蘋(píng)果酸舒尼替尼治療腎癌療效的生物標(biāo)志物與劑量課件

1、Study of Efficacy and Safety of Sunitinib Given on an Individualized Schedule舒尼替尼個(gè)體化治療的療效和安全性研究輝瑞公司索坦組醫(yī)學(xué)信息溝通專(zhuān)員ClinicalT Identifier: NCT01499121背景蘋(píng)果酸舒尼替尼 (索坦)是一種口服給藥的受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，其以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和其他RTK為靶點(diǎn)，已在全球范圍內(nèi)獲批用于治療晚期腎細(xì)胞癌 (RCC)1，胃腸間質(zhì)瘤，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在轉(zhuǎn)移性RCC(mRCC)患者中，舒尼替尼治療常與高血壓和骨髓抑制有關(guān)，但嚴(yán)重程度多為1/2度13抑

2、制VEGF信號(hào)通路可減少內(nèi)皮細(xì)胞受VEGF刺激產(chǎn)生的一氧化氮和前列環(huán)素 (介導(dǎo)血管舒張)，從而使外周血管阻力增高，導(dǎo)致高血壓；其他機(jī)制也可導(dǎo)致此結(jié)果4舒尼替尼的兩個(gè)RTK靶點(diǎn)：干細(xì)胞因子受體和FMS樣酪氨酸激酶3，被認(rèn)為涉及造血細(xì)胞增殖和分化；舒尼替尼因抑制這些RTK，故可導(dǎo)致骨髓抑制51. SUTENT (sunitinib) Prescribing Information. Available at: /;2. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. N Engl J Med 2007;356:115124;3. Gore ME, Szczylik

3、C, Porta C, et al. Lancet Oncol 2009;10:757763;4. Robinson ES, Khankin EV, Karumanchi SA, et al. Semin Nephrol 2010;30:591601;5. Kumar R, Crouthamel MC, Rominger DH, et al. Br J Cancer 2009;101:17171723.背景 (續(xù))既往的回顧性分析已發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)性高血壓和骨髓抑制(中性粒細(xì)胞減少和血小板減少)以及其他不良反應(yīng)(AE)可作為舒尼替尼療效的潛在的生物標(biāo)志物13在一項(xiàng)舒尼替尼一線治療中國(guó)mRCC患者的

4、開(kāi)放性、IV期研究中，中位無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)和總生存期(OS)分別為61.7 和133.4周 (14.2 和 30.7個(gè)月)，客觀緩解率 (ORR)為31.1%4在此項(xiàng)IV期研究中，我們對(duì)治療過(guò)程中高血壓或骨髓抑制的發(fā)生是否與治療療效有關(guān)進(jìn)行了回顧性的分析1. Rini BI, Cohen DP, Lu DR, et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:763773;2. Donskov F, Carus A, Barrios CH, et al. Presented at the 2011 European Multidisciplinary Cancer

5、Congress, Stockholm, Sweden, September 2327, 2011;3. Donskov F, Michaelson MD, Puzanov I, et al. Presented at the 2012 European Society for Medical Oncology Congress, Vienna, Austria, September 28October 2, 2012;4. Qin S-K, Jin J, Guo J, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9) (Abstract 851P).IV期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 開(kāi)

6、放、單臂、多中心、IV期臨床研究評(píng)價(jià)索坦一線治療中國(guó)mRCC患者的療效及安全性轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌組織學(xué)確診有透明細(xì)胞成分既往未經(jīng)系統(tǒng)治療 ECOG PS 0 or 1舒尼替尼50 mg /天, 口服服用4周/休息2周 N = 105主要終點(diǎn): 無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)次要終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR），總生存期（OS），一年生存概率，安全性指標(biāo)Qin SK, Jin J, Guo J, et al, European Society for Medical Oncology (ESMO) 2013, Abstract 851P 基線病人特征男性(%)女性 (%)總計(jì)病人數(shù) (%)N=79 (75.2)

7、N=26 (24.8)N=105 (100)年齡(year) 平均值(SD)55.8 (12.2)51.0 (14.4)54.6 (12.9) 范圍17-7719-7317-77Body Mass Index (kg/m2) 平均值 (SD)24.1 (3.8)23.1 (3.1)23.9 (3.7) 范圍17.2-39.717.6-31.917.2-39.7體重(kg)平均值 (SD)69.7 (13.0)59.9 (9.0)67.3 (12.8)轉(zhuǎn)移灶部位 (M1: 98.1%)肺轉(zhuǎn)移 80 (76.2%) 淋巴轉(zhuǎn)移 61 (58.1%) 肝轉(zhuǎn)移16 (15.2%) 骨轉(zhuǎn)移 23 (21.

8、9%) Qin SK, Jin J, Guo J, et al, European Society for Medical Oncology (ESMO) 2013, Abstract 851P 國(guó)人IV期中位OS: 30.7 個(gè)月Qin SK, Jin J, Guo J, et al, European Society for Medical Oncology (ESMO) 2013, Abstract 851P 最佳反應(yīng)(按研究方案設(shè)置分析)RECISTN (103)%完全緩解/CR1 1.0%部分緩解/PR3130.1%疾病穩(wěn)定/SD4745.6 %（29.1% 24w）疾病進(jìn)展/PD1

9、817.5 %客觀反應(yīng)率/ORR31.1% (95% CI: 22.340.9)疾病控制率/DCR*76.7 %* DCR = CR+PR+SDQin SK, Jin J, Guo J, et al, European Society for Medical Oncology (ESMO) 2013, Abstract 851P 回顧性分析療效和安全性的相關(guān)性研究設(shè)計(jì)這項(xiàng)回顧性分析入組了在國(guó)人多中心，IV期臨床中接受舒尼替尼一線治療晚期腎細(xì)胞癌的患者.1抗腫瘤療效終點(diǎn)：PFS, OS, and ORR, 使用RECIST標(biāo)準(zhǔn)，由研究者評(píng)估.2安全性：高血壓，骨髓抑制，使用NCI-CTCAE,

