JASN腎病綜合征新進(jìn)展綜述

1、JASN腎病綜合征新進(jìn)展綜述臨床上把具有大量蛋白尿（ 3.5 g/24h）伴有低白蛋白血癥、水腫、高脂血癥（高甘油三酯血癥及高膽固醇血癥）及脂質(zhì)尿等表現(xiàn)的一類(lèi)疾病稱(chēng)之為腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）。一些原發(fā)性腎小球疾?。ㄈ缥⑿〔∽冃阅I病MCD、局灶節(jié)段性腎小球硬化FSGS以及膜性腎病等）以及系統(tǒng)性疾?。ㄈ缣悄虿?、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及淀粉樣變性）都可以表現(xiàn)為腎病綜合征。雖然病因各不相同，但這部分患者在病理生理、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、治療等方面具有一些共同特點(diǎn)。對(duì)這些共性的研究一直是腎臟病學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)。一直以來(lái)，我們的教科書(shū)上對(duì)于腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)幾乎沒(méi)有太大變化：大量蛋

2、白尿：低白蛋白血癥：40 mg/h/m2（國(guó)內(nèi)一般按50 mg/（kgd）計(jì)算）腎病綜合征的臨床表現(xiàn)中最核心的始動(dòng)因素是大量蛋白尿，其他所有的臨床表現(xiàn)都是在蛋白尿達(dá)到一定程度（閾值）之后方才出現(xiàn)。教科書(shū)上，關(guān)于腎病綜合征這幾點(diǎn)（大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫及高脂血癥）的發(fā)病機(jī)制很多年都沒(méi)有太大變化。事實(shí)上，在過(guò)去的幾十年中，對(duì)上述各個(gè)表現(xiàn)的研究都取得了一定的進(jìn)展。來(lái)自伯明翰 Alabama 大學(xué)的 Sumant S. Chugh 教授結(jié)合腎病綜合征最新的一些研究成果，著重闡述了蛋白尿形成的分子基礎(chǔ)及其和其他臨床表現(xiàn)之間的內(nèi)在關(guān)系、腎病范圍蛋白尿閾值、高甘油三酯血癥的發(fā)病機(jī)制等。基于這些研究成果

3、開(kāi)發(fā)出來(lái)的治療手段，已經(jīng)成功的應(yīng)用于蛋白尿的治療，效果顯著，讓我們一起來(lái)分享這篇文章。蛋白尿書(shū)上講蛋白尿的形成主要和腎小球?yàn)V過(guò)膜的分子屏障以及機(jī)械屏障受損、對(duì)蛋白質(zhì)通透性增加有關(guān)。但這個(gè)已經(jīng)不能滿(mǎn)足日益增長(zhǎng)的實(shí)際需要。目前對(duì)于蛋白尿的研究已經(jīng)深入到了分子層面，足細(xì)胞的損傷及異常是導(dǎo)致蛋白尿的關(guān)鍵因素，這一點(diǎn)已經(jīng)基本得到共識(shí)。足細(xì)胞表達(dá)的部分基因直接或間接參與了蛋白尿的形成。按這些基因表達(dá)的蛋白質(zhì)可分為：裂孔膜相關(guān)蛋白、細(xì)胞基質(zhì)界面相關(guān)蛋白、細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白、足細(xì)胞表面蛋白、轉(zhuǎn)錄因子以及足細(xì)胞分泌蛋白（經(jīng)典的分法是：裂孔膜蛋白、頂膜蛋白、骨架蛋白以及基底膜蛋白）。這其中的許多結(jié)構(gòu)蛋白都是在檢測(cè)疾

4、病基因突變時(shí)發(fā)現(xiàn)的（如在常染色體隱形遺傳的芬蘭型先天性腎病綜合征中發(fā)現(xiàn)編碼 nephrin 的 NPHS1 基因突變，跨膜蛋白 nephrin（NPHS1）是編碼裂孔膜的主要成分。在家族性常染色體隱性遺傳 FSGS 中發(fā)現(xiàn)編碼 podocin 的 NPHS2 基因突變，podocin（NPHS2）僅表達(dá)于足細(xì)胞，主要位于裂孔膜插入處），在這些以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的疾病中，相關(guān)基因突變是具有特征性的變化。還有部分是在研究老鼠的基因突變時(shí)發(fā)現(xiàn)的（如 neph1）。在絕大多數(shù)情況下，僅僅這些基因的改變并不能解釋蛋白尿的形成。鋅指蛋白的作用就是在研究不同基因表達(dá)的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)的。在足細(xì)胞分泌的蛋白中，

