肺栓塞抗凝治療

1、肺栓塞的抗凝治療抗凝治療的作用：抗凝治療屬于血栓栓塞癥的二級(jí)治療，即阻止已形 成血栓的延伸及新血栓的形成，并可能由于機(jī)體的內(nèi)源性纖溶作用使 已經(jīng)存在的血栓縮小甚至溶解。開(kāi)始治療的時(shí)間：只要是疑診（不必確診）肺栓塞而又不存在強(qiáng)烈禁 忌癥即可開(kāi)始肝素抗凝治療，同時(shí)進(jìn)行下一步的確診檢查?？鼓委煹闹饕砂Y：活動(dòng)性出血，凝血機(jī)制障礙，嚴(yán)重的未控制 的高血壓以及近期手術(shù)史。當(dāng)確診有肺栓塞時(shí)，上述情況大多屬于相 對(duì)禁忌癥。藥物的選擇：主要有普通肝素、低分子肝素、華法令。抗凝治療必須 開(kāi)始于肝素或低分子肝素，長(zhǎng)期維持治療可改為華法令。在妊娠頭三 個(gè)月及產(chǎn)前6周不可用華法令，如需抗凝應(yīng)選用肝素或低分子肝素。

2、抗凝過(guò)程中的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)項(xiàng)目血常規(guī)（包括血小板）一一肝素治療期間應(yīng)當(dāng)每3天復(fù)查血小板。激活的部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）凝血酶原時(shí)間（PT）應(yīng)當(dāng)以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）為準(zhǔn)。 抗凝開(kāi)始之前應(yīng)采血查上述三項(xiàng)指標(biāo)的基礎(chǔ)值。肝素抗凝效果以 aPTT監(jiān)測(cè)；華法令療效以PT-INR監(jiān)測(cè)；低分子肝素不必監(jiān)測(cè)。治療方案方案一：開(kāi)始時(shí)靜脈用普通肝素，然后過(guò)渡為口服華法令方案二：開(kāi)始時(shí)皮下注射低分子肝素，然后過(guò)渡為口服華法令 方案三：整個(gè)療程一直使用皮下注射低分子肝素非大面積肺栓塞時(shí)上述方案可任選。低分子肝素對(duì)大面積肺栓塞的療 效尚無(wú)足夠資料比較。注意：抗凝治療必須以肝素或低分子肝素（速碧林）開(kāi)始，長(zhǎng)期治療可

3、改為華法令維持。華法令必須與肝素或低分子肝素重疊5天以上，其后若連續(xù)2天 INR N 2.0方可停用肝素。普通肝素（UFH）適用情況：作為沒(méi)有嚴(yán)重循環(huán)障礙的肺栓塞的首選治療以及溶栓后的 繼續(xù)抗凝治療。有溶拴禁忌癥的病例仍可考慮用肝素。作用機(jī)制：與抗凝血酶m（ATin）結(jié)合使ATffl活性增加1001000 倍，肝素-ATin復(fù)合物再與因子Ila （即凝血酶）、Xa、IXa、XIa、XU a結(jié)合并滅活之。最重要的是抗-Ia和抗-Xa作用?？鼓繕?biāo)：使aPTT保持在基礎(chǔ)值或正常對(duì)照值的1.52.5倍；或相 當(dāng)于肝素濃度0.20.4U/ml （魚(yú)精蛋白滴定法）。用法：首劑負(fù)荷量500010000 U

4、或80 U/kg靜脈注射，然后靜脈輸 注18 U/kg/h （一般不低于1250 U/h）, 4小時(shí)后測(cè)aPTT,根據(jù)化驗(yàn)結(jié) 果調(diào)整肝素的劑量，每46小時(shí)復(fù)查aPTT直到治療水平，其后每日 測(cè)aPTT 1次。靜脈肝素的劑量調(diào)整可參考下表。18U/kg/h靜脈注射，然后80 U/kg初始劑量靜脈輸注然后輸注速度增靜脈注射，倍正常值）80 U/kg aPTT 35s （90s （3倍正常值）停用1小時(shí)，然后輸注速度減少3U/kg/h在靜脈注射負(fù)荷量以后也可使用皮下注射的方式，每日3000040000 U，分23次使用，于注射后68小時(shí)采血查aPTT。但是在緊急情 況下一般提倡使用靜脈給藥方式。如果

