其他病毒-漢坦病毒、皰疹病毒和狂犬病病毒

1、出血熱病毒皰疹病毒狂犬病病毒1出血熱病毒（hemorrhagic fever）出血熱（Hemorrhagic fever）* 是一組疾病/綜合征的統(tǒng)稱。共同“3H” 1. 發(fā)熱（hyperpyrexia） 2. 出血（hemorrhage） 3. 低血壓（hypotension）休克較高的死亡率出血熱（Hemorrhagic fever）* 引起出血熱的病毒種類較多，它們分屬 于5個(gè)病毒科的7個(gè)病毒屬。 漢坦病毒 國內(nèi) 登革病毒 克里米亞剛果出血熱病毒一、漢坦病毒(Hantaan virus)病例分析 劉某，男，36歲，沂南人。1985年11月26日因公出差淄博，發(fā)熱，頭痛2天，在該市醫(yī)院按感

2、冒住院治療3天，先后應(yīng)用過丁胺卡那霉素、退熱藥物，均未見效。12月1日急轉(zhuǎn)回沂水中心醫(yī)院。 患者居縣城郊區(qū)。庭院內(nèi)有老鼠。當(dāng)?shù)赜谐鲅獰崃餍?。未接種過出血熱疫苗。 查體：體溫37.8攝氏度，脈搏104次/分，呼吸32次/分,血壓100/70毫米汞柱。神志清，煩躁。面紅，眼紅，頸部皮膚潮紅。胸部和腋下有較多出血點(diǎn)。注射部位有瘀斑。心音有力，心律齊，無瓣膜雜音。肺呼吸音稍粗，無羅音。腹平軟，無壓痛。肝脾未捫及。腎區(qū)叩擊痛明顯。 1、這位患者得的是什么?。?2、這種病的傳播媒介是什么？ 3、病原體如何診斷？ 4、如何預(yù)防該??？ 流行性出血熱（epidemic hemorrhagic fever,EHF

3、) 屬于病毒性出血熱中的腎綜合征出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS)。為自然疫源性疾病，鼠為主要傳染源，廣泛流行于亞、歐等許多國家。我國為重疫區(qū)。 臨床上以發(fā)熱、休克、充血出血和急性腎功能衰竭為主要表現(xiàn)。關(guān)于探索“孫吳熱”病原體的研究記載：1942，侵華倭寇慘無人道對(duì)中國人進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)，提出本病的病原為病毒，黑線姬鼠為宿主及耶氏厲螨為媒介的推論。 1978年韓國李鎬汪等及1981年我國的兩個(gè)協(xié)作組先后證實(shí)并分離本病病原為漢坦病毒，促進(jìn)了本病防治研究的發(fā)展，成為本病發(fā)展史上的一個(gè)里程碑，為該病的診斷、治療和疫苗研究奠定了基礎(chǔ)。漢坦病毒漢灘

4、病毒泛指漢坦病毒屬及屬中的各型病毒特指屬漢坦病毒屬中的漢坦病毒型臨床類型* 腎綜合征出血熱（HFRS）：以發(fā)熱、出血、 腎功能損害和免疫功能紊亂為主要特征。* 漢坦病毒肺綜合征（Hantavirus pulmonary syndrome,HPS）：以肺浸潤及肺間質(zhì)水腫， 呼吸窘迫、衰竭為主要特征。無漢坦病毒的主要型別中國 HFRS疫情最嚴(yán)重的國家1. 流行范圍廣：除青海和新疆外，其余各 地均有病例報(bào)告。 2. 發(fā)病人數(shù)多：10萬人左右/年； 占全球總病例數(shù)80%以上。3. 病死率較高： 5%10%。形態(tài)與結(jié)構(gòu)* 病毒體呈圓形或卵圓形，直徑75210nm* 有雙層脂質(zhì)包膜，包膜上有G1、G2突起

