醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章-免疫學(xué)發(fā)展史課件

1、 第二章 免疫學(xué)發(fā)展史 History And Prospects of Immunology 免疫學(xué)是人類與傳染病斗爭(zhēng)中發(fā)展起來(lái)的。從中國(guó)人接種“人痘”預(yù)防天花的正式記載（17世紀(jì)70年代開(kāi)始）算起，免疫學(xué)的發(fā)展已有三個(gè)半世紀(jì)。前后經(jīng)過(guò)五個(gè)時(shí)期即：經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期、科學(xué)免疫學(xué)時(shí)期、轉(zhuǎn)變期、革命期及現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期。當(dāng)今，免疫學(xué)正進(jìn)入迅速發(fā)展階段后基因組時(shí)代：重點(diǎn)進(jìn)行功能基因到功能蛋白研究稱為反向免疫學(xué)時(shí)期高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史1 第二章 免疫學(xué)發(fā)展史 Histor一、經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期:17-19中 Experienced Phase of Immunology 二、科學(xué)免疫學(xué)時(shí)期:1

2、9中-20中 Scientific Phase of Immunology 三、現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期:20世紀(jì)中-至今 Development of Modern Immunology 免疫學(xué)是新興學(xué)科，發(fā)展十分迅速，有許多尚待開(kāi)發(fā)的領(lǐng)域。希望同學(xué)們通過(guò)了解免疫學(xué)家科學(xué)探索軌跡，為未來(lái)免疫學(xué)的發(fā)展做貢獻(xiàn)。高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史2一、經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期:17-19中高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫 第一節(jié) 經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期 Experienced Phase of ImmunologySmallpox（天花）高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史3 第一節(jié) 經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期 Experienced 以

3、毒攻毒人痘接種、牛痘接種預(yù)防天花自古以來(lái)，人類對(duì)溫疫流行懷有莫大恐懼，把溫疫視為一種來(lái)自上帝或神靈對(duì)人類觸犯“天條”禁忌的懲罰。盡管古代社會(huì)缺乏對(duì)溫疫的科學(xué)認(rèn)識(shí)但積累了預(yù)防傳染病的經(jīng)驗(yàn)。我們祖先采用“以毒攻毒”方法用人痘預(yù)防天花，開(kāi)創(chuàng)了免疫學(xué)新紀(jì)元。英國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)生Jenner發(fā)明牛痘苗預(yù)防天花，1979年消滅天花疾病高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史4以毒攻毒人痘接種、牛痘接種預(yù)防天花自古以來(lái)，人類對(duì)溫高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史5高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史5Jennercowpox vaccine-smallpox高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史6Jennercowpo

4、x vaccine-smallp高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史7高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史7第二節(jié) 科學(xué)免疫學(xué)時(shí)期Scientific Phase of Immunology（一）病原體的發(fā)現(xiàn)及疫苗研制成功（discovery of phathogens and application of vaccines）19世紀(jì)中葉，顯微鏡的改進(jìn)，Pasteur觀察到炭疽桿菌、發(fā)明液體培養(yǎng)基 Koch發(fā)明了固體培養(yǎng)基，分離培養(yǎng)結(jié)核桿菌成功，提出病原菌致病的概念。1905年獲諾貝爾獎(jiǎng)。 Pasteur制備人工減毒活疫苗（炭疽桿菌、雞霍亂、狂犬病病毒）賦予“以毒攻毒”傳統(tǒng)思想的科學(xué)內(nèi)涵。 P

5、asteur開(kāi)創(chuàng)了科學(xué)免疫學(xué)的新紀(jì)元。高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史8第二節(jié) 科學(xué)免疫學(xué)時(shí)期Scientific Phase（二）發(fā)現(xiàn)體液免疫-抗體（discovery of antibody and antigen） 1、抗體的發(fā)現(xiàn)： 1890年德國(guó)學(xué)者Behring發(fā)現(xiàn)抗毒素抗體（Antibody)。Behring于1901年獲得首枚醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)。 2、Edelman and Porter明確了抗體的結(jié)構(gòu)-四肽鏈結(jié)構(gòu)-r球蛋白，科學(xué)家把能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體的物質(zhì)稱為抗原(Antigen)如外源性蛋白質(zhì)及多糖 1972年獲諾貝爾獎(jiǎng)。 高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史9（二）發(fā)現(xiàn)體液免

