新藥與仿制藥研發(fā)流程

1、 一、新藥的研發(fā)過程發(fā)明和研究安全有效的新藥是一個(gè)長(zhǎng)期、艱難和昂貴的進(jìn)程。一種藥物從最初的實(shí)驗(yàn)室研究到最終擺放到藥柜銷售平均需要花費(fèi)12年的時(shí)間。進(jìn)行臨床前試驗(yàn)的5000種化合物中只有5種能進(jìn)入到后續(xù)的臨床試驗(yàn)，而僅其中的1種化合物可以得到最終的上市批準(zhǔn)。新藥研發(fā)階段如下：（一）新藥物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)和確立。根據(jù)化學(xué)或生物學(xué)藥物設(shè)計(jì)、天然藥物、生物藥物既有的經(jīng)驗(yàn)理論、偶然的發(fā)現(xiàn)或現(xiàn)有臨床的經(jīng)驗(yàn)啟發(fā)等確立研發(fā)靶標(biāo)及新藥物實(shí)體的來源方案。（二）臨床前試驗(yàn)。由制藥公司進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究，以觀察化合物針對(duì)目標(biāo)疾病的生物活性，同時(shí)對(duì)化合物進(jìn)行安全性評(píng)估。（三）研發(fā)中新藥申請(qǐng)（Investigational

2、NewApplication,IND）在臨床前試驗(yàn)完成后，公司要向FDA提請(qǐng)一份IND，之后才能開始進(jìn)行藥物的人體試驗(yàn)。如果30天內(nèi)FDA沒有發(fā)出不予批準(zhǔn)的申明，此IND即為有效。提出的IND需包括以下內(nèi)容：先期的試驗(yàn)結(jié)果，后續(xù)硏究的方式、地點(diǎn)以及研究對(duì)象；化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；在體內(nèi)的作用機(jī)制；動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)的任何毒副作用以及化合物的生產(chǎn)工藝。另外，IND必須得到制度審核部門（theInstitutionalReviewBoard）的審核和批準(zhǔn)。同時(shí)，后續(xù)的臨床硏究需至少每年向FDA提交一份進(jìn)展報(bào)告并得到準(zhǔn)許。）臨床試驗(yàn)。）臨床試驗(yàn)。I期：此階段大概需要1年時(shí)間，這些試驗(yàn)研究了藥物的安全性方面，

3、包括安全劑量范圍。此階段的研究同時(shí)確定了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄、以及藥物的作用持續(xù)時(shí)間等項(xiàng)目?？谄冢捍穗A段需要約100到300名志愿患者參與進(jìn)行一些控制研究，以評(píng)價(jià)藥物的療效。這個(gè)階段大約需要2年時(shí)間。皿期：此階段持續(xù)約3年時(shí)間，醫(yī)師通過對(duì)病患的監(jiān)測(cè)以確定療效和不良反應(yīng)。新藥申請(qǐng)(NewDrugApplication,NDA)通過三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)，將分析所有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如數(shù)據(jù)能夠成功證明藥物的安全性和有效性，公司將向FDA提出新藥申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)必須包括公司所掌握的一切相關(guān)科學(xué)信息。典型的新藥申請(qǐng)有10萬頁(yè)甚至更多。根據(jù)法律,FDA審核份NDA的時(shí)限應(yīng)該為6個(gè)月。但是幾乎所有案例中

4、的新藥申請(qǐng)從首次提交到最終獲得FDA批準(zhǔn)的過程都超過這個(gè)時(shí)限。批準(zhǔn)。FDA扌批隹一份新藥申請(qǐng)，此種新藥就可以被醫(yī)師用于處方。公司必須繼續(xù)向FDA提交階段性報(bào)告，包括所有的不良反應(yīng)報(bào)告和一些質(zhì)量控制記錄。FDA還可能對(duì)一些藥物要求做進(jìn)一步的研究(IV期)，以評(píng)價(jià)藥物的長(zhǎng)期療效。二、仿制藥的研發(fā)過程仿制藥是已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或制劑，該類藥物國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售，經(jīng)過國(guó)內(nèi)外廣泛使用，其安全性、有效性已得到充分證實(shí),仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)?；a(chǎn)，強(qiáng)調(diào)本地化，以實(shí)現(xiàn)“替代性”。比起新藥的研發(fā)周期，仿制藥的周期要短的多，從立項(xiàng)到申報(bào)大約1年時(shí)間。仿制藥研發(fā)階段如下：一、產(chǎn)品信息調(diào)研（一周時(shí)間

5、）。調(diào)研內(nèi)容包括：是否有合法原料提供；臨床資料、不良反映資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料；國(guó)內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；原研處方組成績(jī)工藝研究資料；藥品的穩(wěn)定資料；專利情況；參比制劑來源等。二、前期準(zhǔn)備工作（一個(gè)月時(shí)間）。1、參比制劑的采購(gòu)：1）首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；2）如無法獲得原研產(chǎn)品，可采用質(zhì)量?jī)?yōu)良的發(fā)達(dá)國(guó)家上市藥品；3）如無法獲得符合上述要求的對(duì)照品，應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國(guó)內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行對(duì)比研究，所申報(bào)的產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)達(dá)到最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量；4）如無法獲得符合要求的已上市對(duì)照品，在充分考慮立題合理性前提下，按新藥研究的技術(shù)要求進(jìn)行研究。2、原料采購(gòu)：

6、選擇幾個(gè)廠家的小樣進(jìn)行對(duì)比后，采購(gòu)質(zhì)量好的。3、色譜柱及對(duì)照品采購(gòu)：對(duì)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬定標(biāo)準(zhǔn)草案。充分了解產(chǎn)品色譜條件后，再對(duì)色譜柱及對(duì)照品進(jìn)行采購(gòu)。4、輔料采購(gòu)：首選藥用級(jí)；若無藥用級(jí)，口服制劑及局部用制劑可選食用級(jí)。三、處方工藝研究：1、原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)（一周時(shí)間），確定原輔料合法來源，參照藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原、輔料進(jìn)行檢驗(yàn)，出具檢驗(yàn)報(bào)告。對(duì)參比制劑進(jìn)行全面檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目不限于擬定制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、處方工藝摸索：1）輔料相容性試驗(yàn)；2）處方篩選（采用單因素試驗(yàn)法）3、初步驗(yàn)證工藝：1）用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為1000片/批，夜體制劑可為500g/批，并填寫生產(chǎn)批記錄。2）樣品檢驗(yàn)3）在證實(shí)擬定處方工藝可行后，確定處方工藝4）檢測(cè)結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并與參比制劑一致，出具檢驗(yàn)報(bào)告。4、中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證。質(zhì)量研究。分四個(gè)部分：質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法的初步確定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證；質(zhì)量對(duì)比研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定。五、穩(wěn)定性研究（中試產(chǎn)品）：1、影響因素試驗(yàn)2、包材相容性試驗(yàn)3、加速試驗(yàn)4、長(zhǎng)期試驗(yàn)：在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，直接反應(yīng)藥品穩(wěn)定性特征，確定有效期和貯存條件