免疫治療超進(jìn)展探索課件

1、免疫治療超進(jìn)展探索1腫瘤免疫治療與超進(jìn)展免疫治療中超進(jìn)展的發(fā)生概況超進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素和判定標(biāo)準(zhǔn)超進(jìn)展存在的爭(zhēng)議第2頁(yè)腫瘤免疫治療與超進(jìn)展免疫治療中超進(jìn)展的發(fā)生概況超進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素和判定標(biāo)準(zhǔn)展存在的爭(zhēng)議腫瘤免疫治療相關(guān)研究日益增加PD-1/PDL1抑制劑相關(guān)臨床研究發(fā)展概況Trial start year 200920102011201220132014201520162017Clinical phase Phase 4 Phase 3 Phase 2 Phase 1/2 Phase 1新開(kāi)展研究 數(shù)量152132058190329469計(jì)劃新加患者數(shù)星1362473582486750311127

2、639 82146 15352 539計(jì)劃每項(xiàng)研 究入組患者136495291374252194210140112數(shù)星PD-1/PDL1抑制劑相關(guān)臨床研究的數(shù)量日益增多，近五年發(fā)展迅速Ann Oncol. 2018 Jan 1;29(1):84-91.第4頁(yè)腫瘤的免疫治療已進(jìn)入2.0時(shí)代，治療方案更加多抗PD1 /PD- L1聯(lián)合治療的研究分布:1 .與抗CTLA4藥物聯(lián)合：2512 .與化療聯(lián)合：1703 .與放療聯(lián)合：644.與抗VEGFA藥物聯(lián)合：435 .與放化療聯(lián)合：42第5頁(yè)但目前對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療反應(yīng)仍缺乏了解;Checkpoint blockade腫瘤員荷 升高Tumor

3、 shrinkage假性進(jìn)展第6頁(yè)什么是超進(jìn)展(HPD) ?2 wk2 wk在開(kāi)始治療前的6周內(nèi) 進(jìn)行的掃描治療前進(jìn)彳謖像學(xué) 掃描治療開(kāi)始后進(jìn)行的 掃描治療前免疫檢查點(diǎn)阻斷超進(jìn)展的定義沒(méi)有完全統(tǒng)一，應(yīng)用較多的為1：治療后第一次CT成像即判斷為疾病進(jìn)展(PD),且|中瘤增長(zhǎng)率(TGR)超過(guò)50%每月其他定炫包括2 :至治療失敗時(shí)間少于兩個(gè)月；與免疫治療前成像相比腫瘤負(fù)荷増加超過(guò)50%;進(jìn)展速率呈兩倍或更高的増加20-)Mww埋ft仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第7頁(yè)仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏腫瘤免疫治療與超進(jìn)展免疫治療中超進(jìn)展的發(fā)生概況超進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素和判定標(biāo)準(zhǔn)展存在的爭(zhēng)議第8頁(yè)免疫治療后發(fā)生超進(jìn)展的主要報(bào)道I

4、研究甦率發(fā)生HPD的疼種IChampiat et al.19%(12/131)黑色素瘤(9%; 4/45) 尿路上皮癌(25%; 2/8) 結(jié)酬信(12%; 1/8) 淋曰1 (14%; 1/7) 卵巢癌(40%; 2/5) 膽管癌(50%; 1/2)月禦色素瘤(50%; 1/2)年老與更高的超進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān) (年齡265歲 19% vs 2 (治療后vs治臨)Ferrara et al.1 14% (56/406) NSCLC (所有患者) 時(shí)*2與更高的RECIST 3次為成發(fā)生率相關(guān)(轉(zhuǎn)移灶2 19% vs進(jìn)展居灶M2 9%; p=0.005) 5GR増長(zhǎng)1.5后 vs 治g)Kanjan

5、apan et al. 27% (12/182)乳腺癌(29%; 2/7) 消化系統(tǒng)月幅(7%; 2/27) 內(nèi)分泌瘤(10%; 1/10)頭瓠(6%; 2/32) 黑色素瘤(14%; 2/14)肺癌(4%; 1/28)泌尿生殖瀚柵瘤(9%; 2/22)相 者HPD辭率顯著高于男性患者(p=0.01)RECIST 1.1定SZ第一次評(píng)估時(shí)為T(mén)GR斐2 (治療后vs治臨)Kato et al.1 6% (6/102) NSCLC (8%; 3/38) MDM2擴(kuò)増或EGFR突變與中位 至治療失敗時(shí)間2個(gè)月尿路上皮癌(ND; 1/ND) 君臺(tái)療失敗時(shí)間50%子宮內(nèi)膜癌(ND; 1/ND) 進(jìn)展速度

