醫(yī)學(xué)課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略

1、杭州空氣質(zhì)量，PM2.5經(jīng)常爆表杭州空氣質(zhì)量，PM2.5經(jīng)常爆表黃山市黃山市晚期NSCLC治療回顧19701980199020002006DDP 1978易瑞沙2003TAX+GEM 1998CBP 1978NVB 1994DOC 1999BSC鉑類單藥/二代三代鉑類靶向+化療DOC 200212+ M特羅凱/力比泰2004貝伐單抗2006 8-10 M2-4 M6 M艾克替尼2011晚期NSCLC治療回顧1970198019902000200醫(yī)學(xué)課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略不可切除晚期NSCLC藥物臨床研究發(fā)展路徑增效研究 重視毒性 減毒方案研究化療時代靶向時代生活質(zhì)量考慮療效考

2、慮個體化標記研究（預(yù)測療效、預(yù)測毒性、篩選有效人群）臨床研究延續(xù)的是增效減毒之路+不可切除晚期NSCLC藥物臨床研究發(fā)展路徑增效研究 主要內(nèi)容晚期NSCLC肺癌治療全程化管理2014 ASCO晚期NSCLC 治療進展主要內(nèi)容晚期NSCLC肺癌治療全程化管理晚期NSCLC治療第一步：明確病理組織學(xué)類型晚期NSCLC肺癌治療全程化管理晚期NSCLC治療第一步：明確病理組織學(xué)類型晚期NSCLC肺20142010NCCN guideline NSCLC 2010.V.1 NCCN guideline NSCLC 2014晚期NSCLC肺癌治療全程化管理病理學(xué)：診斷的基石20142010NCCN gui

3、deline NSCLC 2非小細胞肺癌診治過程概述確定病理診斷明確分期選擇治療方案非小細胞肺癌診治過程概述確定病理診斷明確分期選擇治療方案巧婦難為無米之炊 組織學(xué)樣本是病理診斷的前提病理學(xué)診斷需要足夠的組織學(xué)樣本，多學(xué)科策略協(xié)助病理學(xué)家獲得組織樣本外科淋巴結(jié)活檢胸腔鏡縱隔鏡EUBS手術(shù)活檢內(nèi)科經(jīng)皮肺穿刺活檢EBUS氣管鏡活檢TBLBEUS巧婦難為無米之炊 組織學(xué)樣本是病理診斷的前提病理學(xué)診斷需HER2EGFR mutantsALKROS/RETb-rafK-rasChemotherapy and PCIAdenoLCC/NOSSCCSCLCK-ras這些分子診斷，密切關(guān)系著患者的治療選擇HE

4、R2EGFR mutantsALKROS/RETb-ra病理科的未來發(fā)展方向?qū)膊∵^程有獨一無二的理解是知識的綜合者能夠獲得所有必需的診斷資料對指導(dǎo)治療的檢測負有責任病理科的未來發(fā)展方向?qū)膊∵^程有獨一無二的理解NSCLC病理組織學(xué)分型的演變晚期非小細胞肺癌患者任何時候都應(yīng)盡可能進一步細分為更為明確的類型， 如腺癌或鱗狀細胞癌盡可能對肺腺癌明確病理亞型Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011:6:244-285.NSCLC病理組織學(xué)分型的演變晚期非小細胞肺癌患者任何時候都過去，我們只要分清小細胞/非小細胞，腺癌/鱗癌即可P63-P63+P63+TTF-1+AD

5、CADCADCTTF-1+ADCADC2SQCC2TTF-1-ADC1INDETSQCCTTF-1(SPET24)p63(-)(+)(+)p63p63(-)(+)(+)ADC1(10%)Indeterminate(1%ADC,1%SQCC)CK5/6+ SQCCSQCC(96%)(+/-)(+)(any)ADC2(6%)SQCC3(3%)ADC(84%)過去，我們只要分清小細胞/非小細胞，腺癌/鱗癌即可P63-PUnknownKRASEGFRALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETOther11%Adenoca55%Squamous34%Histology-