5、 病毒核酸為單股負(fù)鏈環(huán)狀或炳狀RNA，分L、M、S三個(gè)片段。漢坦病毒顆粒模型培養(yǎng)特性* 多種細(xì)胞敏感，一般不出現(xiàn)細(xì)胞病變， 需用免疫學(xué)方法檢測證實(shí)。* 易感動(dòng)物有多種（主要為嚙齒動(dòng)物）， 但除了小白鼠乳鼠感染后可發(fā)病及致 死外，其余均無明顯癥狀。抵抗力*對(duì)酸（pH 3）和丙酮、氯仿、乙醚等脂溶劑敏感；一般消毒劑如新潔爾滅等也能滅活病毒。*不耐熱，5660 30分鐘可滅活病毒。*紫外線照射（50cm、1小時(shí)）可滅活病毒。弱流行病學(xué)特征-傳染源和動(dòng)物宿主*多宿主性，主要為嚙齒動(dòng)物。姬鼠屬、家鼠屬、林平屬、白足鼠屬等為主要傳染源 漢灘型（姬鼠型）疫區(qū) 國內(nèi) 漢城型（家鼠型）疫區(qū) 混合型疫區(qū)。褐家鼠黑

6、線姬鼠流行病學(xué)特征-傳染途徑 HFRS無人-人之間的水平傳播三類五種流行病學(xué)特征-易感人群*人群普遍易感*多呈隱形感染，感染率: 野鼠型為1%4%， 家鼠型為5%16% *感染后大多發(fā)病并獲得穩(wěn)定的免疫力*尚無可靠的疫苗預(yù)防流行病學(xué)特征-流行地區(qū)與季節(jié)四季均可發(fā)生，有明顯的季節(jié)性流行高峰* 姬鼠型疫區(qū)：1112月、67月* 家鼠型疫區(qū)：35月份 * 混合型疫區(qū)：冬、春季均可出現(xiàn)流行高峰 漢坦病毒循環(huán) 鼠間存在著病毒的自然循環(huán)，人作為易感宿主偶然進(jìn)入這個(gè)循環(huán)就會(huì)感染。 臨床表現(xiàn)*三大主癥 * 發(fā)熱 * 出血 * 腎臟損害 五期經(jīng)過 * 發(fā)熱期 * 低血壓期 * 少尿期（死亡多發(fā)期） * 多尿期

7、* 恢復(fù)期結(jié)膜充血牙齦出血皮下出血皮膚淤斑致病性泛嗜性感染* 病毒直接作用：血管內(nèi)皮細(xì)胞等* 免疫病理損傷（發(fā)病與機(jī)體免疫應(yīng)答相關(guān)） 免疫復(fù)合物引起的損傷(型變態(tài)反應(yīng)) 其他免疫反應(yīng)(如型變態(tài)反應(yīng)）* 各種細(xì)胞因子和遞質(zhì)的作用 IL-1，TNF，血漿內(nèi)皮素，血栓素B2等免疫性 * 感染后免疫應(yīng)答出現(xiàn)早、強(qiáng)； * 以體液免疫（中和抗體）為主； *細(xì)胞免疫（包括細(xì)胞因子）起重要作用 * 病后免疫力持久,二次感染少見；微生物學(xué)檢查* 血清學(xué)檢查：IFA、ELISA檢測 IgM、IgG * 病毒學(xué)檢查：病毒分離（第一病例）防治原則預(yù)防：* 滅鼠、防鼠，滅蟲、消毒和個(gè)人防護(hù)措施* 疫苗： 純化乳鼠腦滅活

8、疫苗（漢灘型） 細(xì)胞培養(yǎng)滅活單價(jià)疫苗（漢灘/漢城型） 雙價(jià)疫苗（漢灘型和漢城型）治療：* 以“液體療法”為主的綜合對(duì)癥治療措施* “抗腎綜合征出血熱病毒單克隆抗體” 已完成三期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明安全有效 2皰疹病毒Herpesvrius人類皰疹病毒(HHV)現(xiàn)有114種，分為、三種亞科。-皰疹病毒科：單純皰疹病毒I型單純皰疹病毒II型水痘帶狀皰疹病毒3型宿主范圍廣，復(fù)制周期短，致病作用強(qiáng)，神經(jīng)節(jié)內(nèi)隱狀水痘病毒原發(fā)水痘兒時(shí)現(xiàn)再發(fā)帶皰成人期-皰疹病毒科：巨細(xì)胞病毒(5型)皰疹病毒(6型)皰疹病毒(7型)宿主范圍窄、復(fù)制周期長、細(xì)胞內(nèi)增殖慢、巨細(xì)胞病變、單核細(xì)胞內(nèi)隱伏-皰疹病毒科：EB病毒(4)皰疹

