核苷類似物治療慢性乙型肝炎中的過去現(xiàn)在和未來

1、核苷類似物治療慢性乙型肝炎中的過去、現(xiàn)在和未來賈繼東 教授首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院乙型肝炎的歷史與發(fā)展1965年Blumberg等發(fā)現(xiàn)“澳大利亞抗原”，首次定位HBV標志物1970年Dane等鑒定HBV的病毒顆粒1973年Kaplan等發(fā)現(xiàn)V顆粒中DNA聚合酶19741975年Summers等闡明病毒分子結(jié)構(gòu)1975年研制HBIG1976年干擾素首次用于CHB治療1986年第一個重組乙肝疫苗進入市場1993年LAM臨床試驗1999年FDA,SDA批準LAM進入市場1999年P(guān)EG-IFN 臨床研究2000年P(guān)EG-IFN 進入市場2002年阿德福韋酯進入市場2005年恩替卡韋進入市場第一個

2、核苷類似物: 拉米夫定1993年 進入臨床研究1998年批準用于治療慢性乙型肝炎1999年在中國上市作用機制：口服吸收迅速拉米夫定三磷酸鹽為其活性形式HBV DAN聚合酶競爭性的抑制劑 與dCTP競爭性和HBV DNA聚合酶結(jié)合，插入正在延長的DNA鏈中，使其合成終止不抑制cccDNA拉米夫定的治療適用人群HBeAg (+/-)，HBV-DNA,ALT 肝硬化 （失代償期慎用）肝移植后拉米夫定的療效特點每天100mg，口服使用方便快速、持續(xù)地抑制HBV DNA的復制使肝功能恢復正常血清HBeAg轉(zhuǎn)換率隨治療時間的延長而提高（1、2、3、4年分別為17、27、33、47%）改善肝組織學 拉米夫定

3、治療的抗藥性臨床：治療69個月后發(fā)生抗藥性機理：HBV-DNA聚合酶發(fā)生YMDD變異突變的HBV對LAM耐藥IC50升高1000倍后果：無效復發(fā)肝功能惡化Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693第一個核苷酸類似物：阿德福韋酯2002年9月首次在美國批準用于一線治療CHB2005年4月在中國批準作用機制：是阿德福韋的口服前體藥物 阿德福韋二磷酸鹽是活性形式 HBV DNA 聚合酶的競爭性抑制劑與dATP競爭性和HBV DNA聚合酶結(jié)合，插

4、入正在延長的DNA鏈中，使其合成終止不抑制cccDNA不僅對野生型HBV有抗病毒活性，對拉米夫定抗藥性HBV也有抗病毒活性阿德福韋酯的適用人群HBeAg（/）， HBV-DNA,ALT 拉米夫定抗藥性CHB （YMDD變異者）肝硬化代償期失代償期肝硬化肝移植后阿德福韋酯的長期療效HBeAg (+): 1年 2年 3年HBV DNA 1000拷貝/mL 28%45%56% HBeAg 血清轉(zhuǎn)換12%29%43% HBeAg 陰轉(zhuǎn)21%42%51%ALT 復常 58%71%81%HBeAg (-):1年 2年 3年HBV DNA 1000拷貝/mL 66%69%79% ALT 復常 76% 73%

5、88%阿德福韋酯治療的抗藥性時間：發(fā)生晚（第1年無）發(fā)生率低機理：聚合酶N236T突變突變的HBV對ADV仍部分敏感IC 50升高10倍時間（年）恩替卡韋2005年3月在美國批準上市治療CHB中國目前已完成III期臨床研究作用機制恩替卡韋三磷酸鹽是它的活性形式HBV DAN聚合酶競爭性抑制劑 與dGTP競爭性和HBV DNA聚合酶結(jié)合，插入正在延長的DNA鏈中，使其合成終止不抑制cccDNA對拉米夫定抗藥者有效在拉米夫定抗藥者中有部分交叉耐藥正在臨床開發(fā)階段的核苷類似物Telbivudine（LdT）：中國正在進行III期臨床研究ClevudineFTC：與拉米夫定交叉耐藥核苷類似物治療引起的RT突變Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693拉米夫定阿德福韋恩替卡韋特比夫定 恩曲他濱 慢性乙型肝炎的治療策略抗病毒治療的難點：cccDNA存在于肝細胞核中抗病毒藥物不能將其清除治療的目的：長期抑制H