6、based SubtypingNSCLCas onediseaseAdenocarcinomaSquamous-cellFGFR1AmpUnknownEGFRvIIIP13KCAEGFRDDR2Li T. J Clin Oncol.2013 (adapted from Pao W. Lancet Oncology.2011;12:175-80.)而且，我們正快速進入NSCLC分子靶向治療時代UnknownKRASEGFRALKHER2BRAFPIK3東亞裔腺癌的基因圖譜：Seo JS, et al. Genome Res 2012; 22:2109-2119.驅(qū)動基因發(fā)生率EGFR60.5%K

7、RAS12.0%EML4-ALK4.0%ROS11.5%BRAF1.0%MET2.5%KIF5B-RET1.5%HER21.7%即便明確驅(qū)動基因譜，但2013年前我們只有EGFR-TKIs東亞裔腺癌的基因圖譜：Seo JS, et al. Geno醫(yī)學(xué)課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略NSCLC治療基石：分期和病理分型組織學(xué)類型對晚期NSCLC治療決策的影響療效：培美曲塞用于非鱗癌患者的療效安全性：在接受貝伐單抗治療的鱗狀細胞癌患者中可發(fā)生潛在致命性大出血Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51ohnson DH, e

8、t al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91BAC腺鱗癌 S E N S I T I V E R E S I S T A N T腺癌小細胞分化程度TS酶表達培美曲塞NSCLC治療基石：分期和病理分型組織學(xué)類型對晚期NSCLC貝伐單抗禁用于肺鱗癌化療貝伐單抗只用于非鱗癌晚期NSCLC治療在一項隨機II期研究中，有9例患者死于治療相關(guān)毒性，主要原因為大咯血、肺出血、肝衰竭等貝伐單抗治療患者中有6例發(fā)生咯血，其中4例為致命性的該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細胞組織學(xué)間的關(guān)聯(lián)，因此在后期的研究中入組標準排除鱗癌患者Johnson DH, et a

9、l. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91貝伐單抗禁用于肺鱗癌化療貝伐單抗只用于非鱗癌晚期NSCLC全新的組織學(xué)分類Travis WD. Clin Chest Med 2011;32:669692.2011非小細胞肺癌病理學(xué)更新全新的組織學(xué)分類Travis WD. Clin Chest 腺癌Vs.鱗癌(小活檢和/或細胞學(xué)分類)如病理醫(yī)生不能在光鏡基礎(chǔ)上對腫瘤明確分類， 則應(yīng)該借助于免疫組化和/或組織化學(xué)染色等進一步分類，同時在病理報告中注明分類是在進行了免疫組化或組織化學(xué)染色的基礎(chǔ)上得出的；應(yīng)盡可能少用非特殊類型非小細胞肺癌這一術(shù)語Travis WD, et

10、al. J Thorac Oncol 2011:6:244-285.腺癌Vs.鱗癌(小活檢和/或細胞學(xué)分類)如病理醫(yī)生不能在光鏡晚期肺癌：小活檢及細胞學(xué)分類 IASLC/ATS/ERS新觀點病理學(xué)家在肺癌個體化醫(yī)學(xué)中扮演重要角色采用免疫組化法對NSCLC-NOS進一步分類建議使用特殊染色需要多學(xué)科團隊參與晚期肺癌患者的診治通過溝通，病理學(xué)家可以獲得足夠多的組織進行檢測多學(xué)科團隊有助于診斷NSCLC-NOS：非小細胞肺癌-組織學(xué)類型不明確型Travis WD, et al. J Clin Oncol. 2013; 31(8):992-1001.晚期肺癌：小活檢及細胞學(xué)分類 IASLC/ATS/E

11、RS新晚期NSCLC治療第二步：根據(jù)組織學(xué)分型進行分子檢測晚期NSCLC肺癌治療全程化管理晚期NSCLC治療第二步：根據(jù)組織學(xué)分型進行分子檢測晚期NS基因突變檢測流程腫瘤標本采集標本處理評估突變檢測患者臨床醫(yī)生胸外科或腫瘤相關(guān)科室醫(yī)師內(nèi)鏡醫(yī)師收集肺癌組織標本病理科醫(yī)生準備樣本實驗操作及結(jié)果分析實驗室人員報告結(jié)果給臨床醫(yī)生腫瘤科醫(yī)生放療科醫(yī)生呼吸科醫(yī)生胸外科醫(yī)師基因突變檢測流程腫瘤標本采集標本處理評估突變檢測患者臨床醫(yī)生醫(yī)學(xué)課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略EGFR基因突變檢測影響因素-方法學(xué)因素ME-PCR/ SequencingO= 產(chǎn)物轉(zhuǎn)移/加入試劑/開管操作qPCR: Real-t