9、病毒(8)范圍窄，損害上皮細(xì)胞，隱伏于淋巴細(xì)胞皰疹病毒感染類型原發(fā)感染潛伏感染復(fù)發(fā)感染先天感染皰疹病毒（HV）的主要特性1、呈球形，150-200nm，有被膜和包膜， 衣殼20面體體對(duì)稱；2、核心是雙股線狀DNA，易發(fā)生重組；3、可表達(dá)多種蛋白；4、介細(xì)胞間橋直接擴(kuò)散，可形成多核巨 細(xì)胞；5、感染類型多種多樣；6、對(duì)病毒的控制依賴于細(xì)胞免疫；皰疹病毒的復(fù)制即刻早期蛋白繁殖期：線性潛伏期：環(huán)化二、單純皰疹病毒(Herpes simplex virus,HSV)由于在感染急性期發(fā)生以多部位群集性水皰皮疹即所謂單純皰疹而得名。高感染率一、生物學(xué)性狀病毒顆粒呈球形直徑120150nmHSV對(duì)動(dòng)物感染宿

10、主范圍較廣它在低溫下可生存數(shù)月，在濕熱50及干燥90條件下30分鐘可消滅* 血清型：HSV-1和HSV-2* 基因組：150 kb, 編碼70多種蛋白* 至少有11種包膜糖蛋白，單體或復(fù)合體（gB、gC、gD、gE、gG、gH、gI、gJ、gK、gL、gM） 1、病毒結(jié)構(gòu)蛋白：gC，gL，gE等 2、參與病毒增殖：DNA聚合酶、TK 3、與宿主細(xì)胞相互作用：gB、gC、gD 4、免疫逃逸：gC，gE/gL復(fù)合物； 5、血清型分型：gG（型特異性糖蛋白） gG-1代表HSV-1，gG-2為HSV-21. 流行病學(xué)特征人群感染率高，90%呈潛伏感染病人和健康帶毒者是傳染源 傳播途徑： HSV-1:

11、密切接觸傳播(唾液、陰道分泌物，皰疹液，共杯子，牙刷等)HSV-2：性接觸,垂直傳播二、致病性*與免疫性HSV-1：生殖器以外的皮膚、粘膜和器官 感染HSV-2：生殖器皰疹2.致病特征單純皰疹病毒是性傳播疾病之一HSV感染 密切接觸和性接觸 經(jīng)粘膜和破損皮膚-上皮細(xì)胞內(nèi)復(fù)制皰疹液中充滿病毒顆粒皰疹基底部見多核巨細(xì)胞-神經(jīng)細(xì)胞為潛伏感染3.發(fā)病機(jī)制4. 原發(fā)感染初次感染約90%無臨床癥狀，多為隱性感染。HSV1原發(fā)感染常發(fā)生腰部以上部位，常見的有齦口炎。此外可引起唇皰疹、濕疹樣皰疹、皰疹性角膜炎、皰疹性腦炎等。HSV-2：腰部以下及生殖道感染，比較嚴(yán)重，局部劇痛，伴有發(fā)熱全身不適及淋巴結(jié)炎。 H

12、SV-2與子宮頸癌有關(guān)系。HSV-2與宮頸癌的關(guān)系患過生殖器皰疹的婦女，宮頸癌發(fā)病率高用免疫熒光檢查癌組織HSV-2抗原，患者HSV-2抗體效價(jià)高宮頸皰疹與宮頸癌好發(fā)部位相似分子雜交試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)宮頸癌細(xì)胞中有HSV-2基因片段并有特異性mRNA 原發(fā)感染后, HSV由感覺神經(jīng) 感覺神經(jīng)節(jié) HSV-1: 三叉神經(jīng)節(jié)和頸上神經(jīng)節(jié) HSV-2: 骶神經(jīng)節(jié) 5.潛伏感染潛伏的HSV不復(fù)制，對(duì)抗病毒藥物不敏感 非特異性刺激：發(fā)熱、月經(jīng)、感染等 激活潛伏病毒 沿感覺神經(jīng)纖維 下行到末梢（原發(fā)部位） 感染粘膜或皮膚上皮細(xì)胞 免疫記憶反應(yīng) 病程短, 組織損傷輕, 感染局限 6.復(fù)發(fā)感染7.先天感染和新生兒感染先天