5、是溶栓后的繼續(xù)抗凝治療，則當(dāng)aPTT回降至1.5倍以下再開(kāi)始 用，并且不用負(fù)荷量。注意：需要強(qiáng)調(diào)足量抗凝的重要性?？鼓齽┝坎蛔悴荒茏柚寡ǖ臄U(kuò) 大，因而達(dá)不到治療目的。雖然肝素劑量過(guò)大伴隨出血的風(fēng)險(xiǎn)也增大， 但是肝素抗凝治療導(dǎo)致的出血更主要與病人的其他合并情況有關(guān)，如 有創(chuàng)操作、凝血障礙、局部病變等。因此，假若肝素劑量的調(diào)整可能 使aPTT偏離上述目標(biāo)范圍的話，寧可使aPTT略微超出2.5倍也不 要低于1.5倍。低分子肝素（LMWH）適用情況：在非大面積肺栓塞，療效和安全性均不亞于普通肝素。對(duì) 于大面積肺栓塞的療效尚無(wú)足夠資料。作用機(jī)制：也是通過(guò)增加ATIII活性而起抗凝作用。肝素-ATHI-

6、凝血 酶復(fù)合物的形成需要18糖，而LMWH中只有不到一半分子超過(guò)18糖。但是所有LMWH都能抑制因子X(jué)a。所以LMWH的抗-因子Ila : 抗-因子X(jué)a作用為2 : 14 : 1,而普通肝素抗-因子Ila :抗-因子X(jué)a 作用為1 : 1。LMWH起主要作用的是抗-因子X(jué)a作用，因此aPTT 不能準(zhǔn)確反映其抗凝作用。此外，與普通肝素相比，LMWH與血漿 蛋白結(jié)合很少，皮下注射生物利用率高（90%）,半衰期長(zhǎng)，能直接 根據(jù)公斤體重決定用量。用法：直接根據(jù)公斤體重決定用量，具體劑量可參考廠家說(shuō)明書，皮 下注射給藥，每日12次，不必監(jiān)測(cè)凝血功能。但是在腎功能不全及 重度肥胖的患者可能需要根據(jù)抗-因子

7、Xa活性來(lái)調(diào)整劑量，維持在 0.41.0 U/ml的范圍。華法令適用情況：長(zhǎng)期抗凝治療的維持階段。作用機(jī)制：在蛋白合成過(guò)程中，凝血因子II、W、IX、X需要經(jīng)過(guò)Y -羧化作用才能在凝血過(guò)程中起作用。Y -羧化作用需要維生素K參與， 而華法令拮抗維生素K的作用。另外已知至少兩種抗凝物質(zhì)蛋白C 和蛋白S的合成也是維生素K依賴性的?？鼓繕?biāo)：使PT的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)（INR）保持在2.03.0范圍內(nèi)。 抗磷脂抗體綜合癥的患者可能需要維持INR 2.53.5。INR的進(jìn)一步 延長(zhǎng)對(duì)治療血栓的效果并不增加，但是出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增高。用法：應(yīng)在使用肝素的第3天以前開(kāi)始服用。初始劑量35mg/d，使 用3天以

8、后開(kāi)始每日測(cè)PT-INR，根據(jù)INR調(diào)整華法令用量。達(dá)到治 療水平以后2周內(nèi)每周測(cè)23次，以后每周1次至每4周1次。注意：不可單獨(dú)使用口服抗凝劑（華法令）作為抗凝治療的開(kāi)始。華 法令必須與肝素或低分子肝素重疊45天以上，其后當(dāng)INR連續(xù)2 天達(dá)到2.0以上則可停用肝素。這是因?yàn)榈鞍證和蛋白S的半衰期較 短，可在最初幾天內(nèi)消耗完而使血液呈高凝狀態(tài)。另一方面，上述4 種凝血因子的半衰期也有很大差異：因子W為6小時(shí)，而因子II為5 天。服用華法令后有可能很快就由于因子W的減少而導(dǎo)致PT延長(zhǎng)， 但血液的整體凝血功能尚未受到明顯影響，此時(shí)延長(zhǎng)的PT并不能反 映凝血功能的整體狀況。因此在最初5天以內(nèi)必須用

9、肝素保證抗凝效 果，并且即使INR達(dá)到2.0也不能停用肝素。許多藥物能影響華法令 的作用，因此在使用華法令抗凝的過(guò)程中，增加或減少其他藥物的劑量也應(yīng)復(fù)查INR。最常見(jiàn)的情況為廣譜抗菌素的使用或停用都可能導(dǎo) 致胃腸菌群改變，影響胃腸道對(duì)維生素K的吸收，從而影響到凝血 功能。療程：根據(jù)危險(xiǎn)因素情況決定抗凝治療的療程。如果導(dǎo)致血栓的危險(xiǎn)因素是臨時(shí)性的，則危險(xiǎn)因素去除后繼續(xù)抗 凝3個(gè)月即可停藥。如果是初次發(fā)病，而且找不到明確的血栓危險(xiǎn)因素，則治療6個(gè) 月以上。危險(xiǎn)因素不能去除的病例，則應(yīng)當(dāng)更長(zhǎng)期甚至終生抗凝。這包括 復(fù)發(fā)病例、惡性腫瘤、易栓癥、抗磷脂抗體綜合征、慢性血栓栓塞性 肺動(dòng)脈高壓，以及發(fā)生血栓