12、imeDetectionPCRClean-upSequencing RxnCapillary SequencingPCRPCRClean-upSequencing RxnCapillarySequencing PCRHetero-duplexCapillaryElectro-phoresisARMS & PNA-LNA clampPCR/ SequencingNested PCR/ SequencingPCR/HRMA/dHPLC PCR/RFLPPCRRFLPElectro-phoresisSizing PCRPCRClean-upSequencing RxnCapillarySequenc

13、ing RFLPOOOOOOOOOOOOTaqMan Clean-upOClean-upOClean-upOOOOPCRSURVEYORcleavagedHPLCSizing OConfirmation by sequencing PCR/SURVEYORPCRClean-upPyro-sequencing RxnPyro SequencingOO123456Steps7Confirmation by sequencing OConfirmation by sequencing OOO1%10%3-10%10%3-12%2030%2030% 化療（LUX-Lung 3 & 6)ALK基因靶向優(yōu)

14、于化療：PROFILE 1014, ASCEND-1MET基因靶向藥物治療 克唑替尼抗PD-1人源化抗體：Pembrolizumab； Nivolumab全人源抗EGFR抗體： Necitumumab抗MET抗體：Onartuzumab抗VEGF抗體 Avastin二、分子靶向藥物治療+免疫治療TKI+Onartuzumab (Anti-Met)TKI+NivolumabTKI+Avastin2014年ASCO晚期NSCLC 治療進展一、分子靶向藥物EGFR TKI療效優(yōu)于化療EGFR TKI療效優(yōu)于化療醫(yī)學(xué)課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略醫(yī)學(xué)課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略克

15、唑替尼 vs. 培美曲塞/順鉑或卡鉑一線治療晚期ALK-陽性非鱗狀NSCLC的III期研究：PROFILE 1014Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.ALK基因靶向藥物治療克唑替尼 vs. 培美曲塞/順鉑或卡鉑一線治療晚期ALK-PROFILE 1014：研究設(shè)計Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.a 采用標準ALK break-apart FISH分析法確定ALK狀態(tài)b 分層因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亞裔 vs. 非亞裔，和腦轉(zhuǎn)移 (存在 vs. 不存在)c 通過IRR進行評估主要終點PFS

16、 (RECIST 1.1獨立的影像學(xué)審查IRR次要終點ORROS安全性患者自述結(jié)果 (EORTC QLQ-C30, LC13主要入組標準中央FISH檢測aALK陽性局部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗狀NSCLC既往無全身治療ECOG PS 0-2疾病可測量允許治療后穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移N=343克唑替尼 250mg BID PO持續(xù)給藥 (n=172)培美曲塞 500mg/m2 +順鉑 75mg/m2或卡鉑 AUC 5-6Q3w 6個周期 (n=171)Rb進展后交叉入克唑替尼組PROFILE 1014：研究設(shè)計Mok T, et al.達到主要終點：克唑替尼在延長PFS方面優(yōu)于含培美曲塞化療aMok T,

17、et al. 2014 ASCO Abstract 8002.數(shù)據(jù)截止日期：2013年11月30日a 通過IRR進行評估b 單側(cè)分層log-rank檢測10080604020005101520253035PFS (%)克唑替尼 (n=172)中位PFS=10.9個月化療 (n=172)中位PFS=7.0個月HR=0.45 (95%CI:0.35-0.60)P0.0001時間 (月)達到主要終點：克唑替尼在延長PFS方面優(yōu)于含培美曲塞化療a各亞組 (通過基線特征進行定義)克唑替尼PFS獲益一致Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.0120.45(0.35-0