5、和蛋白尿形成密切相關(guān)的是血管生成素樣蛋白-4（Angptl4）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），這一點(diǎn)已經(jīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷玫阶C實(shí)。關(guān)于 Angptl4 在腎病綜合征蛋白尿中的研究大多來(lái)源于 MCD，足細(xì)胞分泌的低唾液酸化 Angptl4 直接導(dǎo)致 MCD 蛋白尿形成，并且和 MCD 一系列重要的臨床特點(diǎn)密切相關(guān)：對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感、選擇性蛋白尿、腎小球基底膜（GBM）電荷屏障受損以及組織形態(tài)學(xué)改變。盡管 MCD 的 GBM 電荷屏障消失和 Angptl4 有關(guān)，但蛋白尿的發(fā)生是否和 GBM 電荷屏障的急性消失有關(guān)仍未明確，Angptl4 和硫酸乙酰肝素蛋白多糖或 GBM 上其他蛋白之間復(fù)雜的相互作用

6、也不是很清楚。Angptl4 是這篇文章介紹的重中之重，我們對(duì)此都很陌生，結(jié)合手頭的資料先簡(jiǎn)單介紹一下這個(gè)腎病綜合征領(lǐng)域新明星。血管生成素樣蛋白-4（Angiopoietin-like 4，Angptl4），也被稱(chēng)為禁食誘導(dǎo)的脂肪因子（FIAF），過(guò)氧化物體增殖體激活受體 血管生成素相關(guān)蛋白（PGAR）或者肝臟纖維蛋白原/血管生成素樣相關(guān)蛋白（HFARP）。人類(lèi) Angptl4 在肝臟、脂肪組織、血漿、胎盤(pán)、小腸和心臟組織廣泛表達(dá)，在下丘腦、垂體有少量表達(dá)。有意思的是，不同來(lái)源的脂肪組織表達(dá)并不一致：Angptl4 只在內(nèi)臟脂肪組織表達(dá)，而在皮下脂肪組織和乳房脂肪組織不表達(dá)。Angptl4 蛋

7、白參與人體中許多病理生理過(guò)程，包括脂質(zhì)代謝、糖代謝、腫瘤等，在本文我們重點(diǎn)關(guān)注的是其對(duì)于脂質(zhì)代謝以及蛋白尿的作用。人 Angptl4 基因位于 19p131，有 7 個(gè)外顯子，編碼包含 406 個(gè)氨基酸的糖蛋白，蛋白的相對(duì)分子質(zhì)量為 45-65 kDa。Angptl4 蛋白具有分泌型的信號(hào)肽結(jié)構(gòu)，包括 N 端螺旋卷曲的四級(jí)結(jié)構(gòu)（nAngptl4）和 c 端纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域（cAngptl4），還有三個(gè)能被唾液酸化的糖基化位點(diǎn)。體內(nèi)的 Angptl4 蛋白主要以全長(zhǎng)和截?cái)嗟鞍變煞N形式存在，截?cái)嗟鞍椎姆置诰哂薪M織依賴(lài)性，肝臟分泌的是截?cái)嗟?nANGPTL4，脂肪組織分泌的則是全長(zhǎng)蛋白，它們的基礎(chǔ)

8、表達(dá)水平因人而異。全長(zhǎng) Angptl4 蛋白可以水解成 nAngptl4 和 cAngptl4。上述兩種截?cái)嗟鞍仔问绞?Angptl4 蛋白在體內(nèi)發(fā)揮重要生理功能必不可少的，例如，抑制 LPL 的主要是 nAngptl4，而 cAngptl4 則和整合素 1、5 以及胞外基質(zhì)蛋白相互作用。Angptl4 的表達(dá)受多種因素影響，包括禁食、缺氧、熱量限制、攝入非酯化脂肪酸、懷孕和哺乳、TGF-、PPAR- 激動(dòng)劑（非諾貝特）、PPAR- 激動(dòng)劑（曲格列酮）、HIF-1 激動(dòng)劑（NiS04）、糖皮質(zhì)激素（地塞米松）、PKC 激動(dòng)劑（PMA）、血管緊張素受體阻斷劑（纈沙坦）、生長(zhǎng)因子 VEGF 等。

