01藥品開發(fā)概述

1、第一章 藥品研究開發(fā)概述張晉昕2011年9月22日1一、藥品研究開發(fā)的特點(diǎn)（1）涉及學(xué)科多：化學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、 統(tǒng)計(jì)學(xué)、材料學(xué)等。投入高：1996年，美國，11.25億美元/藥開發(fā)周期長：平均1115年/藥，甚至20年 （化合物篩選批準(zhǔn)上市）2一、藥品研究開發(fā)的特點(diǎn)（2）成功率低：1萬個(gè)合成的化合物中，進(jìn)入人體研究月10個(gè)。I期臨床試驗(yàn)淘汰30%，II期再淘汰5055%，最后，只有12個(gè)獲準(zhǔn)上市。成功后的收益高：輝瑞1998年4月上市“鹽酸西地那非”當(dāng)年的銷售額5.51億美元，下一年6.17億美元。國際多數(shù)公司將銷售額的1520%用于開發(fā)新藥。（其他行業(yè)，全美均數(shù)3.9%）3 我國的困

2、境自主創(chuàng)新能力較差。2001年加入WTO之后，仿制藥受限。4二、新藥研究開發(fā)的流程 發(fā)現(xiàn)苗頭化合物非臨床研究申請(qǐng)臨床研究I期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn) III期臨床試驗(yàn)獲得上市許可IV期臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)監(jiān)測和上市許可取消51. 發(fā)現(xiàn)苗頭化合物全世界每年有成萬上億的化合物接受藥理活性篩選。多數(shù)為化學(xué)合成，部分來自植物、動(dòng)物或人體提取的化合物分子。Computer-aid-design,CAD提高了篩選效率。篩選的效率低，缺乏主動(dòng)性、創(chuàng)造性，結(jié)果不可預(yù)測；而活性化合物的分子修飾，療效往往不超過先導(dǎo)化合物。新思路：組合化學(xué)、基因芯片高通量篩選。62. 非臨床研究或臨床前研究過程：藥物的合成工藝、提取方法

3、、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗(yàn)方法、質(zhì)量指標(biāo)、穩(wěn)定性、動(dòng)物藥理、毒理、藥代動(dòng)力學(xué)研究等。主要手段：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，包括非臨床藥理學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒理學(xué)研究。7動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的內(nèi)容：非臨床藥理學(xué)：有藥效？劑量-效應(yīng)關(guān)系存在？新化合物在不同種屬間表現(xiàn)的差異？有效劑量和治療指數(shù)？藥代動(dòng)力學(xué)：吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄速率及程度。臨床前毒理學(xué)：發(fā)現(xiàn)LD50，單次給藥和連續(xù)給藥的毒性劑量、確定安全劑量范圍，毒副反應(yīng)、“三致”效應(yīng)、藥物依賴性。83. 申請(qǐng)臨床研究臨床前研究必須符合藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法（試行），2007.04美國“研究新藥申請(qǐng)（investigation

4、al new drug application）”,IND申請(qǐng)。我國“藥物臨床試驗(yàn)批件申請(qǐng)”。94. I期臨床試驗(yàn)新藥初次用于人體；單一劑量 多個(gè)劑量。10100健康志愿者。研究期間需住院，24h嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)，觀測人體耐受情況（可接受的最大劑量及其不良反應(yīng)）和藥代動(dòng)力學(xué)（吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄）。為制訂給藥方案提供依據(jù)。其中，動(dòng)力學(xué)觀察中用到數(shù)學(xué)建模和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。105. II期臨床試驗(yàn)病人志愿者100500例。初步評(píng)價(jià)療效和安全性，了解患者的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，為III期臨床試驗(yàn)提供研究設(shè)計(jì)和給藥方案的依據(jù)。常用隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。評(píng)估benefit/risk r

5、atio，明確是否進(jìn)一步研究。頭痛脫發(fā)！不能接受。晚期癌癥患者常接受毒性較大的藥物。11以下情形需要中止研究不可接受的benefit/risk ratio不良耐受性導(dǎo)致的過多不良反應(yīng)生物利用度低導(dǎo)致療效差或無效劑型不穩(wěn)定或易分解生產(chǎn)投資超過預(yù)計(jì)的收益126. III期臨床試驗(yàn)更大范圍的病人志愿者。老人（耐受性差）、兒童（突變敏感性、遲發(fā)毒性和不同的藥代動(dòng)力學(xué)）的安全性。多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)療效和安全性，計(jì)算benefit/risk ratio。N足夠大的RCT，random control trial。結(jié)果應(yīng)有可重復(fù)性。對(duì)照：placebo或已上市藥品。13 III期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)增加患

