.1919如何區(qū)分病毒性還是細(xì)菌性感染22

13、Viral pneumoniaJ. Lancet 2011; 377: 126475 考慮病毒性感染考慮細(xì)菌性感染年齡小于5歲成人流行病學(xué)病毒流行期臨床特點 起病緩慢起病急促生物指標(biāo)白細(xì)胞總量15109Cells per LC反應(yīng)蛋白60mg/L降鈣素0.5g/L胸片間質(zhì)性肺炎大葉性肺炎對抗生素治療的反應(yīng)反應(yīng)不佳反應(yīng)迅速20兒童病毒性肺炎的藥物治療The antiviral treatment of Viral pneumonia3Virual Pneumonia21兒童CAP不論在診斷還是治療方面均不同于成人CAP，即使致病菌相同，其臨床過程也不同The Management of Comm

14、unity-Acquired Pneumonia in Infants and Children Older Than 3 Months of Age: Clinical Practice Guidelines by the Pediatric Infectious Diseases Society and the Infectious Diseases Society of AmericaIDSA GUIDE LINES16 Clinical Infectious Diseases Advance Access published August 31, 2011美國IDSA和美國兒科感染病協(xié)

15、會聯(lián)合編撰發(fā)布因此，IDSA專門為兒童制定了一套治療CAP的方案，旨在降低CAP的發(fā)病率和死亡率，提高患兒生活質(zhì)量首個兒科CAP指南嬰兒及3個月兒童的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）處理指南2222年齡段懷疑細(xì)菌性肺炎懷疑非典型性肺炎懷疑流感病毒性肺炎7歲兒童可選紅霉素，強力霉素奧司他韋或扎那米韋(年齡7歲)或帕拉米韋，奧司他韋，扎那米韋，扎那米韋需在患者知情的情況下使用懷疑是流感病毒性肺炎者，首選奧司他韋進行抗病毒治療 在門診CAP患者的經(jīng)驗性治療中：16Clinical Infectious Diseases Advance Access published August 31, 20112323

16、懷疑細(xì)菌性肺炎懷疑非典型性肺炎懷疑流感病毒性肺炎接種乙型流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗；當(dāng)?shù)胤窝祖溓蚓鷮η嗝顾啬退幝首畹桶逼S西林或青霉素或頭孢曲松、頭孢噻肟；CA-MRSA：加萬古霉素或克拉霉素阿奇霉素+-內(nèi)酰胺類(懷疑非典型性肺炎)或克拉霉素或紅霉素；年齡7歲：強力霉素；成熟期的兒童或?qū)Υ蟓h(huán)內(nèi)酯類不耐受：左氧氟沙星奧司他韋或扎那米韋(年齡7歲)或帕拉米韋，扎那米韋需在患者知情的情況下使用沒有全部接種乙型流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗；肺炎鏈球菌對青霉素耐藥率明顯頭孢曲松、頭孢噻肟；CA-MRSA：應(yīng)加萬古霉素或克拉霉素或左氧氟沙星+萬古霉素或克林霉素阿奇霉素+-內(nèi)酰胺類(診斷不確定時)或

17、克拉霉素或紅霉素；年齡7歲：強力霉素；成熟期的兒童或?qū)Υ蟓h(huán)內(nèi)酯類不耐受：左氧氟沙星同上懷疑是流感病毒性肺炎者，首選奧司他韋進行抗病毒治療16Clinical Infectious Diseases Advance Access published August 31, 201124 在住院CAP患者的經(jīng)驗性治療中：2411陸權(quán). 兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂）J. 中華兒科雜志,2013,51（10）:745-751.兒童CAP管理指南（13版）25懷疑病毒性肺炎流感病毒:奧司他韋(osehamivir)、扎那米韋(zanamivir)和帕那米韋(peramivir)是神經(jīng)氨酸酶的