6、増加2倍Saada-Bouzid et al.129% (10/34)HNSCC (所有患者)局部復(fù)發(fā)與高超進(jìn)展率相關(guān) (90%TGK S2 vs 37% TGK率37)INCREASE in TGR EXP. vs. REF.DECREASE In TGR EXP. vs. REF.-100100200300400500Clin Cancer Res. 2017; 23(8):1920-法國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究分析了Gustave Russy腫瘤中心PD-1/PD-L1抑制劑治療實(shí)體瘤的I 期臨床研究連續(xù)入組的218例患者。. 31例患者有臨床意義且TGR可測(cè)量的患者中，24%的患者首次評(píng)估出現(xiàn)

7、進(jìn)展，HPD （TGR跑2倍）的患者占9% （12例）。仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第10頁(yè)發(fā)生HPD的患者OS更短35Months與非HPD的PD患者相比，HPD患者預(yù)后更差，OS更短（4.6月vs 7.6月）, 但是由于樣本量較小，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.19）MS 一73JO3仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第11頁(yè)JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11): 1543-1552顧性分析2：免疫治療與化療HPD發(fā)生率比較NSCLC中一項(xiàng)回顧性分析顯示，免疫治療較化療引起更高的HPD發(fā)生率免疫治療隊(duì)列HPD發(fā)生率：13.8% (N=406)化療隊(duì)列HPD發(fā)生率：5.1% (N=59)alun

8、loA JOF31 u- MuelnuolFQeaJl u。次.OEaEnloA J0F51 u 一 ewelota 與el uo仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第12頁(yè)8單純PD 18HPD 3單純PD 138HPD 23JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11): 1543-1552免疫治療患者發(fā)生HPD影響OS獲益免疫治療隊(duì)列的患者發(fā)生HPD,較化療隊(duì)列發(fā)生HPD的患者OS較差免疫治療隊(duì)列：發(fā)生HPD患者與非HPD的PD患者相比, OS較差（3.4月 vs 6.2月，p=0.003）偵隊(duì)列：發(fā)生HPD患者與單純PD患者OS相近 （4.5月 vs 3.9月，p=0.60） WAsns 虧

9、右0仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第13頁(yè)回顧性分析3：免疫治療早期研究中HPD發(fā)生率7溫巌-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 144, TGR ratio SD -PR PD 個(gè) TGRratioCancer. 2019 Feb 15. doi: 10.1002/cncr.31999.澳洲的一項(xiàng)回顧性研究分析了免疫治療在實(shí)體瘤中的早期研究(early phase study)。 結(jié)果顯示，HPD發(fā)生率7% (12/182) , HPD占PD患者的14%。仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第14頁(yè)mPFSHPD1.6 m非HPD2.8 mHR 3.7; 95% Cl2.0-7.1;

10、 p0.001HPD僅影響PFS,對(duì)OS無(wú)顯著影響HPD的患者PFS顯著劣于非HPD的患者, 但兩者OS無(wú)顯著差異Nat riskHPD 12Non-HPD 170Cancer. 2019 Feb 15. doi: 10.1002/cncr.31999.Natnsk HPD 12No2)HBV: Hepatitis B virus; NASH: Non-alcobolic steatohepatitis; TACE: Transarterial chemoembolization; TARE: Transarterial radioembolizatioo; TGRrao： Tumor gro

11、wth rate ratio.AgeGenderCause of cirrhosisImmunotherapeutic agentPrevious radiotherapyPrevious chemotherapy/ che moembol izationTGRottoTime from start of immunotherapy to death (months)I 71MaleNASHNivolumab一TACE321271MaleHBVNivolumabTARETACE2.1957MaleHBVNivolumabTARESorafenib22unknown69MaleNASHTreme

12、limumab-Sorafenib22572MaleHBVNivolumabTARESorafenib,Capacitabine + Oxaliplatin2.11769MaleHBVTremelimumab + DurvalumabTARESorafenib, Lenvantinib3.15患者1的腫瘤影像 計(jì)算得TGR=3.2Immunotherapy. 2019 Feb; 11(3):167-175.仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第16頁(yè)免疫檢查點(diǎn)相關(guān)超進(jìn)展的可能機(jī)制致痍通路激活T-cell非腫瘤細(xì)胞表達(dá)PDL1POL1Cancer cell異常炎癥NeutrophJTmOccIIANGPT2ma