9、Angptl4 在腎病綜合征中的作用主要來(lái)自對(duì) MCD 的研究。有幾個(gè)有意思的現(xiàn)象：通過(guò)基因轉(zhuǎn)染使鼠足細(xì)胞特異性高表達(dá) Angptl4，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)尿蛋白明顯增加，腎組織行病理檢查提示 MCD 樣改變，GBM 電荷減少，免疫電鏡提示Angptl4穿過(guò)基底膜從足細(xì)胞（外）向內(nèi)皮方向沉積（內(nèi)）。MCD 患者足細(xì)胞、外周血、尿液中的Angptl4均升高。通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)使鼠脂肪組織特異性高表達(dá) Angptl4 后，此時(shí)雖然外周血 Angptl4 是升高的，但是不會(huì)出現(xiàn)蛋白尿，腎臟病理檢查也基本正常。而足細(xì)胞分泌的另外一個(gè)和蛋白尿有關(guān)的蛋白是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，主要參與了人血栓性微血管?。═MA

10、）的發(fā)生。除足細(xì)胞分泌蛋白外，血漿中可溶性尿激酶受體濃度升高也參與了FSGS的發(fā)病。足細(xì)胞分泌的蛋白（如 Angptl4）可以橫穿GBM，和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體相結(jié)合，參與腎小球局部反饋環(huán)。最新的研究發(fā)現(xiàn)，在蛋白尿達(dá)到腎病范圍時(shí)，機(jī)體會(huì)作出一系列的反應(yīng)來(lái)降低蛋白尿，即系統(tǒng)反饋環(huán)。主要由脂肪組織、骨骼肌及心臟分泌唾液酸化的 Angptl4 入血來(lái)降低蛋白尿，這個(gè)作用至少部分是通過(guò)與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞上的 5 整合素相結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)的。這個(gè)機(jī)制體現(xiàn)了病理狀態(tài)下一方有難，八方相助的機(jī)體自身調(diào)節(jié)機(jī)制，為研究蛋白尿時(shí)的全身系統(tǒng)變化打開(kāi)了一個(gè)新的窗戶(hù)。Angptl4 就是這樣一個(gè)聯(lián)系的橋梁。目前已經(jīng)清楚，足細(xì)

11、胞分泌的低唾液酸化 Angptl4 是 MCD 蛋白尿發(fā)生的原因，也是糖尿病腎病蛋白尿形成的重要因素?？吹酱颂?，有一個(gè)疑問(wèn)：前面先說(shuō) Angptl4 是引起 MCD 蛋白尿的原因，這里又說(shuō)脂肪組織/心臟/骨骼肌這些分泌的 Angptl4 可以降低蛋白尿？是不是矛盾？各位莫急，繼續(xù)往下看，且看且思考！水腫水腫腎病綜合征患者水腫的出現(xiàn)形式各不相同：在一些 FSGS 或MN中呈急性或亞急性出現(xiàn)；而在 MCD 中可以表現(xiàn)為爆發(fā)性，一夜之間腫起來(lái)；甚至在一些 HIV 相關(guān)的塌陷型腎小球病患者中可以全無(wú)水腫的表現(xiàn)。水腫的影響因素很多，不同臨床情況下，病因不同，水腫的表現(xiàn)也是各異，從病理生理的角度來(lái)講，水腫

