腸促胰素類藥物演示

1、（優(yōu)選）腸促胰素類藥物課件第一頁(yè)，共五十一頁(yè)。糖尿病治療藥物最新進(jìn)展DPP4抑制劑 、GLP-1受體激動(dòng)劑 SGLT2抑制劑 ：卡格列凈 、恩格列凈 糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑 蛋白酪氨酸磷酸酶非受體1型激動(dòng)劑 糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑 AMP激酶激動(dòng)劑 IL-1單抗 、各種復(fù)方制劑第二頁(yè)，共五十一頁(yè)。降糖藥物的選擇和治療流程圖或或生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)一線藥物治療二甲雙胍-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑二線藥物治療胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-抑制劑三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素GLP-1受體激動(dòng)劑-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑或噻唑烷二酮類藥物或DPP-抑制劑四線藥物治

2、療基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素如血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1c7.0%)則進(jìn)入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑中國(guó)2型糖尿病防治指南2010版中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第三頁(yè)，共五十一頁(yè)。中國(guó)2型糖尿病防治指南2013版中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第四頁(yè)，共五十一頁(yè)。老年2型糖尿病降血糖藥物治療路徑第五頁(yè)，共五十一頁(yè)。多重病理機(jī)制導(dǎo)致高血糖改編自DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. Wolters Kluwer Health胰島細(xì)胞脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多 肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙葡萄糖利用減少胰島細(xì)

3、胞腸促胰素反應(yīng)減低高血糖胰島素分泌受損第六頁(yè)，共五十一頁(yè)。何謂腸促胰素？1979年腸促胰素被定義為是一類腸源性激素，包括胃腸道（主要是回腸和結(jié)腸）L細(xì)胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K細(xì)胞生成的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、血管活性肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)等。腸促胰素效應(yīng) 1986年Nauck等的研究顯示口服葡萄糖對(duì)胰島素的促泌作用明顯高于靜脈注射葡萄糖。促泌作用具有明顯的葡萄糖依賴性。GLP-1促泌作用明顯強(qiáng)于GIP。GLP-1還能發(fā)揮延遲胃排空、增加飽食感、從而減輕體重，對(duì)胰高血糖素也有葡萄糖依賴性抑制作用，GIP則無以上明顯作用。第七頁(yè)，共五十一頁(yè)。歷史: 腸促胰素

4、和腸促胰素效應(yīng)1960年代 研究人員發(fā)現(xiàn)存在某些胃腸道(GI)因子，在口服攝入葡萄糖時(shí)這些因子能提高餐后的胰島素反應(yīng)1969Unger和Eisentraut將 “腸道的胰島素分泌”稱為腸促胰素效應(yīng)參與腸促胰素效應(yīng)的胃腸道因子被稱為腸促胰素激素1970-1980年代發(fā)現(xiàn)了兩種主要的腸促胰素： GLP-1（胰高血糖素樣肽1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. E

5、xp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261266.第八頁(yè)，共五十一頁(yè)。腸促胰素效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)試驗(yàn)檢測(cè)8名健康受試者口服葡萄糖（50 g）和靜脈注射葡萄糖的反應(yīng)，結(jié)果，與靜脈注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此證實(shí)了腸促胰素效應(yīng)Nauck J. Clin Endocrinol Metab 1986;63:492-498.靜脈血漿葡萄糖 (mmol/L)時(shí)間 (分鐘)C-肽 (nmol/L)115.

6、500.00.51.01.52.0時(shí)間 (分鐘)016012018002口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖*01-02 = 葡萄糖輸注時(shí)間016012018002腸促胰素效應(yīng)*P0.05;與 靜脈注射葡萄糖相比01-02 = 葡萄糖輸注時(shí)間第九頁(yè)，共五十一頁(yè)。Time, minIR Insulin, mU/L806040200180601200健康對(duì)照 (n=8)2型糖尿病患者 (n=14)Time, minIR Insulin, mU/L80604020018060120 0口服糖負(fù)荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR = immunoreactiveAdapted wi

7、th permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱第十頁(yè)，共五十一頁(yè)。腸促胰素總結(jié)腸促胰素是在攝食后由小腸分泌的激素在達(dá)到相同血糖水平時(shí)，口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌。這種作用被稱為腸促胰素效應(yīng)。腸促胰素效應(yīng)占餐后總的胰島素釋放的60% 胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)是 主