6、者接觸試驗(yàn)藥物的機(jī)會(huì)，增加人數(shù)、增加用藥時(shí)間。為不同患者人群確定理想的用藥劑量方案。評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物在治療目標(biāo)適應(yīng)癥時(shí)的總體療效和安全性。147. 獲得上市許可用于技術(shù)評(píng)審的報(bào)告：對(duì)IIII期做總結(jié)，由研究者或/申辦者撰寫。藥品監(jiān)督管理部門：FDA，SFDA（ State food and drug administration ）。技術(shù)評(píng)審耗時(shí)：數(shù)月數(shù)年。通過后的批件：新藥證書和生產(chǎn)文號(hào)。對(duì)境外生產(chǎn)的藥物頒發(fā)進(jìn)口注冊(cè)證。較快的通過：癌癥，艾滋病。15“新藥申請(qǐng)”的含義SFDA藥品注冊(cè)管理辦法（p.412442）規(guī)定：新藥申請(qǐng)，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變

7、給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)，按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。168. IV期臨床試驗(yàn)新藥獲準(zhǔn)上市后，在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)?；颊叱３?shù)以千計(jì)，不再經(jīng)過嚴(yán)格選擇和控制。重新認(rèn)識(shí)benefit/risk ratio。增加適應(yīng)癥有的國家認(rèn)為是“III期臨床試驗(yàn)B”。17Seeding study / marketing trial目的：推廣產(chǎn)品，鼓勵(lì)醫(yī)生處方。做法：與同類競爭藥品比較。缺陷：試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、實(shí)施及研究結(jié)果評(píng)價(jià)和報(bào)道上不夠規(guī)范、科學(xué)?？尚行裕涸S多國家明令禁止。189. 不良反應(yīng)監(jiān)測和上市許可取消上市后的安全性繼續(xù)評(píng)價(jià)并非可有可無。尚需關(guān)注罕見的不良反應(yīng)。開展者：開發(fā)廠家，或者藥

8、品監(jiān)督管理部門委托的研究機(jī)構(gòu)。確證藥品引起一定的不良反應(yīng)后，應(yīng)修改說明書、增加警示語，或者限制藥品使用范圍。嚴(yán)重時(shí)，取消上市許可。19 誰提出從市場撤銷？官方，或者制藥公司。羅氏1998，降壓藥Mibefradil,Posicor;拜耳2001，降膽固醇藥Baycol Cerivastatin。經(jīng)濟(jì)效益上給廠商帶來災(zāi)難，社會(huì)效益給廠商帶來社會(huì)責(zé)任感的正面形象塑造。重返市場的案例：1950s被禁用的反應(yīng)停，在1998年6月被FDA批準(zhǔn)用于治療麻風(fēng)性結(jié)節(jié)性紅斑。20撤市的原因預(yù)料外的罕見不良反應(yīng)。比預(yù)期更嚴(yán)重的毒性。發(fā)現(xiàn)了潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)。聯(lián)合用藥或使用不當(dāng)時(shí)容易產(chǎn)生很大風(fēng)險(xiǎn)。已有更為安全可靠的替代

9、藥物。21謝謝觀看/歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH內(nèi)容總結(jié)第一章 藥品研究開發(fā)概述。投入高：1996年，美國，11.25億美元/藥。開發(fā)周期長：平均1115年/藥，甚至20年。I期臨床試驗(yàn)淘汰30%，II期再淘汰5055%，最后，只有12個(gè)獲準(zhǔn)上市。成功后的收益高：輝瑞1998年4月上市“鹽酸西地那非”當(dāng)年的銷售額5.51億美元，下一年6.17億美元。Computer-aid-design,CAD提高了篩選效率。篩選的效率低，缺乏主動(dòng)性、創(chuàng)造性，結(jié)果不可預(yù)測。而活性化合物的分子修飾，療效往往不超過先導(dǎo)化合物。臨床前研究必須符合藥