ARBs和心血管保護大劑量帶來更好預后改善培訓課件

1、在新藥的研究過程中，藥物的療效和安全性均須仔細評價:I期臨床研究 耐受性試驗 （ LD50的5%起始）II期臨床研究 治療劑量選擇研究 （最大耐受劑量12.5%）III-IV期臨床研究：不同臨床指征的劑量選擇研究一種新藥的治療劑量是如何確定的?在新藥的研究過程中，藥物的療效和安全性均須仔細評價:I期ARB降壓治療目前推薦使用的劑量氯沙坦 50-100 mg/d纈沙坦 80-160 mg/d （2003，F(xiàn)DA批準320mg/d）厄貝沙坦 150-300 mg/d替米沙坦 40-80 mg/d坎地沙坦 8-16 mg/dARB降壓治療目前推薦使用的劑量氯沙坦 5抗高血壓治療的臨床益處收縮舒張期高

2、血壓單純收縮期高血壓危險降低 P危險降低 P死亡： 所有原因 14% 0.01 13% 0.02 心血管原因 21% 0.001 18% 0.01 非心血管原因 1% NS 致死和非致死性事件 腦卒中 42% 0.001 30% 0.001 冠心病 14% 0.01 23% 0.001收縮壓降低10 - 12mmHg，或舒張壓降低4 - 6mmHg抗高血壓治療的臨床益處收縮舒張期高血壓單純收縮期高血壓危險ARBs單藥治療的降壓作用Paul R.Conliln, et al Am J Hypertensions 2000;13:418-426ARBs單藥治療的降壓作用Paul R.Conliln

3、, ARBs 降壓幅度氯沙坦 50100mg - 30.2/ - 16.6 mmHg （LIFE） 坎地沙坦 816mg - 20.7/ - 10.8 mmHg （SCOPE）纈沙坦 80160mg - 15.2/ - 8.2mmHg （VALUE）厄貝沙坦 150300mg - 20.0/ - 10.0mmHg （IDNT） ARBs 降壓幅度ARBs：高血壓的轉歸ARBs：高血壓的轉歸LIFE: 相似的降壓效果061218243036424854研究月份405060708090100110120130140150160170180收縮亞舒張壓平均動脈壓mmHg阿替洛爾 145.4 mmHg

4、氯沙坦 144.1 mmHg阿替洛爾 80.9 mmHg氯沙坦 81.3 mmHgDahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.阿替洛爾 102.4 mmHg氯沙坦 102.2 mmHgLIFE: 相似的降壓效果06121824303640246810121416發(fā)生首次事件的患者比例 (%)心血管病死亡、腦卒中和心肌梗死氯沙坦阿替洛爾LIFE: 主要復合終點研究月份0612182430364248546066氯沙坦 (n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛爾 (n)458844944414434

5、94289420541354066399238211854876校正后危險性下降 13.0%, p=0.021未校正危險性下降 14.6%, p=0.009Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.危險病人數(shù)0246810121416發(fā)生首次事件的患者比例 (%)心血p0.0001p0.0001p=0.006LIFE: 不良反應中止率阿替洛爾氯沙坦Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.由于不良反應退出研究的比例 (%)所有不良反應嚴重藥物不良反應藥物不良反應p0.0001p0.0001p=0.006LIFE: LIFE

6、: 小結在高血壓左心室肥厚患者長期降壓治療中，氯沙坦組比阿替洛爾組主要復合終點(心血管病死亡、腦卒中和心肌梗死) 減少13% (p=0.021)，腦卒中減少25%(p=0.001)。在糖尿病患者氯沙坦的治療益處更明顯，主要復合終點減少24.5%(p=0.031)。左心室肥厚消退氯沙坦組高于阿坦洛爾組。糖尿病新發(fā)生率氯沙坦組低于阿坦洛爾組。不良反應中止率氯沙坦組低于阿坦洛爾組。LIFE: 小結在高血壓左心室肥厚患者長期降壓治療中，LIFE: 終點時或隨訪終止時服用藥物患者數(shù) 氯沙坦 阿替洛爾 50 mg 9% 10%50 mg 含氫氯噻嗪在內的其它治療* 18% 20%100 mg 含氫氯噻嗪在

7、內的其它治療* 50% 43%中斷研究 23% 27%平均劑量 82 mg 79 mg*排除ACEIs, AIIAs, beta blockers.Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.LIFE: 終點時或隨訪終止時服用藥物患者數(shù) ARBs：腎臟保護ARBs：腎臟保護RENAAL*Composite end point: doubling of baseline serum creatinine concentration; end-stage renal disease; death.Brenner BM et al. N Engl J Med. 20