12、的發(fā)生和低白蛋白血癥、原發(fā)性腎性鈉潴留以及外周毛細(xì)血管通透性增加有關(guān)。低蛋白血癥和水腫之間的關(guān)系就不再贅述了，這一點(diǎn)大家都很清楚，只提一點(diǎn)，除非為全身難治性水腫，否則一般不建議采用輸注白蛋白的方式消腫。原發(fā)性腎性鈉潴留，主要發(fā)生在腎小管（更準(zhǔn)確的講，在遠(yuǎn)曲小管和皮質(zhì)集合管頂端之間）。Na+-K+-ATP 酶和選擇性的鈉通道（ENaCs）可能是鈉重吸收的關(guān)鍵所在，但是其具體如何調(diào)節(jié)目前還不清楚。最近的研究表明，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶后，可以介導(dǎo)集合管上皮細(xì)胞鈉通道的蛋白水解酶活化。我們知道利尿劑治療最重要的靶點(diǎn)就是腎小管，按利尿效果強(qiáng)弱的次序，髓襻升支粗段、遠(yuǎn)端腎小球、集合管、近端小

13、管上的轉(zhuǎn)運(yùn)體，都可以作為水腫治療的靶點(diǎn)。我們對(duì)水腫理解最少的可能就是外周毛細(xì)血管通透性的增加，且目前沒(méi)有任何一個(gè)針對(duì)性治療手段。作者非?？春眠@個(gè)領(lǐng)域的研究前景，認(rèn)為有可能對(duì)難治性水腫的治療有幫助。相對(duì)而言，后面 2 點(diǎn)才是大家容易疏忽的。高脂血癥腎病綜合征的高脂血癥包括高膽固醇學(xué)者以及高甘油三酯血癥，教科書(shū)上只說(shuō)高脂血癥的形成和脂蛋白合成增加以及分解減少有關(guān)。膽固醇的增加用腎病綜合征低蛋白血癥刺激肝臟代償性過(guò)度合成脂蛋白來(lái)解釋。事實(shí)上，教科書(shū)上講的另外一句話(huà)現(xiàn)在看來(lái)更加符合目前對(duì)高脂血癥的認(rèn)識(shí)：脂蛋白分解減少可能是高脂血癥形成更加重要的原因。1. 高膽固醇血癥腎病綜合征患者總膽固醇及低密度脂蛋

14、白（LDL）升高主要是獲得性 LDL 受體缺陷所致（LDL 主要生理作用是轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性膽固醇，LDL 受體缺陷使得富含膽固醇的 LDL 從血液中清除減少）。這種受體缺陷發(fā)生在哪個(gè)環(huán)節(jié)？目前還不是很清楚，但發(fā)現(xiàn)在腎病綜合征患者的肝臟可以表達(dá)正常 LDL 受體的 mRNA，這表明 LDL 受體缺陷發(fā)生在轉(zhuǎn)錄之后的環(huán)節(jié)。另外一個(gè)現(xiàn)象就是，近期的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征患者肝臟可以通過(guò)蛋白質(zhì)原轉(zhuǎn)換酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9（PCSK9）（為一種絲氨酸蛋白酶）增加 LDL 受體降解（PCSK9 與 LDL 受體結(jié)合，導(dǎo)致后者降解加速）。LDL受體缺陷導(dǎo)致細(xì)胞外膽固醇的攝取減少，機(jī)體肯定要通過(guò)其他方法來(lái)

15、彌補(bǔ)這一塊缺失的膽固醇。目前發(fā)現(xiàn)主要是通過(guò)上調(diào)肝臟合成膽固醇的關(guān)鍵酶HMG-CoA 還原酶的表達(dá)及其活性，刺激膽固醇的合成。同時(shí)肝臟負(fù)責(zé)膽固醇酯化的酶膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶-2 活性也增加。除此之外，部分血漿蛋白，如卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（LCAT），從尿液中丟失，也會(huì)導(dǎo)致高膽固醇血癥。這是因?yàn)?LCAT 和膽固醇酯化有關(guān)，尿液丟失 LCAT 能降低肝外多余膽固醇的攝取，導(dǎo)致肝臟對(duì)膽固醇的清除下降。這個(gè)主要影響高密度脂蛋白（HDL）。這些變化的確切機(jī)制以及和蛋白尿之間的分子關(guān)系尚未完全清楚。2. 高甘油三酯血癥高甘油三酯血癥的形成主要是甘油三酯的清除機(jī)制受損所致。血液中富含甘油三酯的主要是極低密度