10、的靜脈經(jīng)過(guò)抗凝治療后仍遺留明顯的功能 障礙等情況。放置下腔靜脈濾器者亦當(dāng)終生抗凝?？鼓委煹目赡懿l(fā)癥出血：出血的發(fā)生率隨著抗凝藥物劑量的增加而增加，但更重要的是 患者自身的基礎(chǔ)情況。最常見(jiàn)情況為有創(chuàng)操作部位或原有局部病變（如消化性潰瘍）的出血。嚴(yán)重的出血并發(fā)癥可能需要停藥，并考慮 其它治療手段如放置下腔靜脈濾器等。肝素導(dǎo)致的血小板減少（HIT）。HIT有2種情況：HIT發(fā)生于開(kāi)始治療的4天內(nèi)，是肝素直接引起血小板聚集而導(dǎo)致 的。通常血小板不低于100150X109/L，不必停肝素能自行恢復(fù)。HIT發(fā)生于治療的第5天以后，由肝素依賴性的IgG抗體導(dǎo)致。血 小板常降至100X109/L以下，或是

11、較基礎(chǔ)值減少1/3以上。臨床上 表現(xiàn)為動(dòng)脈或靜脈的血栓形成同時(shí)有出血傾向。此時(shí)必須停用肝素。 如果原先尚未用華法令，切不可在這時(shí)候加用。亦不可輸血小板。可 考慮取栓、溶栓、血漿置換及抗血小板治療等措施。骨質(zhì)疏松：長(zhǎng)期大量使用肝素可能會(huì)導(dǎo)致。皮膚壞死：使用華法令時(shí)可能出現(xiàn)的一個(gè)少見(jiàn)并發(fā)癥。通常發(fā)生于治 療的第1周，與蛋白S、蛋白C的缺乏以及惡性腫瘤有關(guān)。抗凝作用的緊急終止肝素：靜脈用肝素的半衰期為16小時(shí)，平均1.5小時(shí)（劑量越大半 衰期越長(zhǎng)。腎衰、肝功能障礙及肥胖者半衰期可能會(huì)延長(zhǎng)；肺栓塞、 感染及惡性腫瘤者半衰期可能會(huì)縮短）。通常停藥后凝血功能很快恢 復(fù)。肝素過(guò)量導(dǎo)致出血時(shí)可考慮用硫酸魚(yú)精蛋

12、白中和其抗凝作用。補(bǔ) 充新鮮冰凍血漿并不能終止肝素的抗凝作用。硫酸魚(yú)精蛋白1mg能 中和肝素至少100u，但實(shí)際使用時(shí)通常大約只需要半量，濃度10mg/ml，緩慢靜脈注射。515分鐘后化驗(yàn)激活的凝血時(shí)間（ACT）、 凝血酶時(shí)間（TT）或aPTT來(lái)判斷效果。應(yīng)注意硫酸魚(yú)精蛋白有導(dǎo)致過(guò) 敏反應(yīng)甚至過(guò)敏性休克的可能。華法令:華法令血漿半衰期約42小時(shí)。停藥2天后凝血功能可恢復(fù)。 如同時(shí)補(bǔ)充維生素K（15mg，口服或靜注滴注）能在24小時(shí)內(nèi)終 止抗凝作用。緊急情況下，用新鮮冰凍血漿或濃縮凝血因子補(bǔ)充維生 素K依賴性的凝血因子（II、W、IX、X ）能迅速終止華法令的作 用。低分子肝素的作用不能完全用魚(yú)

13、精蛋白中和。特殊情況下的抗凝治療妊娠與哺乳：華法令能透過(guò)胎盤而肝素不能，所以在妊娠的頭3個(gè)月 可以用肝素而不能用華法令。為了不影響手術(shù)，產(chǎn)前6周內(nèi)也不用華 法令，而肝素可用至產(chǎn)前24小時(shí)或至規(guī)律宮縮開(kāi)始時(shí)。妊娠期間可 能對(duì)肝素存在一定程度的抵抗，因此需要相對(duì)較大的劑量。華法令不 從乳汁中分泌，故哺乳期間可用華法令。圍手術(shù)期：可于大手術(shù)后1224小時(shí)開(kāi)始肝素抗凝，不使用首劑負(fù)荷 量，4小時(shí)后檢查aPTT。但是如果手術(shù)部位有出血?jiǎng)t當(dāng)推遲抗凝治 療。術(shù)后抗凝肝素劑量宜比常規(guī)量略小。治療中應(yīng)密切觀察病人情況 尤其是手術(shù)部位。惡性腫瘤：需長(zhǎng)期抗凝。有報(bào)道肝素或低分子肝素預(yù)防血栓復(fù)發(fā)的效 果比華法令好。肺栓塞可疑度