8、要的兩種腸促胰素激素。Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.;Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 第十一頁(yè)，共五十一頁(yè)。GLP-1和GIP 是兩類主要的腸促胰素Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929-2940.GLP-1GIP主要合成部位L 細(xì)胞(回腸和結(jié)腸)K 細(xì)胞 (十二指腸和空腸) 在2型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素分泌是否 食

9、物攝入是 否延緩胃排空是 否促進(jìn) 細(xì)胞增殖是是促進(jìn)胰島素生物合成是是第十二頁(yè)，共五十一頁(yè)。GLP-1 在人體中的作用促進(jìn)飽感降低食欲細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 19

10、96;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低細(xì)胞負(fù)荷增加細(xì)胞反應(yīng)第十三頁(yè)，共五十一頁(yè)。如何增強(qiáng)GLP-1的作用?抑制 DPP-4 酶活性可降解多種趨化因子及肽類激素，包括GLP-11DPP-4 是循環(huán)中具有完整生物活性GLP-1的半衰期的主要決定因子1激活GLP-1受體當(dāng)GLP-1受體被激活時(shí)，可產(chǎn)生多種糖調(diào)節(jié)作用2GLP-1 受體激動(dòng)劑可激活 GLP-1 受體2GLP-1 受體激動(dòng)劑不會(huì)被DPP-4降解1See accompanying Prescribing Informa

11、tion and safety information included in this presentation1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:1335-1343. 2. Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705. 第十四頁(yè)，共五十一頁(yè)。GLP-1( DPP-4 抑制劑 )的作用機(jī)制 活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放 餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1) 肝糖生成胃腸道DPP-4 酶失活的GLP-1XDPP-4 inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放

12、，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1& GIP) 葡萄糖依賴性的 葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.DPP-4 inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用Beta cellsAlpha cells 外周組織對(duì)葡萄的攝取第十五頁(yè)，共五十一頁(yè)。GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36(8):741-7

13、44.安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1*P5年的患者比例)Lina 5mg格列美脲 1-47.77.7Gallwitz et al2012 9第三十一頁(yè)，共五十一頁(yè)。二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類的降糖療效HbA1c自基線的變化(%)基線7.77.67.77.67.57.57.37.38.58.57.77.77.57.57.77.77.37.3第三十二頁(yè)，共五十一頁(yè)。二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類低血糖發(fā)生率低血糖發(fā)生率(%)123456789二甲雙胍基礎(chǔ)上添加(1500mg/d)Sita 100Sita

14、100Sita 100Vilda 100Vilda 100Vilda 100Saxa 5Alo 25Lina 5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列齊特 80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲 1-4Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2):194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(

15、2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26.Gke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380

16、(9840):475-83.第三十三頁(yè)，共五十一頁(yè)。二甲雙胍單藥控制不佳的T2DM患者，加用DPP-4抑制劑或 磺脲類對(duì)體重的影響體重自基線的變化(kg)123456789二甲雙胍基礎(chǔ)上添加(1500mg/天)Sita 100Sita 100Sita 100Vilda 100Vilda 100Vilda 100Saxa 5Alo 25Lina 5mg格列吡嗪5-20格列吡嗪5-20格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列美脲 1-6格列齊特 80-320格列吡嗪5-20格列吡嗪5-10格列美脲 1-4Nauck MA ,et al. Diabetes Obes Metab.2007Mar;9(2)

17、:194-205.Seck T, et al. Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab.2011 Feb;13(2):160-8.Ferrannini E, et al. Diabetes Obes Metab.2009Feb;11(2):157-66.Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010 Sep;12(9):780-9.Filozof C,et al. Diabet Med.2010Mar;27(3):318-26.G

18、ke B,et al. Int J Clin Pract.2010 Nov;64(12):1619-31. Fleck et al. Data on fileGallwitz B, et al. Lancet.2012Aug 4;380(9840):475-83.第三十四頁(yè)，共五十一頁(yè)。新型降糖藥物的主要CV研究TECOS(西格列汀)EXAMINE(阿格列汀)SAVOR（沙格列?。〤ANVASELIXA（艾塞那肽）EXSCELCAROLINA(利格列汀)LEADERC-SCADE 8CARMELINA(利格列汀)REWINDDECLARESGLT抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑DPP-4抑制劑第三十

