代謝調(diào)節(jié)(藥學)

1、第 十三 章代謝和代謝調(diào)控總論Metabolic Interrelationships and Regulation生物化學與分子生物學教研室 余波 第一頁，共八十二頁。第一節(jié) 新陳代謝的概念和研究方法一、物質(zhì)代謝的概念（一）物質(zhì)代謝的含義（二）同化作用和異化作用（三）合成代謝與分解代謝（四）中間代謝第二頁，共八十二頁。物質(zhì)代謝的特點 The Specialty of Metabolism第三頁，共八十二頁。一、整體性糖類 脂類蛋白質(zhì)水 無機鹽維生素各種物質(zhì)代謝之間互有聯(lián)系，相互依存。 消化吸收中間代謝廢物排泄第四頁，共八十二頁。二、物質(zhì)代謝偶連能量代謝新陳代謝同化作用異化作用物質(zhì)合成吸收能量

2、物質(zhì)分解釋放能量物質(zhì)代謝能量代謝第五頁，共八十二頁。三、代謝途徑的多樣性1.直線反應2.分支反應3.循環(huán)反應第六頁，共八十二頁。復制過程簡圖目 錄第七頁，共八十二頁。丙酮酸代謝分支反應糖丙酮酸乳酸丙氨酸草酰乙酸乙酰CoA第八頁，共八十二頁。線粒體膜胞液 線粒體基質(zhì) 丙酮酸 丙酮酸 蘋果酸 草酰乙酸 檸檬酸 檸檬酸 乙酰CoA NADPH+H+ NADP+ 蘋果酸酶 CoA 乙酰CoA ATP AMP PPi ATP檸檬酸裂解酶 CoA 草酰乙酸 H2O 檸檬酸合酶 蘋果酸 CO2CO2第九頁，共八十二頁。四、代謝調(diào)節(jié)機體有精細的調(diào)節(jié)機制，調(diào)節(jié)代謝的強度、方向和速度內(nèi)外環(huán)境不斷變化影響機體代謝適

3、應環(huán)境的變化第十頁，共八十二頁。五、物質(zhì)代謝的組織、器官特異性結構不同酶系的種類、含量不同不同的組織、器官代謝途徑不同、功能各異第十一頁，共八十二頁。六、各種代謝物均具有共同的代謝池例如各種組織 消化吸收的糖 肝糖原分解糖異生血糖第十二頁，共八十二頁。七、ATP是機體能量利用的共同形式營養(yǎng)物分解釋放能量ADP+PiATP直接供能第十三頁，共八十二頁。八、NADPH是合成代謝所需的還原當量例如乙酰CoANADPH + H+脂酸、膽固醇磷酸戊糖途徑第十四頁，共八十二頁。物質(zhì)代謝的相互聯(lián)系Metabolic Interrelationships第 二 節(jié)第十五頁，共八十二頁。糖原 脂肪 蛋白質(zhì) 葡萄

4、糖 脂肪酸+甘油 氨基酸 乙酰CoA TAC 2H 呼吸鏈 H2O ADP+Pi ATP CO2 一、在能量代謝上的相互聯(lián)系第十六頁，共八十二頁。從能量供應的角度看，三大營養(yǎng)素可以互相代替，并互相制約。一般情況下，供能以糖、脂為主，并盡量節(jié)約蛋白質(zhì)的消耗。第十七頁，共八十二頁。脂肪分解增強ATP 增多ATP/ADP 比值增高 任一供能物質(zhì)的代謝占優(yōu)勢，常能抑制和節(jié)約 其他物質(zhì)的降解。糖分解被抑制 6-磷酸果糖激酶-1被抑制（糖分解代謝限速酶之一）例如第十八頁，共八十二頁。饑餓時 肝糖原分解 ，肌糖原分解 肝糖異生，蛋白質(zhì)分解 以脂肪酸、酮體分解供能為主蛋白質(zhì)分解明顯降低1 2 天3 4 周第十