13、感染：垂直傳播或分娩時(shí)感染新生兒感染：產(chǎn)道感染，死亡率50%8.免疫IFN和NK細(xì)胞：限制原發(fā)感染發(fā)展中和抗體：阻斷病毒擴(kuò)散細(xì)胞免疫：控制和消除HSV感染三、微生物學(xué)檢查檢測核酸 PCR或原位雜交檢測HSV的DNA細(xì)胞學(xué)診斷 1）刮取皰疹基底部組織 熒光素或酶標(biāo)記抗體染色 檢查細(xì)胞內(nèi)皰疹病毒抗原 2）姬姆薩染色找核內(nèi)嗜酸性包涵體、多核巨細(xì)胞皰疹性腦炎的標(biāo)準(zhǔn)方法分離病毒 標(biāo)本：水皰液、唾液或CSF 細(xì)胞：BHK-21，Vero，HELC-T登 CPE：細(xì)胞腫脹；融合細(xì)胞；包涵體感染人胚肺自發(fā)性轉(zhuǎn)化細(xì)胞株（HELC-T） 28h后所致細(xì)胞病變四、防治原則預(yù)防 避免同患者接觸 防止醫(yī)院內(nèi)感染 剖腹產(chǎn)

14、預(yù)防新生兒感染 HSV有致癌可能性，減毒活疫苗和死疫苗不宜用于人體（尚無特異預(yù)防方法） 包膜蛋白（提純的gG、gD）亞單位疫苗基因重組疫苗、多肽疫苗防治原則治療 國內(nèi)用HSV gC gD單克隆抗體制成滴眼液，用于治療皰疹性角膜炎，取得顯著療效 無環(huán)鳥苷（ACV）對(duì)皰疹病毒選擇性很強(qiáng)的藥物 抗病毒藥：阿昔洛韋、更昔洛韋 3狂犬病病毒(Rabies virus)病例分析 某男，55歲，農(nóng)民，因肌肉高度緊張和唾液分泌過多而入院。他妻子說他最近出現(xiàn)發(fā)熱和寒顫，身體虛弱，拒絕進(jìn)食，因不明原因脾氣暴躁，難以自控。他是一個(gè)狂熱的戶外運(yùn)動(dòng)者和洞穴探險(xiǎn)者。病人入院后不久，便有吞氣癥、恐水癥和癲癇發(fā)作，神志清醒和

15、幻覺交替。4天后，病人死亡，常規(guī)血和腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性。大腦尸檢表明有內(nèi)基小體的存在。屬彈狀病毒科(Rhabdoviridae)狂犬病病毒屬的一種嗜神經(jīng)性病毒。 1904年Negri在狂犬腦中發(fā)現(xiàn)內(nèi)基小體, 建議作為診斷指標(biāo)之一。20世紀(jì)60年代病毒的結(jié)構(gòu)和形態(tài)被揭示。一、概況狂犬病又稱恐水癥，是一種人畜共患的自然疫源性疾病 是目前死亡率最高的傳染病，100%。至今尚無有效的治療方法預(yù)防狂犬病的發(fā)生尤為重要。二、生物學(xué)性狀 形態(tài)似子彈狀 核酸：-ssRNA，編碼5種蛋白 衣殼：螺旋對(duì)稱 包膜：M蛋白（內(nèi)層）； G蛋白（外層）；決定病毒的感染性、 血凝性和毒力基因組: 不分節(jié)段的單負(fù)鏈RNA