8、01;345:861-869.% With Event% With EventMonthsMonthsRisk reduction 22%P = 0.008Risk reduction 16%P = 0.024Time to Composite End point*PlaceboPlaceboLosartanPer-Protocol AnalysisITT AnalysisLosartanRENAAL*Composite end point: doRENAAL20151050012243648PlaceboLosartan% WithEventMonthsBrenner BM et al. N

9、 Engl J Med. 2001;345:861-869.Risk reduction 32%P = 0.005First Hospitalization for Heart FailureRENAAL20151050012243648Placebo100 mg QDLosartan*n=751%71*Patients who took the dose more than 50% of the time.Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869. RENAALDose of LosartanThe daily dose of

10、losartan ranged from 50-100 mg100 mg QDLosartan*Patients wh入選RENAAL試驗的病人分布 n=1513歐洲19%拉丁美洲18%北美洲46%亞洲17%入選RENAAL試驗的病人分布 n=1513歐洲19%拉丁主要試驗終點 (Scr加倍/終末腎衰竭/死亡)Diabetes Care 2004, 27(4):874-879危險性下降: 35%P0.02治療意向分析主要試驗終點 (Scr加倍/終末腎衰竭/死亡)Diabete主要試驗終點 (Scr加倍或終末腎衰竭）危險性下降: 36%P0.034Diabetes Care 2004, 27(4

11、):874-879主要試驗終點 (Scr加倍或終末腎衰竭）危險性下降: 36主要試驗終點 (終末腎衰竭）危險性下降: 38%P0.079Diabetes Care 2004, 27(4):874-879主要試驗終點 (終末腎衰竭）危險性下降: 38%Diabe主要試驗終點 (終末腎衰竭或死亡）危險性下降: 34%P0.055Diabetes Care 2004, 27(4):874-879主要試驗終點 (終末腎衰竭或死亡）危險性下降: 34%Di次要試驗終點（尿蛋白變化）減少47P 65歲, NYHA II - IV, EF 40 %氯沙坦： 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利：

12、 50 mg tid (n = 1574)隨訪:至發(fā)生 510 死亡事件 ELITAdapted from Pitt B et al Lancet 2000;355:1582-1587 and Data on file, MSD.ELITE II 結論 對收縮性心力衰竭患者中:氯沙坦與卡托普利相比，對以下轉歸終點的影響無顯著差異:所有原因的死亡 (主要終點)心臟性猝死/復蘇成功的心臟驟停的聯(lián)合終點 (次要終點)所有原因的死亡/所有原因住院的聯(lián)合終點死亡、住院、因心力衰竭加重而中止研究氯沙坦的耐受性優(yōu)于卡托普利，因藥物不良反應退出研究者氯沙坦組顯著少于卡托普利組 (p0.001).Adapted

13、 from Pitt B et al LancELITE II 研究提示: Losartan 50 mg qd 劑量不足 較大劑量的ARB可能對心力衰竭患者提供更大的轉歸獲益ELITE II 研究提示: LosartScreenOpen titrationFollow-upLosartan 150 mg qdLosartan 50 mg qd2 weeksLosartan 12.5mg- 25mg qdRandomizationLosartan 100 mg qdLosartan 50 mg qd* Sham titration1 week1 week# patients already on

14、 AIIA may skip open label run-in period(1 week)Losartan 150 mg qdHEAAL 研究Losartan 50 mg qdLosartan 50 mg qd*ScreenOpen titrationFollow-upLARBs臨床試驗(高血壓、糖尿病腎病)平均劑量與試驗結果的關系LIFEMean dose82 mg VALUEMean dose151.7 mg PRIMEMean dose300 mg RENAALMean dose86 mg LosartanValsartanLosartanIrbesartan高血壓糖尿病腎病ARBs臨床試驗(高血壓、糖尿病腎病)平均劑量與試驗結果的ARBs臨床試驗(心力衰竭、心肌梗死后)平均劑量與試驗結果的關系ELITE IIMean dose41 mg OPTIMAALMean dose45 mg VALIANTMean dose247 mg CHARM Mean dose24mg LosartanCandesartanLosartanValsartanVal-HeFT Mean dose？ Valsartan心力衰竭MI后心功能不全ARBs臨床試驗(心力衰竭、心肌梗死后)平均劑量與試驗結果更大劑量的氯沙坦可能獲得更好的心臟保護ELITE II平均劑量41 mg OPTI