13、crophagePD-L1IL-10RPD-1/PD-L1 blockadePD-1/PD- L1 通路的阻斷Tumour* f infiltrating DCusted CDS* Tcell叩（AG3a Treg上調(diào)， 抑制的腫瘤微環(huán)境Active CD* TceUNat Rev Clin Oncol. 2018 Dec; 15(12):748-762仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第17頁(yè)3-6 monthsChemotherapyAnti-PD-1 or anti-PD-LlSubgroup of patients with a possible deleterious effectMonths是快

14、速進(jìn)展中的患者沒(méi)有充分的時(shí)間獲得對(duì)免疫治療的響應(yīng)？還是免疫治療弓I起的疾病超進(jìn)展?Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec; 15(12):748-762免疫治療研究中的交叉生存曲線提示治療反應(yīng)差在一些免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)比化療藥物的III期臨床研究中，免疫治療組在試驗(yàn)早期（開(kāi)始治療后的3.6 個(gè)月）的生存率低于化療組的患者，會(huì)出現(xiàn)生存曲線交叉的現(xiàn)象。00OOOOOOOOO98765432 1袞)Ezns仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第18頁(yè)12eg誠(chéng)信創(chuàng)新魂共贏腫瘤免疫治療與超進(jìn)展免疫治療中超進(jìn)展的發(fā)生概況超進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素和判定標(biāo)準(zhǔn)超進(jìn)展g勺爭(zhēng)議第19頁(yè)超進(jìn)展(HPD)發(fā)生的預(yù)測(cè)因素MD

15、M2家族擴(kuò)增腫瘤細(xì)胞存活 増殖 腫瘤進(jìn)展1. International Immunopharmacology 58 (2018) 125-1352. JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11): 1543-15523. Cancer. 2019 Feb 15. doi: 10.1002/cncr.31999.仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第20頁(yè)年齡更長(zhǎng)是發(fā)生HPD的危險(xiǎn)因素-法國(guó)的一項(xiàng)對(duì)PD1/PDL1抑制劑治療實(shí)體瘤的I期臨床研究的回顧性分析顯示，年齡更長(zhǎng)是 發(fā)生HPD的危險(xiǎn)因素。Abbreviations: CRP, C-reactive protein; LDH, lactate

16、 dehydrogenase.All patients (n 131)Non-HPD (n 119)HPD (/ 一 12)P value (Wilcoxon test)Tumor burden (estimated by RECIST 1.1), mm78 (12-364)76 (12-364)91.6 (12-167)0.64|Age. y55 (22-82)55 (22-82)65.5 (32-82)0.007Leukocytes (l.e+9/L)7.1 (2.4-41.7)7.1 (2.4-41.7)7.95 (3.5-21.0)0.45Lymphocytes (1e+9/L)1.2

17、 (0.1-3.5)1.2 (O.1-3.5)0.95 (0.6-2.9)0.64Neutrophils (le+9/L)5.1 (1.4-37.9)5.1 (1.4-37.9)5.0 (2.0-18.7)0.69CRP (mg/L)21.1 (0.5-317.7)21.1 (0.5-317.7)21.7 (5.2-68)0.97Fibrinogen (g/L)4.8 C2.8-9.6)4.9 (2.8-9.6)4.7 (3.2-7.1)0.43LDH (Ul/L)204 (9-1195)198 (9-1195)248 (132-547)0.097Albumin (g/L)36 (20-61)

18、36 (20-61)34.5 (30-39)0.23與未發(fā)生HPD的患者相比，HPD患者年齡更長(zhǎng)(65.5 vs 55)Clin Cancer Res; 23(8):1920仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第21頁(yè)基線轉(zhuǎn)移灶2是HPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素VariableNo./TotN No. (%)ToU(N = 406)NonHP0(n = 350)HPO(n = 56)Fkshec -ExMtTestPVAe218(53.7)186(53.1)32(57.1).672188 (46.3)164 (46.9)24 (42.9)No. of metastatk sites before PO-1/PO L1 i

19、nhibitor therapy12222 (M7)201 (57.4)21 (37 5)2184 (453)149 (42.6)35 (62.5).UUbType of mhlbnorPO-1377 (92.9)325 (92.9)52 (92.9，POU29(7.1)25(7.1)4(71).99Monotherapy or combinationMonotherapy380(93.6)326 (92.9)S4(96.4)Combination26(6.4)24(6.9)2(3 6)ECOG performance status0-1360 (88.7)311 (88.9)49 (87.5

20、)46(113)39(11.1)7(125)Subsequent therapyNo111(27.3)86/215 (40.025/54 (463)Yes158 (38.9)129/215 (60.0)29/54 (53.7).44PO l/PO ll inhibitor therapy ongoing or mhsiog137(33.7)1352Nwtrophikount, /pL7S0076 (18.7)66/2 S4 (26.0)10/31 (32.3).52Missing121 (29.8)%25Derived neutrophil-to-lymphocyte ratioS3195 (