18、抑制劑，對流感病毒A型、B型均有效。兒童口服奧司他韋2 mg/(kg次)，每日2次，連服5 d。兒童口服奧司他韋耐受性好，最常見的不良反應(yīng)是輕度惡心和嘔吐，要警惕可能引起的精神障礙等不良反應(yīng)。 強調(diào)在發(fā)病3648 h內(nèi)用藥，但病情嚴(yán)重或正在進行性惡化者在癥狀出現(xiàn)48 h后進行治療仍有效。金剛烷胺（amantadine）和金剛乙胺（rimantadine）是M2膜蛋白離子通道阻滯劑，僅對A型流感病毒有效。呼吸道合胞病毒：利巴韋林對RSV有體外活性，但吸人利巴韋林治療RSV所致CAP嬰兒的有效性仍存在爭議，考慮到氣溶膠管理、該藥對健康護理提供者潛在的毒性作用及其療效等問題，不推薦用于RSV肺炎治療

19、。254Virual Pneumonia使用奧司他韋的臨床獲益The clinical benefit of Oseltamivir26流感病毒和肺炎鏈球菌之間的致命合作17 Role of Neuraminidase in Lethal Synergism between Influenza Virus and Streptococcus Pneumoniae.JThe Journal of Infectious Diseases 2003; 187:10009流感病毒和肺炎鏈球菌之間存在致命的合作，這導(dǎo)致了流感流行期間的超額死亡。流感病毒的神經(jīng)氨酸酶通過去除肺部組織表面的唾液酸，暴漏肺炎鏈

20、球菌粘附的受體，這增強了肺炎的感染幾率。而奧司他韋通過抑制流感病毒的神經(jīng)氨酸酶受體，切斷了這一合作機制，從而改善感染的生存率。一項研究17在流感高發(fā)季節(jié)采用發(fā)光鏈球菌使小鼠被感染，然后對其損傷的肺組織進行實時成像。結(jié)果顯示，奧司他韋小鼠的肺損傷程度遠(yuǎn)小于安慰劑組小鼠。也就是說流感病毒的存在讓患者更易被鏈球菌感染而導(dǎo)致肺炎，而奧司他韋能夠有效治療病毒性肺炎健康小鼠感染后服用安慰劑（水）小鼠感染后服用奧司他韋小鼠 A.B.C.繼發(fā)細(xì)菌性肺炎感染的小鼠成像圖2727顯著降低肺炎患者住院率重癥肺炎發(fā)生率及死亡率18 Anjarath et al. Plos ONE (2011) 6(7):e21838

21、開始治療時間2天3-7天8-14天14天P0.001P=0.00428奧司他韋Oseltamivir墨西哥一項研究18對2009年H1N1流行期間442名肺炎患者進行病歷回顧性審查：入組對象：71（16.1%）為嚴(yán)重肺炎 191（43.2%）輕、中度肺炎 180（40%）無肺炎分析方法：按發(fā)病2天，3-7天，8-14天及14天開始使用奧司他韋治療分為四組，分析其住院率、重癥肺炎發(fā)生率及死亡率研究結(jié)論：早期使用奧司他韋可顯著降低肺炎發(fā)生及嚴(yán)重程度，降低住院率，降低死亡率。即使48h用藥也可降低肺炎發(fā)生奧司他韋治療病毒性肺炎效果顯著19 王莉,許惠利,吳曉. 奧司他韋和利巴韋林治療白細(xì)胞減少的肺炎比較(附40例分析)J. 醫(yī)學(xué)信息(上旬刊),2010,06:1830-1831.因此，臨床上如果發(fā)現(xiàn)有白細(xì)胞減少的肺炎患者，懷疑病毒感染者，尤其在流感流行季節(jié)，在使用廣譜抗生素的同時不妨予以早期奧司他韋抗病毒治療，不僅可以縮短病程，而且預(yù)后良好 。選擇 40 例白細(xì)胞減少的肺炎患者 ， 隨機選擇 20 例白細(xì)胞減少的肺炎患者予以奧司他韋加抗生素治療 。 另外隨機選擇 20 例患者予以利巴韋林加抗生素治療