18、.60)0.36(0.17-0.77)0.51(0.38-0.68)0.54(0.36-0.82)0.45(0.32-0.63)HR(95% CI)0.52(0.36-0.76)0.44(0.30-0.65)0.64(0.42-0.97)0.41(0.29-0.58)0.14(0.04-0.51)0.52(0.40-0.68)0.19(0.05-0.76)0.47(0.36-0.62)0.49(0.37-0.64)0.37(0.12-1.10)0.48(0.37-0.63)0.54(0.07-3.91)0.57(0.35-0.93)0.46(0.34-0.63)34355288131212n1

19、86157125218353081832432221336792251所有患者65歲1年自診斷1年ECOG PS 2ECOG PS 0/1腺癌非腺癌轉(zhuǎn)移性局部晚期存在腦轉(zhuǎn)移不存在腦轉(zhuǎn)移克唑替尼更好化療更好各亞組 (通過基線特征進行定義)克唑替尼PFS獲益一致Mo次要終點：ORRa和OS克唑替尼的客觀緩解迅速且持久68%的患者仍在隨訪中，兩組的中位OS并未達到并未觀察到顯著的差異 (HR:0.82;95%CI:0.54-1.26;P=0.180)并未因交叉可能造成的潛在干擾效應(yīng)而對分析進行校正120/171 (70%)化療患者在疾病進展后接受克唑替尼治療a 通過IRR；b 在交叉至克唑替尼組之前

20、；c Pearson 2檢測；d 在客觀緩解患者中；e Kaplan-Meier法；f Brookmeyer-Crowley法Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.克唑替尼(N=172)化療b(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77) 95%CI (精確)67-8137-53治療差異，%(95% CIc)29(20-39) Pc2.2-5.024中等表達3.05.06高表達0.8總計800100.0研究背景MET擴增存在于某個肺癌亞組中Camidge DR,克唑替尼首個人體臨床研究 (研究A8081001)Camidge DR, et al.

21、 2014 ASCO Abstract 8001.隊列1(n=3)50mgQD隊列2(n=4)100mgQD隊列3(n=8)200mgQD隊列4(n=7)200mgBID隊列5(n=6)300mgBID隊列6(n=9)250mgBIDMTD/RP2DALKMETROS1第二部分：分子擴增隊列第一部分：劑量遞增R2PD=推薦進入II期研究的劑量克唑替尼首個人體臨床研究 (研究A8081001)CamidNSCLC MET擴增隊列：患者主要入組條件18歲，組織學(xué)確認為晚期NSCLC，且可測量疾病(RECIST v1.0)足夠器官功能從既往治療或手術(shù)的急性毒性中恢復(fù)(CTCAE1級)既往未接受抗ME

22、T或HGF靶向治療Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.在存檔腫瘤組織中，使用FISH檢測MET擴增MET未擴增(不符合標準)MET/CEP7比值1.8MET擴增(MET低表達水平)MET/CEP7比值1.8-2.2MET擴增(MET中表達水平)MET/CEP7比值2.2- 5.0MET擴增(MET高表達水平)MET/CEP7比值5NSCLC MET擴增隊列：患者主要入組條件18歲，組織學(xué)研究狀態(tài)與患者分布數(shù)據(jù)截止時出現(xiàn)7個死亡事件(MET低表達2例；中表達2例；高表達3例)所有死亡事件均因疾病進展所致，并且發(fā)生與末次給藥28天后*數(shù)據(jù)截止到20

23、14年4月15日Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.MET-擴增患者MET低表達，n=2MET中表達，n=6MET高表達，n=6總計N=14數(shù)據(jù)截止時繼續(xù)參與研究的患者，n(%)03(50)2(33)5(36)終止研究的原因，n(%) 疾病進展2(100)2(33)4(67)8(57) 不良事件01(17)01(6)中位治療持續(xù)時間 (周) (范圍)6135217(4-8)(8-56)(16-203)(4-203)研究狀態(tài)與患者分布數(shù)據(jù)截止時出現(xiàn)7個死亡事件(MET低表達2患者與疾病特征Camidge DR, et al. 2014 ASCO

24、Abstract 8001.MET低表達，n=2MET中表達，n=6MET高表達，n=6總計，N=14a中位年齡，歲 (范圍)52(42-63)55(48-73)67(46-79)61(42-79)男性，%50335043人種，% 白人1008310093 黑人01707組織學(xué) 腺癌1008310093 其他01707ECOG PS,% 050333336 150675057 200177吸煙狀態(tài)，% 不5017014 曾506710079 正01707患者與疾病特征Camidge DR, et al. 2014MET中/高表達隊列的腫瘤縮小情況a確認的客觀緩解b基于研究者評估cMET中表達組