6、疫-抗體（discovery of anti高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史10高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史103、闡明抗體生成的克隆選擇學(xué)說(shuō)（clonal selection theory） Burnet高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史113、闡明抗體生成的克隆選擇學(xué)說(shuō)（clonal selecti4、單克隆抗體的研制成功: 生物醫(yī)學(xué)的重大革命，具有重要應(yīng)用價(jià)值。檢出首例AIDS患者。1984年獲諾貝爾獎(jiǎng) Kohler Milstein高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史12高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史12（三）發(fā)現(xiàn)細(xì)胞免疫（development of cellul

7、ar immunology）年Metchnicoff發(fā)現(xiàn)吞噬細(xì)胞理論（物種間生死之戰(zhàn)-自衛(wèi)戰(zhàn)，巨噬細(xì)胞是自衛(wèi)戰(zhàn)的健康衛(wèi)士）。 Burnet學(xué)說(shuō)提出后，T、B淋巴細(xì)胞迅速被發(fā)現(xiàn)。1957年發(fā)現(xiàn)雞腔上囊（bursa）是B細(xì)胞發(fā)育成熟的場(chǎng)所，1961年發(fā)現(xiàn)胸腺（thymus）是T細(xì)胞發(fā)育成熟的場(chǎng)所。1967年證明了T細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。1975年mAb技術(shù)建立，T細(xì)胞亞群得以鑒定。1976年發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞生長(zhǎng)因子（T cell growth factor，TCGF，即IL-2）。巨噬細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)。提出了抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cells，APC）、適應(yīng)性免疫、記憶細(xì)胞等概念

8、。細(xì)胞免疫創(chuàng)史人-Metchnicoff細(xì)胞免疫學(xué)派與體液免疫學(xué)派的爭(zhēng)論推動(dòng)免疫學(xué)發(fā)展高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史13（三）發(fā)現(xiàn)細(xì)胞免疫（development of cell（四）發(fā)現(xiàn)免疫耐受及超敏反應(yīng)現(xiàn)象（discovery of immune tolerance ）高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史14（四）發(fā)現(xiàn)免疫耐受及超敏反應(yīng)現(xiàn)象（discovery of （五）主要組織相容性復(fù)合體(MHC) 基因 的發(fā)現(xiàn)：人類MHC基因位于六號(hào)染色體高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史15（五）主要組織相容性復(fù)合體(MHC) 基因 的發(fā)現(xiàn)：人類MH MHC與移植排斥反應(yīng)高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第

9、二章 免疫學(xué)發(fā)展史16 MHC與移植排斥反應(yīng)高美華醫(yī)學(xué)免疫（六）免疫應(yīng)答基因（Ir）的發(fā)現(xiàn)Baruj Benacerraf 發(fā)現(xiàn)不同品系動(dòng)物含有不同免疫應(yīng)答基因，目前30種Ir基因被發(fā)現(xiàn)。故不同個(gè)體對(duì)不同抗原免疫應(yīng)答能力差異。2品系小鼠賴氨酸殘基多肽而13品系小鼠對(duì)谷氨酸殘基多肽產(chǎn)生免疫應(yīng)答。Ir基因只對(duì)需要Th與B細(xì)胞協(xié)同的免疫反應(yīng)起作用。 1980年獲諾貝爾獎(jiǎng)。高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史17（六）免疫應(yīng)答基因（Ir）的發(fā)現(xiàn)Baruj BenacerrJenner-發(fā)明牛痘苗Pasteur-制備活疫苗Behring和北里-發(fā)現(xiàn)抗體Metchnicoff -細(xì)胞免疫Burnet-克隆