16、脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CE），其中 CE 主要轉(zhuǎn)運(yùn)外源性甘油三酯及膽固醇，VLDL 主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯。血液中唾液酸化的 Angptl4 絕大多數(shù)是由骨骼肌、脂肪組織以及心臟分泌的，這些唾液酸化的 Angptl4 通過(guò)和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，發(fā)揮降蛋白尿的作用。但同時(shí)，這些血液中的 Angptl4 也會(huì)抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，導(dǎo)致高甘油三酯血癥。這里要提一下 LPL，它是甘油三酯代謝的限速酶，LPL 由脂肪細(xì)胞等肝外實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌入血后，借助硫酸肝素等葡糖胺聚糖結(jié)合在毛細(xì)血管內(nèi)皮上發(fā)揮作用。LPL 可以水解血液中的 CE 和 VLDL，生成甘油、脂肪酸。LPL 的單聚體沒(méi)

17、有活性，只有二聚體的 LPL 才能發(fā)揮分解甘油三酯的作用。血液中的 Angptl4 會(huì)使 LPL 從有活性的二聚體形式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性的單聚體形式，這樣甘油三酯就無(wú)法分解為游離脂肪酸（FFA），導(dǎo)致高甘油三酯血癥。這就是降蛋白同時(shí)帶來(lái)的副作用。不管是二聚體還是單聚體形式的 LPL，在腎病綜合征時(shí)都會(huì)從尿液中丟失。蛋白尿和高甘油三酯血癥通過(guò) 2 個(gè)負(fù)反饋環(huán)路（局部反饋環(huán)和系統(tǒng)反饋環(huán)）聯(lián)系在了一起，下文會(huì)詳細(xì)闡述。低白蛋白血癥腎病綜合征的低蛋白血癥通常以血白蛋白 30 g/L 來(lái)界定，嚴(yán)格來(lái)講低蛋白血癥和低白蛋白血癥是 2 個(gè)不完全一樣的概念，但臨床上一般沒(méi)有特意加以區(qū)分，主要是因?yàn)槟I病綜合征時(shí)的蛋白

18、尿以白蛋白為主，血液中降低的蛋白也大多是白蛋白。腎病綜合征低白蛋白血癥的原因有：蛋白尿時(shí)白蛋白通過(guò)尿液丟失；肝臟代償合成能力下降；可能還和白蛋白的分解代謝增加及分布異常有關(guān)。低白蛋白血癥的發(fā)病機(jī)制中最讓人無(wú)法理解的謎團(tuán)是：腎病綜合征時(shí)肝臟代償合成的白蛋白居然不足以補(bǔ)充經(jīng)尿液丟失的白蛋白。要知道正常肝臟每天合成的白蛋白可是有 12-14 g/天之多，在機(jī)體有需要時(shí)，這個(gè)合成能力還可以增加 3 倍。每天合成這么多白蛋白，而尿液中丟失的蛋白明顯沒(méi)有這么多，按理說(shuō)血液中的白蛋白不應(yīng)該低??？但似乎合成還跟不上丟失，否則也不會(huì)有低蛋白血癥了。那么還有一部分白蛋白哪里去了？我們知道腎小管可以重吸收并分解一部

19、分，腎病綜合征時(shí)可達(dá)到約10 g/d。 低蛋白血癥會(huì)給腎病綜合征患者帶來(lái)一系列的變化，我們經(jīng)常關(guān)注的包括膠體滲透壓下降、內(nèi)分泌代謝的異常、高凝、易感染等。但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，結(jié)合FFA的白蛋白變化也同樣重要。血漿 FFAs 通過(guò) 6 個(gè)高親和力位點(diǎn)以及一些低親和力位點(diǎn)與白蛋白非共價(jià)結(jié)合，這種結(jié)合的產(chǎn)物可以分為兩類(lèi)：一類(lèi)為高FFA-白蛋白，一類(lèi)為低 FFA-白蛋白。就是說(shuō)，結(jié)合于白蛋白上的 FFA 并不是一個(gè)固定值（打個(gè)比方可以是 6 個(gè) FFA 結(jié)合一個(gè)白蛋白，也可以是 3 個(gè) FFA 結(jié)合一個(gè)白蛋白）。在腎病綜合征時(shí)，大量白蛋白從尿液丟失，按理說(shuō)上述兩類(lèi)結(jié)合了不同數(shù)目 FFA 的白蛋白應(yīng)該機(jī)會(huì)均等從