5、九頁，共八十二頁。（一）糖代謝與脂代謝的相互聯(lián)系1. 糖可以轉(zhuǎn)變?yōu)橹径?、糖、脂肪、蛋白質(zhì)及核苷酸之間的相互聯(lián)系葡萄糖乙酰CoA合成脂肪（脂肪組織）合成糖原儲存（肝、肌肉）第二十頁，共八十二頁。2. 脂肪的甘油部分能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樘侵嵋阴oA葡萄糖脂肪甘油甘油激酶肝、腎、腸-磷酸甘油葡萄糖第二十一頁，共八十二頁。3.糖可以轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝檀?，也能為磷脂合成提供原?.膽固醇不能轉(zhuǎn)變?yōu)樘?，磷酸甘油磷脂中的甘油部分可轉(zhuǎn)變?yōu)樘堑诙?，共八十二頁?. 糖代謝正常進行是脂肪分解代謝順利進行的前提饑餓、糖供應不足或糖代謝障礙時高酮血癥草酰乙酸相對不足糖不足脂肪大量動員酮體生成增加氧化受阻第二十三頁，共八

6、十二頁。1. 糖代謝的中間產(chǎn)物可生成某些非必需氨基酸糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA檸檬酸-酮戊二酸丙氨酸天冬氨酸谷氨酸（二）糖與氨基酸代謝的相互聯(lián)系第二十四頁，共八十二頁。例如丙氨酸丙酮酸脫氨基糖異生葡萄糖2. 大部分氨基酸脫氨基后，生成相應的-酮酸，可轉(zhuǎn)變?yōu)樘?。（除Leu和Lys）第二十五頁，共八十二頁。氨基酸乙酰CoA脂肪 1. 蛋白質(zhì)可以轉(zhuǎn)變?yōu)橹?2. 氨基酸可作為合成磷脂的原料絲氨酸磷脂酰絲氨酸膽胺腦磷脂膽堿卵磷脂（三）脂類與氨基酸代謝的相互聯(lián)系第二十六頁，共八十二頁。 但不能說，脂類可轉(zhuǎn)變?yōu)榘被帷Ｌ墙徒馔緩?其他-酮酸脂肪甘油磷酸甘油醛丙酮酸某些非必需氨基酸3. 脂肪的甘油部分可轉(zhuǎn)變

7、為非必需氨基酸第二十七頁，共八十二頁。（四）核酸與糖、蛋白質(zhì)代謝的相互聯(lián)系 1. 氨基酸是體內(nèi)合成核酸的重要原料甘氨酸天冬氨酸谷氨酰胺一碳單位合成嘌呤合成嘧啶2. 磷酸核糖由磷酸戊糖途徑提供第二十八頁，共八十二頁。葡萄糖、糖原丙酮酸乙酰CoA脂肪Leu、Lys草酰乙酸- 酮戊二酸琥珀酸延胡索酸TyrProVal, Ile,Met, ThrAspGluArgHisPro膽固醇、酮體AlaTrpSerGlyThrCys甘油脂酸目 錄第二十九頁，共八十二頁。組織、器官的代謝特點及聯(lián)系Metabolic Specialty and Interrelationships of Tissues and A

8、pparatus第 三 節(jié)第三十頁，共八十二頁。是機體物質(zhì)代謝的樞紐。在糖、脂、蛋白質(zhì)、水、鹽及維生素代謝中均具有獨特而重要的作用。肝合成、儲存糖原分解糖原生成葡萄糖，釋放入血是糖異生的主要器官肝在糖代謝中的作用如肝在維持血糖穩(wěn)定中起重要作用。第三十一頁，共八十二頁。酮體乳酸 游離脂酸葡萄糖以葡萄糖有氧氧化供能為主。心臟第三十二頁，共八十二頁。耗能大，耗氧多。葡萄糖為主要能源。不能利用脂酸，葡萄糖供應不足時，利用酮體。 腦第三十三頁，共八十二頁。合成、儲存糖原；通常以脂酸氧化為主要供能方式； 劇烈運動時，以糖酵解為主。肌 肉第三十四頁，共八十二頁。能量主要來自糖酵解。紅細胞第三十五頁，共八十二