21、48.0)174/254 (68.5)21/31 (67.7)390(22.2)80/2$4(M.510/31 (32.3).99Missing121 (29.8)%25Lxtate dehydrogenase levelUpper limit of nomalh150(6.9)B3/192 (69.3)17/27 (63.0)Upper limit of nocrrul69(17.0)59/192 (30.7)10/27 (37.0).SIMHsing187 (46.1)15829一項(xiàng)NSCLC中的回顧性分析顯示丄基線轉(zhuǎn)移灶2與HPD的發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性JAMA Oncol. 2018 No

22、v 1;4(11): 1543-1552仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第22頁(yè)性別是發(fā)生HPD的預(yù)測(cè)因素澳洲的一項(xiàng)分析了免疫治療在實(shí)體瘤中的早期研究的回顧性研究中：相關(guān)性分析顯示，性是發(fā)生HPD的預(yù)測(cè)因素，女性患者HPD發(fā)生率顯著高于男性患者。 HPD患者(8%)與非HPD患者(21%)的臨床顯著不良事件(CSAE)發(fā)生率無(wú)顯著差異(P =0.47)。VariableCategoryHPD (n = 12), No. (%)Non-HPD (n = 170), No. (%)PAge65 y4(33)65 (38)ECOG performance status02(17)56 (33).3410 (83

23、)114 (67)SexMale2(17)97 (57).01Female10(83)73 (43)HMH score0-16 (50)102 (60).552-36(50)68 (40)Tumor volumeContinuous variable.30Tumor typeNumerous.24Prior lines42(17)22 (13)ImmunotherapyMonotherapy8(67)138 (81).26Combination4(33)32 (19)Toxicity: CSAEYes1(8)35 (21).47sNo11 (92)135 (79)Toxicity: G3/4Y

24、es1(8)17(10).95aNo11 (92)153 (90)Cancer. 2019 Feb 15. doi: 10.1002/cncr.31999.仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第23頁(yè)基因型與HPD發(fā)生的相關(guān)性HPD定義：至治療失敗時(shí)間TTF與免疫治療前比月中瘤負(fù)荷増加50%A進(jìn)展速率増加2倍-6例有MDM2/MDM4擴(kuò)増的患者均觀察至UTTF 4 例 HPD-10例EGFR突變的患者TTF均 2 例 HPD-5例DNMT3A改變的患者中有4例TTF 1 例HPD研究結(jié)果顯示了HPD發(fā)生與基因型有相關(guān)性，MDM2/MDM4擴(kuò)増和EGFR突變，DNMT3A&變的患者 使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療

25、容易發(fā)生超進(jìn)展，臨床預(yù)后不佳。Clin Cancer Res. 2017 Aug 1;23(15) 4242一項(xiàng)研究納入155例接受PD1/PDL1/CTLA4抑制劑治療的IV期腫瘤患者，考察了基因標(biāo)志物與免疫 治療發(fā) 展的相關(guān)性。4例HPD的MDM2/MDM4擴(kuò)増的患者腫瘤生長(zhǎng)變化曲線00OOOOOOOOOO6 5 4 3 2 1BUaeuJ 一 Ee06ueM。*仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第24頁(yè)仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第25頁(yè)現(xiàn)有腫瘤影像學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)難以評(píng)價(jià)超進(jìn)展Confirmation of PDNew lesions無(wú)需PD至少4周后計(jì)入總惜只計(jì)入總棒4-8周，至少4周后至少4周后計(jì)入總閣只目前

26、的腫瘤影像學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可以較好的評(píng)價(jià),疾病緩解“和“假性進(jìn)展，但難以判定超進(jìn)展。所有病 灶消失所有病 灶消失所有病 灶消失所有病 灶消失所有病 灶消失蝕病*坨和 最小值増加225%飾曲土*之和 最小加220%諏病灶*之和 最小值増加20%比基線30%Ann Oncol. 2019 Mar 1;30 385-396比基線30%比基線 減少 50%艮是CR 也不是PD比基線 減少 30%總靶病灶之和 最小值増加220%蝕病灶*之和 最小加220%4-12周，至少4周 后既不是CR 也不是PD既不是CR 也不是PD既不是CR 也不是PD既不是CR 也不是PDiUPD;不計(jì)入總 體積，如果確 頗瑚iCP

27、D比基線30%rRC (69) Bi-dimensional5mm x 5mm15 lesions in total 5 per organCR I I PR I I sdimRECIST (72)Unl-dimtn$lonil210mm5 lesions In totaL 2 per organiRECIST(71)Unl-dimensionallOnvn5 lesions In total, 2 perorganIrRECIST 70 |Unl-dlmenslonal |10mmS lesions In total, 2 per organRECIST1.1 (30 UnMimensIon