19、五頁(yè)，共五十一頁(yè)。DPP4抑制劑CV研究概要SAVOR研究EXAMINE研究CAROLINA研究TECOS研究研究藥物沙格列汀阿格列汀利格列汀西格列汀樣本例數(shù)16,4925,380600014000研究設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲優(yōu)效性設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲非劣性設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲優(yōu)效性設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲非劣性設(shè)計(jì)研究人群40歲2型糖尿病患者HbA1c 6.5%-12.0%. 心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)-確定的心血管疾病或多重危險(xiǎn)因素18歲2型糖尿病患者接受單藥或聯(lián)合治療，HbA1c 6.5% -11.0% 隨機(jī)分組前15-90天診斷急性冠狀動(dòng)脈綜合征40-85歲2型糖尿病患者初治或單藥、聯(lián)合用藥方案

20、中有二甲雙胍和(或)糖苷酶抑制劑治療：HbA1c6.5%-8.5% ；磺脲類/格列奈類單藥或聯(lián)合治療：HbA1c6.5%-7.5%既往心血管疾病或糖尿病終末器官損傷或年齡70歲或2個(gè)既定CV危險(xiǎn)因素50歲2型糖尿病患者服用穩(wěn)定劑量降糖藥包括胰島素，糖化血紅蛋白 6.5%-8.0%有心血管病史主要終點(diǎn)心血管死亡、心肌梗死、卒中的復(fù)合終點(diǎn) 發(fā)生主要不良心臟事件的時(shí)間，定義為心血管死亡，心肌梗塞，卒中的復(fù)合終點(diǎn)入組至出現(xiàn)主要嚴(yán)重CV 事件時(shí)間(CV相關(guān)死亡、非致死性MI和非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn))首次證實(shí)心血管事件的時(shí)間(復(fù)合終點(diǎn)，定義為心血管相關(guān)死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛需要住院治療) 結(jié)

21、果主要終點(diǎn)發(fā)生率沙格列汀組vs. 安慰劑組(7.3%vs. 7.2%)，非劣效性P值0.001主要終點(diǎn)發(fā)生率阿格列汀組vs. 安慰劑組(11.3%vs. 11.8%)，非劣效性P值50ml/min)中度(50CrCl30ml/min)重度(30CrCl19ml/min)輕/中度重度沙格列汀1劑量調(diào)整(1/2劑量)劑量調(diào)整(1/2劑量)(中度患者需謹(jǐn)慎)不推薦使用西格列汀2劑量調(diào)整(1/2劑量)劑量調(diào)整(1/4劑量)缺乏臨床用藥經(jīng)驗(yàn)維格列汀3劑量調(diào)整(1/2劑量)不推薦使用包括給藥前ALT或AST大于正常值上限(ULN)3倍的患者阿格列汀41/2劑量1/4劑量不推薦使用利格列汀5肝腎功能不全患者

22、不同DPP-4抑制劑的適用情況第三十七頁(yè)，共五十一頁(yè)。藥物的不良反應(yīng)及禁忌可能出現(xiàn)超敏反應(yīng)；肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎。安立澤含有乳糖一水合物。罕見的半乳糖不耐受遺傳疾病、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用安立澤。與強(qiáng)效CYP3A4/5抑制劑（如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、萘法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素）合用時(shí)，應(yīng)將安立澤的劑量限制為2.5mg /天。對(duì)藥物任何成份過敏者禁用。 孕婦及哺乳期婦女禁用 18歲禁用 肝腎功能不全患者的使用（略）第三十八頁(yè)，共五十一頁(yè)。GLP-1受體激動(dòng)劑目前在上市或即將上市的GLP-1受體激動(dòng)劑有，短