20、尿液中排出，可是事實(shí)卻非如此，丟失的白蛋白主要是低FFA-白蛋白，至于為什么會(huì)這樣，目前原因不明。如此偏心會(huì)導(dǎo)致一個(gè)什么后果呢，就是血液中高 FFA-白蛋白的含量變相增加了。這部分低 FFA-白蛋白的丟失，伴隨低白蛋白血癥的發(fā)展，導(dǎo)致了血液中 FFA/白蛋白的比率升高。機(jī)體會(huì)對(duì)這種情況進(jìn)行糾正：骨骼肌、心臟以及脂肪組織攝取 FFA 增加（可以降低 FFA），分泌 Angptl4 增加（可以減少蛋白尿）。這是高甘油三酯血癥最主要的原因，也是機(jī)體的部分臟器（骨骼肌、心臟以及脂肪組織）通過(guò)分泌 Angptl4 入血來(lái)降低蛋白尿這樣一個(gè)自身調(diào)節(jié)機(jī)制。脂質(zhì)尿脂質(zhì)尿一般認(rèn)為是繼發(fā)于高脂血癥。HDL 因?yàn)轶w

21、積相對(duì)較小，容易從腎小球?yàn)V過(guò)，因此大多數(shù)的脂質(zhì)尿都是含 HDL 為主。一般存在于卵脂體（富含脂肪的腎小管上皮脫落細(xì)胞）、脂肪管型、游離的脂肪球等。在偏振光下，含有大量膽固醇酯成分的可以表現(xiàn)為典型的馬耳他十字。1. 蛋白尿和其他臨床表現(xiàn)之間的分子聯(lián)系在我們的印象中，作為腎病綜合征始動(dòng)因素的蛋白尿，和水腫等其他臨床表現(xiàn)之間在分子層面上似乎沒(méi)有太多聯(lián)系。隨著研究的深入，蛋白尿和這些表現(xiàn)之間的分子聯(lián)系也逐漸呈現(xiàn)在我們面前。目前僅僅確定的是蛋白尿和高甘油三酯血癥之間的關(guān)系。蛋白尿和高甘油三酯血癥的這種聯(lián)系主要受 FFA-白蛋白的影響。FFA是骨骼肌和心臟主要的能量提供者，以甘油三酯的形式儲(chǔ)存于脂肪組織。

22、正常情況下，這些器官攝取的 FFA 來(lái)源于下列 3 種方式：LPL 介導(dǎo)血液中的甘油三酯水解，釋放 FFA；來(lái)源于食物、與白蛋白結(jié)合的 FFA（中鏈 FFA）；禁食狀態(tài)下儲(chǔ)存于脂肪組織中的甘油三酯脂解。這些器官同樣高表達(dá) LPL、Angptl4、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）家族成員（可以根據(jù) FFA 攝取情況調(diào)節(jié) Angptl4 的表達(dá)）。腎病綜合征時(shí)，低 FFA-白蛋白從尿液中丟失，導(dǎo)致體內(nèi)高 FFA-白蛋白潴留，影響了 FFA-白蛋白的攝取平衡，更多高 FFA-白蛋白被機(jī)體吸收利用。這些高 FFA-白蛋白攝取增加，會(huì)誘導(dǎo)局部的 Angptl4 表達(dá)上調(diào)，使得同組織的 LPL 失活

23、，這樣甘油三酯的分解就會(huì)減少，潴留體內(nèi)引起高甘油三酯血癥，且釋放的 FFA 也會(huì)相應(yīng)的降低。為什么 FFA-白蛋白攝取增加會(huì)誘導(dǎo) Angptl4 表達(dá)增加？目前考慮可能是通過(guò) PPARs 途徑實(shí)現(xiàn)的。不同來(lái)源的 FFA 通過(guò)這種機(jī)制保持平衡，這也是局部負(fù)反饋調(diào)節(jié)的結(jié)果。而且，這種局部負(fù)反饋從屬于更大范圍內(nèi)的系統(tǒng)性負(fù)反饋環(huán)路，共同發(fā)揮降蛋白尿的作用。骨骼肌、心臟以及脂肪組織釋放的 Angptl4 是通過(guò)和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞上的 5 整合素結(jié)合，從而發(fā)揮降低蛋白尿作用的。各種原因?qū)е碌哪I病綜合征患者體內(nèi)血漿 Angptl4 水平都是升高的。在糖尿病大鼠模型給予小劑量人重組 Angptl4，發(fā)現(xiàn)其主要參