9、頁。合成及儲存脂肪的重要組織；將脂肪分解成脂酸、甘油，供機體其他組織利用。 脂肪組織第三十六頁，共八十二頁。是肝外唯一能進行糖異生和生成酮體的器官；腎髓質(zhì)由于沒有線粒體，主要由糖酵解供能；腎皮質(zhì)主要由脂酸、酮體有氧氧化供能。腎臟第三十七頁，共八十二頁。代 謝 調(diào) 節(jié)The Regulation of Metabolism第 四 節(jié)第三十八頁，共八十二頁。代謝調(diào)節(jié)普遍存在于生物界，是生物的重要特征。主要通過細胞內(nèi)代謝物濃度的變化，對酶的活性及含量進行調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)稱為原始調(diào)節(jié)或細胞水平代謝調(diào)節(jié)。單細胞生物第三十九頁，共八十二頁。高等生物 三級水平代謝調(diào)節(jié)細胞水平代謝調(diào)節(jié)激素水平代謝調(diào)節(jié)高等生物在

10、進化過程中，出現(xiàn)了專司調(diào)節(jié)功能的內(nèi)分泌細胞及內(nèi)分泌器官，其分泌的激素可對其他細胞發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用。整體水平代謝調(diào)節(jié)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制下，或通過神經(jīng)纖維及神經(jīng)遞質(zhì)對靶細胞直接發(fā)生影響，或通過某些激素的分泌來調(diào)節(jié)某些細胞的代謝及功能，并通過各種激素的互相協(xié)調(diào)而對機體代謝進行綜合調(diào)節(jié)。第四十頁，共八十二頁。代謝調(diào)節(jié)細胞水平激素水平整體水平酶活性改變酶含量調(diào)節(jié)變構調(diào)節(jié)化學修飾快速調(diào)節(jié)酶蛋白合成酶蛋白降解誘導合成阻遏合成遲緩調(diào)節(jié)第四十一頁，共八十二頁。 一、細胞水平的代謝調(diào)節(jié) 細胞水平的代謝調(diào)節(jié)主要是酶水平的調(diào)節(jié)。 細胞內(nèi)酶呈隔離分布。 代謝途徑的速度、方向由其中的關鍵酶(key enzyme)的活性

11、決定。 代謝調(diào)節(jié)主要是通過對關鍵酶活性的調(diào)節(jié)而實現(xiàn)的。第四十二頁，共八十二頁。（一）細胞內(nèi)酶的區(qū)域化分布代謝途徑有關酶類常常組成多酶體系，分布于細胞的某一區(qū)域 。第四十三頁，共八十二頁。多酶體系在細胞內(nèi)的分布多酶體系分布三羧酸循環(huán)線粒體氧化磷酸化線粒體糖酵解胞液磷酸戊糖旁路胞液糖異生胞液糖原合成胞液第四十四頁，共八十二頁。多酶體系分布脂酸氧化線粒體脂酸合成胞液膽固醇合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、胞液磷脂合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)DNA、RNA合成細胞核第四十五頁，共八十二頁。 酶的隔離分布的意義 避免了各種代謝途徑互相干擾。多酶體系分布蛋白質(zhì)合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、胞液多種水解酶溶酶體尿素合成線粒體、胞液血紅素合成線粒體、胞液第四十六頁，

12、共八十二頁。 速度最慢，它的速度決定整個代謝途徑的總速度，故又稱其為限速酶(limiting velocity enzymes)。 催化單向反應不可逆或非平衡反應，它的活性決定整個代謝途徑的方向。 這類酶活性除受底物控制外，還受多種代謝物或效應劑的調(diào)節(jié)。關鍵酶催化的反應具有以下特點：代謝途徑是一系列酶促反應組成的，其速度及方向由其中的關鍵酶決定 。第四十七頁，共八十二頁。例：糖代謝的關鍵酶代謝途徑關鍵酶糖原分解磷酸化酶糖原合成糖原合酶糖的有氧氧化已糖激酶磷酸果糖激酶丙酮酸激酶丙酮酸脫氫酶復合體檸檬酸合酶異檸檬酸脫氫酶酮戊二酸脫氫酶復合體糖異生丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶果糖1，6-二磷酸