10、version 3.0標(biāo)準(zhǔn).1. Qin S-K, Jin J, Guo J, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9) (Abstract 851P);2. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. J Natl Cancer Inst 2000;92:205216.安全性分析高血壓和骨髓抑制102例患者入組了高血壓分析,61(60%)和60(59%) 治療期間發(fā)生高血壓，定義收縮壓140 mmHg或舒張壓90 mmHg.103例患者入組了骨髓抑制分析,69(67%)和58(56%) 治療期間發(fā)生2中性粒細(xì)胞減少癥

11、and 2級(jí)血小板減少癥.Qin SK, Jin J, Guo J, et al, ASCO Genitourinary Symposium (ASCO GU) 2013, Abstract 426 治療中高血壓或骨髓抑制與舒尼替尼療效的相關(guān)性NR, 未達(dá)到；aFisher精確檢驗(yàn)比較ORR ；log-rank檢驗(yàn)PFS和OS；bWald c-square 檢驗(yàn)終點(diǎn) 緩解率, %，或中位至疾病進(jìn)展/生存事件時(shí)間，周 HR P值a 多因素分析, HR (P值)b SBP定義的高血壓 140 mmHg (n=61) 140 mmHg (n=41) vs. 140 mmHg ORR 37.722-

12、0.1277- PFS 7126.90.6640.1310.611 (0.0890) OS NR 131.10.6920.18810.843 (0.5611) DBP定義的高血壓 90 mmHg (n=60) 90 mmHg (n=42) vs. 90 mmHg ORR 33.328.6- 0.6686- PFS 82.145.10.6280.08420.613 (0.0865) OS NR 131.10.6970.19580.873 (0.6520) 中性粒細(xì)胞減少 2級(jí) (n=69) 2級(jí) (n=34) vs. 2度 ORR 37.717.6- 0.044- PFS 95.122.30.3

13、640.00010.285 (0.0001) OS NR 41.10.3640.00020.337 (0.0002) 血小板減少 2級(jí) (n=58) 2級(jí) (n=45) vs. 2度 ORR 39.720- 0.0525- PFS 120.323.60.3880.00040.362 (0.0004) OS NR 96.30.5820.04830.734 (0.2895) 發(fā)生中性粒細(xì)胞減少2級(jí)患者OS顯著高于未發(fā)生者時(shí)間(周)生存率0.30.40.50.60.70.80.91.00102030405060708090100110120130140150160170中性粒細(xì)胞減少2級(jí) (n=69

14、)：中位未達(dá)到中性粒細(xì)胞減少2級(jí) (n=34)：中位41.1周P=0.0002NR，未達(dá)到；NA，不適用發(fā)生血小板減少2級(jí)的患者的OS顯著優(yōu)于未發(fā)生者0.30.40.50.60.70.80.91.00102030405060708090100110120130140150160170血小板減少2級(jí) (n=58)：中位未達(dá)到血小板減少2級(jí) (n=45)：中位96.3周P=0.0483時(shí)間(周)生存率NR，未達(dá)到；NA，不適用一項(xiàng)多中心回顧性藥物調(diào)整研究方案一項(xiàng)多中心回顧性藥物調(diào)整研究方案：A Phase-II multicenter study of efficacy and safety of

15、 Sunitinibgiven on an individualized schedule as first-line therapy for metastatic renal cell cancer背景約50%的患者不能耐受sunitinib 50mg 4/2方案。較高的Sunitinib血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）同較好的反應(yīng)、PFS、和OS相關(guān)。藥物相關(guān)毒性是足量治療劑量的標(biāo)志?；仡櫺匝芯勘砻骼檬婺崽婺嶂委焟RCC患者中，那些遭受最小的毒性的患者其緩解率（RR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）均比預(yù)期的差。同一種劑量和服藥方式不適合所有患者。19僅供輝瑞內(nèi)部使用背景：一

16、項(xiàng)多中心回顧性藥物調(diào)整研究方案調(diào)整藥物劑量使得毒性反應(yīng)小于等于2級(jí)。對(duì)照組：標(biāo)準(zhǔn)用藥方案：50 mg 4/2組一：調(diào)整方案1：50 mg 2/1調(diào)整方案2：50 mg 1/1組二：調(diào)整方案3：37.5 mg 持續(xù)給藥調(diào)整方案4：25 mg 持續(xù)給藥20僅供輝瑞內(nèi)部使用背景：總體PFS21僅供輝瑞內(nèi)部使用背景：OS22僅供輝瑞內(nèi)部使用背景： PFS、OS 風(fēng)險(xiǎn)比25/37.5 mg 持續(xù)方案，50 mg 1-2/1 方案，相對(duì) 50mg 4/2 能使患者得到更大獲益。該項(xiàng)研究存在的問(wèn)題是一項(xiàng)回顧性研究，基線不匹配。標(biāo)準(zhǔn) 50mg 4/2 方案組未接受腎切除手術(shù)患者較多，提示該組患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)患者較多。25/37.5 mg 持續(xù)組患者進(jìn)行減量治療提示毒性明顯（是有效的標(biāo)志）。沒(méi)有因?yàn)槎拘圆幻黠@患者加量治療組。假說(shuō)：能接受 50 mg 4/2 標(biāo)準(zhǔn)方案組的患者可能因?yàn)闆](méi)有明顯毒性反應(yīng)而sunitinib劑量不足，導(dǎo)致PFS和OS數(shù)據(jù)不理想。25僅供輝瑞內(nèi)部使用目前研究進(jìn)展