25、2例患者為不確認的PR，二次評估時仍無法確認Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.每例患者目標腫瘤病灶自基線最大變化a100806040200-20-40-60-80-100100806040200-20-40-60-80-100100806040200-20-40-60-80-100疾病進展疾病穩(wěn)定部分緩解完全緩解MET低表達n=2MET中等表達n=6MET高表達n=6部分緩解的閾值較基線的變化%MET中/高表達隊列的腫瘤縮小情況a確認的客觀緩解CamidORRCamidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001

26、.MET低表達，n=2MET中等表達，n=6MET高表達，n=6ORR (%) (95%CI)0(0-84)17(0-64)67(22-96)最佳療效 (%)完全緩解0017部分緩解01750疾病穩(wěn)定06717客觀進展1001717中位緩解持續(xù)時間 (周) (范圍)1673.6(24.1-128.0)疾病穩(wěn)定持續(xù)時間 (%)0-3個月7503-6個月25100ORRCamidge DR, et al. 2014 ASC總結(jié)MET擴增性疾病是NSCLC新的一組可作為治療靶點的分子學(xué)亞型，尤其多見于有吸煙史的患者克唑替尼治療MET中/高擴增NSCLC觀察到臨床活性 (廣泛的疾病穩(wěn)定或腫瘤縮小)克唑

27、替尼250mg bid的耐受性良好，不良事件可管理值得在MET擴增晚期NSCLC患者中進一步評估克唑替尼的治療效果評估與克唑替尼臨床獲益最為相關(guān)的MET/CEP7比率的探索性研究正在進行之中Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.總結(jié)MET擴增性疾病是NSCLC新的一組可作為治療靶點的分子比較Onartuzumab聯(lián)合厄洛替尼與厄洛替尼單藥治療復(fù)治IIIB或IV期NSCLC：多中心、隨機、安慰劑對照關(guān)鍵III期研究METLung全球研究Spigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.Onartuzumab分子靶向

28、藥物治療+免疫治療比較Onartuzumab聯(lián)合厄洛替尼與厄洛替尼單藥治療復(fù)研究設(shè)計Onartuzumab：單臂(單價)的抗MET抗體，結(jié)合MET，不觸發(fā)二聚化和活化中位隨訪7.7個月Spigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.分層因素EGFR 突變 vs 無MET 2+ VS 3+既往治療次數(shù)組織學(xué)關(guān)鍵入組標準MET陽性(2+或3+)1次既往基于鉑類的治療ECOG PS 0-1中心檢查MET IHC表達水平EGFR突變狀態(tài)主要終點：OS次要終點PFSORRQol安全性PKIIIB/IV期2L/3LNSCLC患者(N=490)厄洛替尼+onartuzum

29、ab厄洛替尼+安慰劑PD生存期隨訪PD生存期隨訪治療厄洛替尼150mgPO QDOnartuzumab/安慰劑 15mg/kg i.v. q3w1:1無交叉治療研究設(shè)計Onartuzumab：單臂(單價)的抗MET抗體，基線特征*為分層因素Spigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.OAM4971g安慰劑+厄洛替尼N=249Onartuzumab+厄洛替尼N=250年齡，中位 (歲)6362性別 (M/F %)56/4456/44ECOG 0/1 (%)31/6837/61亞洲人 (%)1514非鱗癌/鱗癌 (%)*88/1284/162L/3L (%)

30、*63/3764/36EGFR突變+ (%)*11.611.2MET IHC 2+/3+ (%)*78/2279/21基線特征*為分層因素Spigel DR, et al. 20OSSpigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.1.00.80.60.40.20036912151821安慰劑+厄洛替尼(n=249)中位值:9.1個月95%CI:7.7-10.2Onartuzumab+厄洛替尼(n=250)中位值:6.8個月95%CI:6.1-7.5總生存率時間 (月)HR:1.2795%CI:0.98-1.65P=0.07OSSpigel DR, et al