23、效制劑艾塞那肽、利司那肽和利西拉來，長(zhǎng)效制劑利拉魯肽、阿必魯肽、度拉魯肽、艾塞那肽周制劑、他司魯肽等。（注：艾塞那肽和利拉魯肽是目前在我國(guó)已上市的2種GLP-1受體激動(dòng)劑）。 第三十九頁(yè)，共五十一頁(yè)。艾塞那肽（百泌達(dá)）起始劑量5ug一次,每天兩次，持續(xù)一個(gè)月, 第二個(gè)月開始10ug每次并一直保持在這個(gè)劑量.每天給藥2次，給藥時(shí)間為2頓主餐前1小時(shí)內(nèi)* (兩餐之間至少間隔6小時(shí))無需根據(jù)進(jìn)餐量或運(yùn)動(dòng)量調(diào)整劑量無需額外監(jiān)測(cè)血糖第四十頁(yè)，共五十一頁(yè)。利拉魯肽(諾和力）利拉魯肽的起始劑量為每天0.6mg。至少1周后，劑量應(yīng)增加至1.2mg。推薦每日劑量不超過1.8mg。諾和力每日注射一次，可在任意時(shí)間

24、注射，無需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥。諾和力經(jīng)皮下注射給藥，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。 第四十一頁(yè)，共五十一頁(yè)。不同基線HbA1c百泌達(dá)與基礎(chǔ)胰島素降低HbA1c相當(dāng)基線HbA1c（%）1. Heine RJ,et al.Ann Intern Med.2005;143(8):559-569.2. Barnett AH et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2349.3. Presented at the 75th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; Boston, MA, June 59, 2

25、015HbA1c自基線的變化（%）BID：每日兩次，QD：每日一次*研究3采用艾塞那肽與基礎(chǔ)胰島素（包括甘精胰島素）對(duì)比MET + SU26 周1MET + SU16 周2MET SU24 周3（n=138）每日平均胰島素劑量27.3 IU第四十二頁(yè)，共五十一頁(yè)。GLP-1RA與基礎(chǔ) / 預(yù)混胰島素降糖療效相當(dāng)Meta分析：GLP-1RA與基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素的降HbA1c效果相似從1965年-2014年間發(fā)表在PubMed、EmBase和Cochrane Library的研究中，篩選出17個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的研究（N=5874例受試者），進(jìn)行隨機(jī)-效應(yīng)模型分析，比較GLP-1RA、基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混

26、胰島素對(duì)于MET+/SU治療控制不佳的T2DM的血糖控制、體重情況第四十三頁(yè)，共五十一頁(yè)。GLP-1RA 較基礎(chǔ) / 預(yù)混胰島素顯著降低T2DM患者的體重GLP-1RA 較基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素顯著降低體重隨機(jī)效應(yīng)模型預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素安慰劑基礎(chǔ)胰島素-2.43（1.43，3.43）預(yù)混胰島素-1.53（0.56，2.51）3.96（2.84，5.08）GLP-1RA-5.27（-6.17，-4.36）-3.73（-4.52，-2.95）-1.31（-2.00，-0.61）從PubMed、EmBase和Cochrane Library篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的RCTs進(jìn)行meta分析，比較GLP-1R

27、A、基礎(chǔ)胰島素、預(yù)混胰島素對(duì)于MET+/SU治療控制不佳的T2DM的血糖控制、體重情況第四十四頁(yè)，共五十一頁(yè)。GLP-1RA 較基礎(chǔ) / 預(yù)混胰島素顯著減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)胰島素與預(yù)混胰島素的低血糖風(fēng)險(xiǎn)為GLP-1 RA的5.2和19.36倍一項(xiàng)Meta分析，檢索了PubMed和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)中至2011.12的RCT研究。共納入39項(xiàng)RCT研究17860例T2DM患者，分析比較了不同治療藥物聯(lián)合二甲雙胍治療對(duì)HbA1c、低血糖和體重的影響。OR(95%CI)磺脲類格列奈類DPP4iGLP-1 RA基礎(chǔ)胰島素 vs. 0.54 (0.17, 1.85)0.45 (0.09, 2.17)4

28、.22 (1.24, 14.8)5.20 (1.77, 16.45)預(yù)混胰島素 vs. 2.00 (0.62, 6.68)1.67 (0.32, 8.06)15.67 (4.45, 55.92)19.36 (5.73, 68.6)S.-C. Liu et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 810820, 2012.第四十五頁(yè)，共五十一頁(yè)。第四十六頁(yè)，共五十一頁(yè)。最新公布的LEADER試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑利拉魯肽能夠顯著降低糖尿病患者的主要不良心血管事件。 第四十七頁(yè)，共五十一頁(yè)。爭(zhēng)議和警告2015年8月28日，F(xiàn)DA發(fā)布警示信息稱，治療 2型糖尿病的藥物二肽基