24、與了系統(tǒng)反饋，而不是局部反饋，原因是系統(tǒng)反饋環(huán)的閾值較低。通過(guò)限制 Angptl4 的上調(diào)程度，局部的反饋環(huán)路似乎可以降低系統(tǒng)反饋的效果?？偠灾I病綜合征患者 Angptl4 降低蛋白尿及升高甘油三酯的作用依賴(lài)于外周器官（脂肪組織、心臟、骨骼肌）對(duì) FFA-白蛋白的攝取增加，間接依賴(lài)于高 FFA-白蛋白不成比例的潴留。2. 腎病范圍蛋白尿閾值的分子基礎(chǔ)在蛋白尿沒(méi)有超過(guò)腎病范圍的閾值的時(shí)候，很少表現(xiàn)為浮腫、低蛋白血癥以及水腫、脂質(zhì)尿等。在成人，我們定義這個(gè)蛋白尿的閾值為 3.5 g/d，但是這個(gè)閾值在不同的患者中具有較大的可變性，即使在同一個(gè)患者身上這幾種表現(xiàn)也各不相同。這個(gè)蛋白尿閾值的分子

25、基礎(chǔ)到現(xiàn)在都沒(méi)有搞清楚。目前還只能以高甘油三酯血癥的形成機(jī)制作為媒介來(lái)解釋這個(gè)腎病范圍蛋白尿閾值。如前所述，高甘油三酯血癥時(shí)，血液中高 FFA-白蛋白潴留，F(xiàn)FA/白蛋白比例增高，增高到一定程度（即閾值）后就誘導(dǎo)了部分臟器（心臟、骨骼肌及脂肪組織）Angptl4 的表達(dá)增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究揭示，在少量蛋白尿時(shí)，血漿 FFA/白蛋白比值、血漿 Angptl4含量、外周器官 Angptl4 及 PPAR mRNA 的表達(dá)和無(wú)蛋白尿的對(duì)照組類(lèi)似。但是在嚴(yán)重蛋白尿的時(shí)候，這些指標(biāo)都會(huì)有明顯升高。因此，從高甘油三脂血癥的角度看的話(huà)，腎病范圍蛋白尿是 FFA/白蛋白比值升高的一個(gè)后續(xù)效應(yīng)。3. 在腎病綜合征

26、研究基礎(chǔ)上發(fā)展出來(lái)的治療手段Angptl4 在腎病綜合征中發(fā)揮著如此重要的核心作用，這也使腎病綜合征的治療出現(xiàn)新的變化：Angptl4 可以直接作為一種藥物，也可以作為藥物作用的一個(gè)靶點(diǎn)。Angptl4 是一個(gè)兩面手：同樣的 Angptl4，如果被分泌到不同部位，也會(huì)發(fā)揮不同的生物學(xué)作用。比如在細(xì)胞外，Angptl4 會(huì)抑制脂質(zhì)水解，但是在細(xì)胞內(nèi)，Angptl4 卻又促進(jìn)脂質(zhì)水解；Angptl4 是否唾液酸化也和其作用密切相關(guān)。如低唾液酸化的 Angptl4 可致蛋白尿，而唾液酸化的 Angptl4 則具有明顯降蛋白尿作用。既然血液中唾液酸化 Angptl4 具有降蛋白尿作用，那么可以想象，各種能夠增加血液中唾液酸化 Angptl4 的手段都可以用來(lái)降低蛋白尿，比如注射人重組 Angptl4、使用 PPAR激動(dòng)劑/糖皮質(zhì)激素/FFA 補(bǔ)充劑/ 腎上腺素激動(dòng)劑促進(jìn)自身心臟/骨骼肌/脂肪組織分泌 Angptl4，這些方法可以通過(guò)系統(tǒng)負(fù)反饋環(huán)路發(fā)揮降蛋白尿作用。但是我們也要看到，這些措施并不是十全十美。首先，上述這些