31、. 2014 ASCO PFSSpigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.安慰劑+厄洛替尼組ORR 8.8% vs. Onartuzumab+厄洛替尼組ORR 6.4%1.00.80.60.40.2003691215PFS安慰劑+厄洛替尼(n=249)中位PFS=2.6個月 (95%CI:1.5-2.8)Onartuzumab+厄洛替尼(n=250)中位PFS=2.7個月 (95%CI:2.4-2.9)HR:0.9995%CI:0.81-1.2P=0.92時間 (月)PFSSpigel DR, et al. 2014 ASCO發(fā)生率15%的不良事件Spi

32、gel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.安慰劑+厄洛替尼(n=244)Onartuzumab+厄洛替尼(n=248)所有級別 (%)3-4級 (%)所有級別 (%)3-4級 (%)皮疹375398腹瀉474393痤瘡樣皮炎263324食欲下降323290.8惡心263282乏力305274外周水腫80220.8呼吸困難195225皮膚干燥220200.4低白蛋白血癥40174嘔吐150150.4咳嗽220140發(fā)生率15%的不良事件Spigel DR, et al. 總結(jié)III期 METLung研究未能證實二/三線治療MET陽性患者的II期研究結(jié)果增加On

33、artuzumab無OS, PFS, ORR獲益大部分臨床亞組得到一致的結(jié)果根據(jù)MET FISH狀態(tài)，兩組也沒有OS, PFS, ORR差異EGFR突變?nèi)巳褐幸矝]有獲益不良事件可耐受，主要為周圍性水腫、低白蛋白血癥，為MET抑制后的類效應(yīng)期待探索性生物標志物分析Spigel DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8000.總結(jié)III期 METLung研究未能證實二/三線治療MET陽Nivolumab+厄洛替尼用于EGFR突變的晚期NSCLC患者的安全性和療效Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8022.分子靶向藥物治療+免疫治療Nivo

34、lumab（Anti-PD-1)Nivolumab+厄洛替尼用于EGFR突變的晚期NSCL研究設(shè)計厄洛替尼是FDA批準的一線用于EGFR突變NSCLC的藥物，mPFS=10.4個月Nivolumab單藥可改善晚期NSCLC患者的生存臨床前研究顯示EGFR通路激活PD-L1表達，EGFR驅(qū)動肺癌有免疫逃逸分析指標：ORR和PFS(RECIST1.1標準)NSCLCIIIB/IV期EGFR突變未化療或TKI進展N=21Nivolumab+厄洛替尼Nivolumab：3 mg/kg iv q2w厄洛替尼：150 mg/d po PD或不可耐受毒性Rizvi NA, et al. 2014 ASCO

35、Abstract 8022.研究設(shè)計厄洛替尼是FDA批準的一線用于EGFR突變NSCLC研究設(shè)計21例患者報告治療相關(guān)不良事件主要為皮疹、乏力、甲溝炎、腹瀉和皮膚開裂，絕大部分為1或2級(76%)，未出現(xiàn)肺炎療效N=21PFS024周PFS (%)51中位PFS (周)29.4OS01年OS (%)73中位OS (周)NR研究結(jié)論：該中期分析顯示Nivolumab聯(lián)合厄洛替尼可為TKI耐藥EGFR突變型晚期NSCLC患者帶來持久的臨床獲益且安全性良好既往厄洛替尼治療有 (n=20)無 (n=1)ORR4 (19%) 5.4, 41.9正處于緩解之中2 (10%)1 (100%)CR00PR3

36、(15%)1 (100%)SD9 (45%)0PD8 (38%)0Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8022.僅納入基線靶病灶患者以及基線后靶病灶至少得到一次評估且無缺失數(shù)據(jù)的患者研究設(shè)計21例患者報告治療相關(guān)不良事件療效N=21PFS02分子靶向藥物治療+免疫治療分子靶向藥物治療+免疫治療醫(yī)學(xué)課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略醫(yī)學(xué)課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略醫(yī)學(xué)課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略醫(yī)學(xué)課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略醫(yī)學(xué)課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略醫(yī)學(xué)課件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略醫(yī)學(xué)課

37、件晚期NSCLC肺癌治療全程化管理策略比較吉西他濱/順鉑+Necitumumab與單純吉西他濱/順鉑一線治療IV期鱗狀NSCLC的多中心隨機開放III期SQUIRE研究Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.三、化療與免疫治療的結(jié)合比較吉西他濱/順鉑+Necitumumab與單純吉西他濱/SQUIRE：研究設(shè)計主要終點：OS次要終點：PFS、ORR、安全性探索性終點：EGFR蛋白表達 (IHC、H-評分)患者選擇并非基于EGFR蛋白表達影像學(xué)腫瘤評估 (研究者解讀)：基線和每6周進行一次直到PD強制性進行組織收集Thatcher N, et al.