10、選擇學(xué)說(shuō)Kohler and Milstein-研制單克隆抗體高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史18Jenner-發(fā)明牛痘苗高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史第三節(jié) 現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期:分子免疫學(xué)時(shí)代 Development of Modern Immunology一.基礎(chǔ)理論方面新進(jìn)展 （一）抗原識(shí)別受體（BCR和TCR）的多樣性產(chǎn)生機(jī)制（diversity of antigen recognizing receptors）：107-1091976年日本分子生物學(xué)家利根川進(jìn)Tonegawa應(yīng)用基因重排技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了BCR和TCR多樣性的產(chǎn)生是由其編碼基因(V D J C)的多樣性、重排連接的多

11、樣性、基因高頻突變所致。1984年， 證明T細(xì)胞抗原識(shí)別受體的編碼基因與Ig基因相似（VDJC)。1987年獲諾貝爾獎(jiǎng)高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史19第三節(jié) 現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期:分子免疫學(xué)時(shí)代 高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史20高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史20高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史21高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史21高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史22高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史22高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史23高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史23（二）證實(shí)了MHC限制性：MHCII/CD4+Th MHCI/CD8+Tc雙識(shí)別自

12、身特異性T細(xì)胞只對(duì)自身細(xì)胞（APC/靶細(xì)胞）提呈的MHC-Ag產(chǎn)生應(yīng)答,即相互作用的雙方細(xì)胞必需具有對(duì)應(yīng)的MHC，否則免疫反應(yīng)不能形成稱為MHC限制性TCR既識(shí)別自身MHC（自我識(shí)別）又識(shí)別MHC結(jié)合的抗原肽（特異性抗原識(shí)別）高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史24（二）證實(shí)了MHC限制性：MHCII/CD4+Th MH高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史25高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史25(三)分子免疫學(xué)的飛速發(fā)展免疫分子如CK MHC AM Ab C CD1.胞內(nèi)構(gòu)成性蛋白：與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白合成有關(guān)。2.分泌型分子：Ab C CK:細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞相互聯(lián)絡(luò)的短距離非接觸

13、性語(yǔ)言，細(xì)胞間功能協(xié)調(diào)有關(guān)。3.膜型分子： TCR BCR MHC CD AM:與配受體相互作用有關(guān)。1）識(shí)別抗原、2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、3）細(xì)胞黏附通過(guò)配受體相互作用與抗原識(shí)別、信號(hào)傳導(dǎo)及細(xì)胞間粘附有關(guān)是接觸性語(yǔ)言。實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的社會(huì)學(xué)功能高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史26(三)分子免疫學(xué)的飛速發(fā)展免疫分子如CK MHC AM （四）雙信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的發(fā)現(xiàn)(Discovery of Double signal transduction pathways)Signal 1: Ag+TCR-CD4/CD8+MHCSignal 2: CD28+B7高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史27（四）雙信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通

14、路的發(fā)現(xiàn)高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展（五）細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Apoptosis) discovery of programmed cell deathFas+FasLcaspase 8 3-DNA part-apoptosis 高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史28（五）細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(Apoptosis) discov高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史29高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史29 （六）完善自我-非己識(shí)別（SNSD) 理論與危險(xiǎn)理論1、簡(jiǎn)版：?jiǎn)渭?xì)胞單信號(hào)：Ag+T/B（抗原為核心）2、雙細(xì)胞雙信號(hào)模板:Th+T/B（Th為核心）3、三細(xì)胞雙信號(hào)模板:MQ+Th+T

15、/B（MQ PRR為核心）4、自身受損細(xì)胞的危險(xiǎn)信號(hào):正常細(xì)胞處于危險(xiǎn)境地，向APC發(fā)出“求救”信號(hào)-內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)，從而導(dǎo)致Th T/B活化（組織為核心）高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史30 （六）完善自我-非己識(shí)別（SNSD) 理論與危險(xiǎn)理論1簡(jiǎn)版：?jiǎn)渭?xì)胞單信號(hào)-細(xì)菌（抗原）TCR BCR高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史31簡(jiǎn)版：?jiǎn)渭?xì)胞單信號(hào)-細(xì)菌（抗原）TCR BCR高美華醫(yī)雙細(xì)胞雙信號(hào)模板-(TCR/BCR+AgCD4/CD8+MHC/1 CD28+B7/2)、TH輔助信號(hào)（T/B+Th/APC)高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史32雙細(xì)胞雙信號(hào)模板-(TCR/BCR+AgC