28、al 10mm5 lesions In total* 2 per oran仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第26頁(yè)加入腫瘤動(dòng)力學(xué)(TGR)計(jì)算，鑒定超進(jìn)展線治療中免疫檢查點(diǎn)抑制劑建議的評(píng)估方式WeeksiUPDb iRECISBaseline evaluationSecond evaluationBaseline RECIST 1.1 valueiCPD by iRECIST TGR2TGR1First evaluationTGR1TCR2二線或多線治療中免疫檢查點(diǎn)抑制劑建議的評(píng)估方式BaselineFirstPrevious-目前的腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)未將治療前數(shù)據(jù) 整合到腫瘤動(dòng)力學(xué)計(jì)算中，不能在早 期階段監(jiān)測(cè)

29、到過(guò)度進(jìn)展的患者-對(duì)于治療初期或8周以內(nèi)的患者不能 很好地鑒別超進(jìn)展、真進(jìn)展、 假性進(jìn)展治療前影像評(píng)估和治療前后進(jìn)行TGR估算有助于在首次評(píng)估時(shí)識(shí)別HPD的患者影像學(xué)軟件中通常沒(méi)有TGR計(jì)算公 式，常規(guī)臨床實(shí)踐進(jìn)行腫瘤動(dòng)力學(xué)及 TGR計(jì)算面臨挑戰(zhàn)Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec;15(12):748-762仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第27頁(yè)1eg誠(chéng)信創(chuàng)新魂共贏腫瘤免疫治療與超進(jìn)展免疫治療中超進(jìn)展的發(fā)生概況超進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素和判定標(biāo)準(zhǔn)超進(jìn)展存在的爭(zhēng)議仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第29頁(yè)MDM2/MDM4擴(kuò)增患者并未發(fā)生HPDt ,Chr 11 12 13MDM2 CN 18MDM2 CN

30、 6MDM2 CN 27MDM4 CN 6Chr 1113J Clin Oncol. 2018 Mar 1;36(7):633 8例發(fā)現(xiàn)有MDM2/MDM4擴(kuò)増的患者：其中一持久獲益，5例PFS2個(gè)月，例出現(xiàn)快速進(jìn)展 MDM2/MDM4擴(kuò)増的患者PFS與彫人君術(shù)比無(wú)顯著差異(HR, 1.4; P=0.44)11 12 1312 13發(fā)表在J Clin Oncol的一項(xiàng)研究考察了晚期NSCLC使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療時(shí)，不同的分子標(biāo)志物對(duì)免疫治療於啲影響。MDM2CN 11MDM2 CN 50MDM2 CN 14MDM4 CN 33 2 1 O-1-2-3OQecc601仁愛(ài)誠(chéng)信創(chuàng)新思勤共贏第3

31、0頁(yè)OAK研究數(shù)據(jù)：免疫治療快速進(jìn)展發(fā)生率與化療*Atezo單抗組及多西他賽組出現(xiàn)FP的例數(shù)相近(分別為44和41例)，比例均為10%LCH, lactate dehydrogenase N/A, not applicable; PD, progressive disease; SLQ sum of longest diameters. NCT02008227 aPer electronic case report form.FPNon-FPAtezon=44Docn=41Atezon=381Docn=384Post-baseline status, n(%)SLD change 50% fr

32、om baseline within 6 weeks20 (45)12(29)N/AN/ADeath due to PO 65 y21 (48)20(49)169(44)187 (49)Male32(73)21 (51)229 (60)238 (62)Non-smcker9(20)4(10)75 (20)68(18)Non squamcxjs* | squamous*32 (73)|12(27)29(71)|12(29) 281 (74) | 100 (26)286 (74) 198 (26)ECOG PSO| 19(2I)|35 (叫12(29) | 29 (71) 146 (38) | 2

33、35 (62)148 (39) | 236 (62)EGFR positive3(7)2(5)39 (10)41 (IDP0-L1 positive (TC1/2/3 or ICI/2/3)25 (57)24 (59)216(57)198(52)PD-L1 negative (TCO cr ICO)19(43)17(42)161 (42)182 (47)Baseline LDH, 225 units/L24(55)21 (51)185 (49)200 (52)Baseline SLD, 80 mm21 (48)18(44)138(36)153(40)Metastatic sites at baseline, 332 (73)28(68)206 (S4)229 (60)Prior treatment failure, 180 days (i.e. early prior treatment failure)1001)15(44)62 (22)53