38、 2014 ASCO Abstract 8008.入組標準IV期鱗狀NSCLCECOG PS 0-2Gem-Cis+Neci q3w (n=545)Necitumumab 800mg D1,8吉西他濱 1250mg/m2 D1,8順鉑 75mg/m2 D1Gem-Cis q3w (n=548)吉西他濱 1250mg/m2 D1,8順鉑 75mg/m2 D1RNeci q3w Necitumumab 800mg D1,8PDPR/CR/SDPD1：1最多6個周期分層因素：ECOG PS (0-1 vs 2)地理區(qū)域(北美，歐洲和澳大利亞 vs 南美和印度 vs 東亞)PDSQUIRE：研究設(shè)計主

39、要終點：OS患者選擇并非基于EGFR基線特征Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.Gem-Cis+Neci (n=545)Gem-Cis (n=548)男性/女性 (%)83/1784/17中位年齡 (范圍) (歲)62 (32-84)62 (32-86) 2處 (%)9/35/559/35/56基線特征Thatcher N, et al. 2014 ASOS (ITT)Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.0020406080100481216202428323640時間 (月)OS (%)1年O

40、S2年OS47.7%42.8%19.9%16.5%Gem-Cis+Neci (n=545)中位OS=11.5個月 (10.4-12.6)Gem-Cis (n=548)中位OS=9.9個月 (8.9-11.1)HR=0.84 (95%CI:0.74-0.96)P=0.012中位隨訪：Gem-Cis+Neci 25.2個月；Gem-Cis 24.8個月OS (ITT)Thatcher N, et al. 201OS亞組分析Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.0.51.01.50.78 (0.51, 1.21)0.85 (0.72, 1.01)0.8

41、2 (0.64, 1.05)0.85 (0.72, 0.98)0.82 (0.52, 1.29)0.78 (0.55, 1.09)0.86 (0.75, 1.00)0.84 (0.73, 0.98)0.88 (0.64, 1.21)1.03 (0.75, 1.42)0.81 (0.70, 0.94)0.84 (0.74, 0.96)HR (95% CI)PS 2 (n=96)PS 1 (n=652)PS 0 (n=344)吸煙者 (n=995)輕度或非吸煙者 (n=97)非高加索裔 (n=180)高加索裔 (n=913)男性 (n=908)女性 (n=185)70歲 (n=205)70歲 (n

42、=888)ITT人群 (n=1093)Gem-Cis+Neci更好Gem-Cis更好OS亞組分析Thatcher N, et al. 2014 PFS (ITT，研究者評估)Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.004812162024283220406080100PFS (%)時間 (月)Gem-Cis+Neci (n=545)中位OS=5.7個月 (5.6-6.0)Gem-Cis (n=548)中位OS=5.5個月 (4.8-5.6)HR=0.85 (95%CI:0.74-0.98)分層P=0.0200.51.01.50.790.860.84

43、0.850.880.700.880.900.631.070.820.85HRPS 2 (n=96)PS 1 (n=652)PS 0 (n=344)吸煙者 (n=995)輕度或非吸煙者 (n=97)非高加索裔 (n=180)高加索裔 (n=913)男性 (n=908)女性 (n=185)70歲 (n=205)70歲 (n=888)ITT人群 (N=1093)Gem-Cis+Neci更好Gem-Cis更好PFS (ITT，研究者評估)Thatcher N, et 腫瘤緩解情況 (ITT)Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.Gem-Cis+Neci (n=545)Gem-Cis (n=548)ORR (CR+PR) ORR (95%CI) (%)31.2 (27.4-35.2)28.8 (25.2-32.8) P值0.400DCR