16、D4/CD8高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史33高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史33三細(xì)胞雙信號(hào)模板：病原相關(guān)分子模式（PAMP）+ APC模式識(shí)別受體（PRR）高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史34三細(xì)胞雙信號(hào)模板：病原相關(guān)分子模式（PAMP）+ APC模式受損細(xì)胞發(fā)出危險(xiǎn)及預(yù)警信號(hào)(細(xì)菌、病毒)APCThT/B-免疫應(yīng)答高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史35受損細(xì)胞發(fā)出危險(xiǎn)及預(yù)警信號(hào)(細(xì)菌、病毒)APCThT/二.應(yīng)用免疫學(xué)新進(jìn)展(Study of Application Immunology)(1) 新型疫苗（vaccine)-預(yù)防:subunit、DNA and Plant

17、 vaccine(2)新型免疫療劑-治療：基因重組細(xì)胞因子 (genetic recombination cytokinesEPO IL2 TNF IFN )；免疫細(xì)胞療法(therapy of immune cells):DC, HSC；完全人源化抗體(complete humanized antibody) transgenic and knockout mouse（3）新型免疫檢測(cè)技術(shù)-診斷及科研：轉(zhuǎn)基因技術(shù)、分子雜交、PCR技術(shù)、免疫磁珠、免疫組化、FACS、芯片技術(shù)高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史36二.應(yīng)用免疫學(xué)新進(jìn)展(Study of Applicatio古代神靈主義醫(yī)學(xué)模式

18、4P醫(yī)學(xué)模式 4B生物醫(yī)學(xué)模式（生物治療-Biotherapy、生物標(biāo)記-Biomarker、生物材料-Biomaterial、生物系統(tǒng)-Biosystem）4P醫(yī)學(xué)模式： 預(yù)防性（Preventive） 預(yù)測(cè)性（Predictive） 個(gè)性化（Paticipatory） 健康促性 (Promotion)總之，21世紀(jì)醫(yī)學(xué)將從治療模式向預(yù)防模式轉(zhuǎn)變，對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)從傳統(tǒng)的關(guān)注疾病診治向健康監(jiān)測(cè)、疾病的預(yù)警、早期預(yù)防、早期治療、個(gè)體化治療及健康促進(jìn)等生命全過(guò)程認(rèn)識(shí)。為適應(yīng)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，作為醫(yī)學(xué)的龍頭學(xué)科-免疫學(xué)21世紀(jì)的發(fā)展趨勢(shì)？高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史37古代神靈主義醫(yī)學(xué)模式4P醫(yī)學(xué)模式 4B生物醫(yī)學(xué)模式（生物21世紀(jì)免疫學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)：1、利用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、生物信息學(xué)技術(shù)進(jìn)一步闡明免疫應(yīng)答各環(huán)節(jié)的分子機(jī)制2、探索新的研究方法為醫(yī)學(xué)研究搭建良好技術(shù)平臺(tái)。為重大疾?。ˋIDS,心腦血管病,腫瘤，內(nèi)分泌代謝性疾?。┓揽靥峁┘夹g(shù)支持、應(yīng)用免疫學(xué)的研究重點(diǎn)圍繞解決健康衛(wèi)生問(wèn)題,研制新型疫苗如AIDS疫苗,植物疫苗、研發(fā)新型藥物為臨床疾病治療提供新幸免醫(yī)療劑。高美華醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第二章 免疫學(xué)發(fā)展史3821世紀(jì)免疫學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)：1、利用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、生物信醫(yī)學(xué)正在從治療模式向預(yù)防模式轉(zhuǎn)變的歷史性革命，在未來(lái)的醫(yī)學(xué)發(fā)展中，免疫學(xué)可為醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)提供關(guān)鍵性技術(shù)研究