13、酶第四十八頁，共八十二頁。 快速調(diào)節(jié) 遲緩調(diào)節(jié)數(shù)秒、數(shù)分鐘通過改變酶的活性數(shù)小時、幾天通過改變酶的含量 變構調(diào)節(jié)(allosteric regulation)化學修飾調(diào)節(jié)(chemical modification) 代謝調(diào)節(jié)主要是通過對關鍵酶活性的調(diào)節(jié)而實現(xiàn)的。第四十九頁，共八十二頁。1. 變構調(diào)節(jié)的概念小分子化合物與酶分子活性中心以外的某一部位特異結合，引起酶蛋白分子構象變化，從而改變酶的活性，這種調(diào)節(jié)稱為酶的變構調(diào)節(jié)或別構調(diào)節(jié)(allosteric regulation) 。（二）變構調(diào)節(jié)第五十頁，共八十二頁。被調(diào)節(jié)的酶稱為變構酶或別構酶使酶發(fā)生變構效應的物質(zhì)，稱為變構效應劑 變構激活劑

14、 引起酶活性增加的變構效應劑。 變構抑制劑 引起酶活性降低的變構效應劑。第五十一頁，共八十二頁。 6-磷酸果糖激酶-1(PFK-1) * 變構酶 變構激活劑：AMP; ADP; F-1,6-2P; F-2,6-2P變構抑制劑： 檸檬酸; ATP（高濃度） 此酶有二個結合ATP的部位： 活性中心底物結合部位（低濃度時） 活性中心外別構調(diào)節(jié)部位（高濃度時） F-1,6-2P 正反饋調(diào)節(jié)該酶 第五十二頁，共八十二頁。2. 變構調(diào)節(jié)的機制變構酶催化亞基調(diào)節(jié)亞基變構效應劑：底物、終產(chǎn)物其他小分子代謝物第五十三頁，共八十二頁。變構效應劑 + 酶的調(diào)節(jié)亞基酶的構象改變酶的活性改變（激活或抑制 ）疏松亞基聚合

15、緊密亞基解聚酶分子多聚化第五十四頁，共八十二頁。3. 變構調(diào)節(jié)的生理意義 代謝終產(chǎn)物反饋抑制 (feedback inhibition) 反應途徑中的酶，使代謝物不致生成過多,避免原材料的不必要的浪費。乙酰CoA 乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA長鏈脂酰CoA第五十五頁，共八十二頁。 變構調(diào)節(jié)使能量得以有效利用，不致浪費。G-6-P+糖原磷酸化酶抑制糖原分解糖原合酶促進糖原的儲存第五十六頁，共八十二頁。變構調(diào)節(jié)維持代謝物的動態(tài)平衡。ATP+6-磷酸果糖激酶-1抑制糖的氧化分解 丙酮酸羧化酶果糖-1,6-雙磷酸酶-1 促進糖異生第五十七頁，共八十二頁。（三）化學修飾調(diào)節(jié)1. 化學修飾的概念酶蛋白肽鏈

16、上某些氨基酸殘基上的功能基團在不同酶的催化下發(fā)生可逆的共價修飾(covalent modification)，從而引起酶活性改變，這種調(diào)節(jié)稱為酶的化學修飾(chemical modification)。第五十八頁，共八十二頁。2. 化學修飾的主要方式磷酸化 - - - 去磷酸乙酰化 - - - 脫乙酰甲基化 - - - 去甲基腺苷化 - - - 脫腺苷 SH 與 S S 互變第五十九頁，共八十二頁。酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白第六十頁，共八十二頁。3. 化學修飾的特點絕大多數(shù)化學修

17、飾的酶都具有無活性（低活性）與有活性（高活性）兩種形式，它們之間的互變由不同的酶催化，催化互變的酶又受其他因素如激素調(diào)節(jié)。效率較變構調(diào)節(jié)高，并且具有放大效應。磷酸化與脫磷酸是最常見的方式。同一個酶可以同時受變構調(diào)節(jié)和化學修飾的雙重調(diào)節(jié)。第六十一頁，共八十二頁。腺苷環(huán)化酶 （無活性）腺苷環(huán)化酶（有活性） 激素（胰高血糖素、腎上腺素等）+ 受體 ATP cAMP PKA(無活性) 磷酸化酶b激酶 糖原合酶a 糖原合酶b-P PKA(有活性) 磷酸化酶b 磷酸化酶a-P 磷酸化酶b激酶-P Pi 磷蛋白磷酸酶-1 Pi Pi 磷蛋白磷酸酶-1 磷蛋白磷酸酶-1 磷蛋白磷酸酶抑制劑-P 磷蛋白磷酸酶抑