16、, 約12kb 3-先導(dǎo)序列NM1(NS)M2(M)GL-5 編碼蛋白:5種結(jié)構(gòu)蛋白。 M1、M2蛋白： 衣殼和包膜 L蛋白：聚合酶 G蛋白：糖蛋白刺突 與致病性有關(guān)與神經(jīng)表面乙酰膽堿受體特異結(jié)合，促進(jìn)吸附 N蛋白：核蛋白 保護(hù)RNANegri body (大腦海馬回錐體細(xì)胞)血清型: 只有一個(gè) 在易感動(dòng)物胞質(zhì)內(nèi)形成嗜酸性包涵體, 稱內(nèi)基小體(Negri body)。對(duì)熱、紫外線、日光、干燥的抵抗力弱。加溫50 1h、60 5min 即死。易被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、甲醛、碘、乙酸、乙醚 肥皂水及離子型和非離子型去污劑滅活。4可保存1周，如置50%甘油中于室溫下可保持活性1周。抵抗力可用雞胚培養(yǎng)人二倍體細(xì)

17、胞、地鼠腎細(xì)胞、鴨胚細(xì)胞培養(yǎng)疫苗人工培養(yǎng)三、致病性*以侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主，病死率達(dá)100%。 地理分布廣泛，世界上死于狂犬病的人99%在熱帶地區(qū)。我國是狂犬病流行較嚴(yán)重的國家，主要在農(nóng)村。全年均可發(fā)生, 以春夏和夏秋季稍多。男多于女, 農(nóng)村青少年較多,多與接觸動(dòng)物有關(guān)。傳染源: 病犬(80%-90%)，少數(shù)是野生動(dòng)物。儲(chǔ)存宿主和傳播媒介的動(dòng)物多達(dá)30余種。狂犬病是人畜共患的急性傳染病，病毒主要在野生動(dòng)物(如狼、狐貍、臭鼬、蝙蝠和浣熊等)及家畜(如貓和狗)中傳播。 多數(shù)動(dòng)物發(fā)病后死亡，少數(shù)病后成為病毒攜帶者, 蝙蝠、鼠類、犬等感染后為無癥狀攜帶者，為重要傳染源。外觀健康家犬平均帶毒率為14.9

18、%。提醒大家引起重視1. 狂犬病并非必須有野狗咬傷史;2. 狂犬病中88%是由豢養(yǎng)寵物引起, 最多的 是寵物狗, 2%是由貓引起;3. 生食狗肉, 增加了患病機(jī)會(huì);4. 沾有狗體液的手去觸摸眼睛和嘴唇可感染 病毒。傳播途徑: 咬傷傳播 抓傷、舔傷的粘膜和皮膚侵入 少數(shù)通過對(duì)病犬宰殺等感染 被蝙蝠咬傷/蝙蝠洞內(nèi)的空氣易感性: 所有溫血?jiǎng)游锞舾卸谆肌?病犬咬傷:發(fā)病率為15-30% 病狼咬傷：為50-60%及時(shí)處理和接種疫苗，發(fā)病率可降至0.15%被狂犬咬傷的部位和程度被咬傷者的健康狀態(tài)、抵抗力的強(qiáng)弱救治措施是否及時(shí)合理人被狂犬咬傷以后是否發(fā)病該狂犬所帶狂犬病病毒的毒力大小進(jìn)入人體內(nèi)病毒的多少與發(fā)病相關(guān)的因素發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)潛伏期: 一般為3-8周臨床分型: 狂躁型, 麻痹型;狂躁型臨床分期: 前驅(qū)期: 低熱, 頭痛, 惡心, 全身不適等，類似感冒。 興奮期: 極度恐懼, 恐水怕風(fēng)。在飲水、見水、流水聲或談及飲水時(shí)可引起嚴(yán)重咽喉肌痙攣，稱為“恐水癥”。 麻痹期: 全身遲緩性癱瘓, 由安靜進(jìn)入昏迷狀態(tài), 因呼吸衰竭死亡。全病程一般不超過 6 日四、免疫性細(xì)胞免疫：CTL特異性地作用于病毒的蛋白抗原，引起病毒溶解；單核細(xì)胞產(chǎn)生的IFN和IL-2具有抑制