18、制劑 PKA（有活性） 第六十二頁，共八十二頁。級聯(lián)放大效應:1分子胰高血糖素可誘導生成10分子腺苷酸環(huán)化酶;1分子腺苷酸環(huán)化酶可催化產(chǎn)生10分子cAMP;1分子cAMP可誘導活化產(chǎn)生10分子蛋白激酶;1分子蛋白激酶可誘導活化10分子磷酸化酶激酶;1分子磷酸化酶激酶可誘導活化10分子磷酸化酶;1分子磷酸化酶可分解10分子G; 1分子胰高血糖素可誘導分解得到106分子G,正是這種級聯(lián)放大效應,給人注入1mg胰高血糖素,肝可迅速釋放18gG第六十三頁，共八十二頁。磷酸化酶二種構像緊密型(T)和疏松型(R) ，只有其14位Ser暴露，才便于接受前述的共價修飾調(diào)節(jié)。磷蛋白磷酸酶PiH2O磷酸化酶 b

19、(T) 緊密型磷酸化酶 b (R) 疏松型AMP、Pi磷酸化酶 a (T) 緊密型磷酸化酶 a (R) 疏松型ATP、G-6-PAMP、PiATP、G-6-P磷酸化酶b激酶ATPADP第六十四頁，共八十二頁。（四）酶量的調(diào)節(jié)1. 酶蛋白合成的誘導與阻遏加速酶合成的化合物稱為誘導劑(inducer)減少酶合成的化合物稱為阻遏劑(repressor)第六十五頁，共八十二頁。 常見的誘導或阻遏方式 底物對酶合成的誘導和阻遏 產(chǎn)物對酶合成的阻遏 激素對酶合成的誘導 藥物對酶合成的誘導第六十六頁，共八十二頁。 2. 酶蛋白降解溶酶體蛋白酶體 釋放蛋白水解酶，降解蛋白質(zhì) 泛素識別、結合蛋白質(zhì)；蛋白酶體降解

20、蛋白質(zhì)通過改變酶蛋白分子的降解速度，也能調(diào)節(jié)酶的含量。第六十七頁，共八十二頁。內(nèi)、外環(huán)境改變機體相關組織分泌激素激素與靶細胞上的受體結合靶細胞產(chǎn)生生物學效應，適應內(nèi)外環(huán)境改變激素作用機制二、激素水平的代謝調(diào)節(jié)第六十八頁，共八十二頁。激素分類 膜受體激素 胞內(nèi)受體激素按激素受體在細胞的部位不同，分為：第六十九頁，共八十二頁。1. 膜受體激素的作用方式激素作用方式第七十頁，共八十二頁。 2. 胞內(nèi)受體激素的作用方式第七十一頁，共八十二頁。（一）饑餓糖原消耗血糖趨于降低胰島素分泌減少胰高血糖素分泌增加 引起一系列的代謝變化1. 短期饑餓（13天）三、整體水平的代謝調(diào)節(jié)第七十二頁，共八十二頁。 （1）蛋白質(zhì)代謝變化分解加強，氨基酸異生成糖（2）糖代謝變化 糖異生加強，組織對葡萄糖利用降低（3）脂代謝變化 脂肪動員加強，酮體生成增多第七十三頁，共八十二頁。2. 長期饑餓（1）蛋白質(zhì)代謝變化 蛋白質(zhì)分解減少，負氮平衡有所改善（2）糖代謝變化腎糖異生增強糖異生的主要原料為乳酸、丙酮酸（3）脂代謝變化脂肪動員進一步加強，肝、腎生成酮體增加腦組織利用酮體增加第七十四頁，共八十二頁。（二）應 激1. 概念應激(stress)指人體受到一些異乎尋常的刺激，如創(chuàng)傷、劇痛、凍傷、缺氧、中毒、感染及劇烈情緒波動等所作出一系列反應的“ 緊張狀態(tài) ”。第七十五頁，共八十二頁。2. 機體整體反