酒精性肝硬化的研究進(jìn)展

1、酒精性肝硬化的研究進(jìn)展【摘要】酒精性肝硬化A是長(zhǎng)期和過(guò)量飲酒導(dǎo)致的一種不可逆的慢性肝臟疾病，是酒精性肝病ALD的終末階段。近年來(lái)我國(guó)的ALD發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，進(jìn)展為A的患者也逐年增多，ALD及A的相關(guān)研究受到廣泛關(guān)注。就A的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展作一綜述。【關(guān)鍵詞】肝硬化，酒精性發(fā)病機(jī)制治療學(xué)酒精性肝病alhliliverdisease，ALD是長(zhǎng)期過(guò)量飲酒導(dǎo)致的一類肝臟疾病，包括：酒精性脂肪肝、酒精性肝炎及酒精性肝硬化alhliirrhsis，A，A是ALD的終末階段，表現(xiàn)為肝臟內(nèi)的慢性炎癥及進(jìn)展性肝組織纖維化，是長(zhǎng)期酗酒患者死亡的主要原因。1ALD概況及流行病學(xué)長(zhǎng)期過(guò)量飲酒是導(dǎo)致ALD的最

2、主要原因。研究說(shuō)明酒精對(duì)于肝臟的損傷是通過(guò)阻礙機(jī)體正常營(yíng)養(yǎng)代謝及直接損傷肝細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)的1。成人1周攝入酒精80g通常會(huì)引起肝臟輕度的、可逆的變性，如肝脂肪樣變；長(zhǎng)期810年每日攝入酒精量超過(guò)160g會(huì)對(duì)肝臟產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷，如酒精性肝炎、A。由于肝組織中參與酒精解毒的酶以及細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子存在多態(tài)性，個(gè)人對(duì)酒精的易感性各不一樣，故只有10%15%的人最終開(kāi)展為肝硬化1。酗酒酒精濫用和酒精依賴已經(jīng)成為當(dāng)今世界一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。在美國(guó)，67%的成年人有飲酒習(xí)慣，7.4%的成年人酗酒，每年大約有10萬(wàn)人死于酗酒2。在我國(guó)，隨著人們生活程度的進(jìn)步和社交的日益頻繁，ALD的發(fā)病率逐年增加，8%18

3、%的ALD患者開(kāi)展為A，嚴(yán)重威脅國(guó)人的安康。文獻(xiàn)報(bào)道，19992000年對(duì)浙江地區(qū)近2萬(wàn)成年人的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，ALD的發(fā)病率為4.34%，其中A占16%，酒精性肝炎占34%，酒精性脂肪肝占22%，輕癥酒精性肝損傷占28%；男性ALD的患病率明顯高于女性，男女之比為17:13。在世界一些經(jīng)濟(jì)興旺地區(qū)，ALD已成為肝硬化的主要原因4。ALD患者的預(yù)后不容樂(lè)觀。在美國(guó)，重癥ALD患者短期死亡率高達(dá)70。在一項(xiàng)對(duì)280位ALD患者48個(gè)月的前瞻性調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，30%的患者為酒精性脂肪肝，進(jìn)展為肝硬化的患者超過(guò)半數(shù)，其中2/3的肝硬化患者合并有酒精性肝炎并最終死亡6。我國(guó)A患者的預(yù)后雖然較肝炎導(dǎo)致的肝硬化略

4、好，但45年存活率仍然很低7。2A發(fā)病機(jī)制A的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要與肝細(xì)胞反復(fù)損傷、慢性炎癥、肝組織再生及進(jìn)展性纖維化的結(jié)合作用有關(guān)，目前認(rèn)為主要包括長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不良、肝星形細(xì)胞hepatistellateell，HS激活、酒精及其代謝產(chǎn)物的促纖維化作用、肝組織氧化應(yīng)激、免疫反響以及遺傳多態(tài)性等多種因素。2.1長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良酒精可作為飲酒者的能量供應(yīng)源。g酒精能產(chǎn)生7.1kal29.7kJ的能量，超過(guò)了一樣量的碳水化合物和蛋白質(zhì)所能提供的能量，占飲酒者熱量攝取量的一半8。所以長(zhǎng)期飲酒可以影響其他的營(yíng)養(yǎng)成分的攝入，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良和維生素缺乏。aria等9報(bào)道，長(zhǎng)期攝入酒精可導(dǎo)致消化系

5、統(tǒng)對(duì)維生素AVitainA，VitA吸收障礙，并使肝臟內(nèi)的VitA以脂蛋白結(jié)合視黃醛酯的形式從肝臟轉(zhuǎn)移到其他臟器，因此ALD患者的肝臟VitA程度明顯低于正常值。低程度的肝臟VitA可導(dǎo)致HS活化，轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞yfibrblast，合成大量膠原纖維，引起肝纖維化，最終進(jìn)展為肝硬化。Tsukat和Lu10報(bào)道，長(zhǎng)期攝入酒精可引起膽堿和多不飽和卵磷脂缺乏。膽堿缺乏可使谷胱甘肽Glutathine,GSH前體S-腺苷甲硫氨酸SA減少，破壞氧化與抗氧化平衡體系；多不飽和卵磷脂的缺乏導(dǎo)致膠原酶活性降低，使其抑制膠原積聚的才能減弱，從而導(dǎo)致肝脂肪變性和肝硬化。2.2HS與AHS存在于肝細(xì)胞和肝血竇之

6、間的Disse間隙中，其激活和增殖與酒精性肝纖維化親密相關(guān)。酒精引起的肝臟炎癥使白細(xì)胞向肝臟聚集并激活肝Kuppfer細(xì)胞，后者可分泌大量細(xì)胞因子如TNF-、PDGF，進(jìn)而激活HS。酒精也可直接激活HS，使之轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞樣細(xì)胞，并表達(dá)-平滑肌肌動(dòng)蛋白。肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞顯著增殖后合成大量膠原并產(chǎn)生促纖維化細(xì)胞因子TGF-1，最終導(dǎo)致酒精性肝纖維化。活化的HS表達(dá)金屬蛋白酶組織抑制因子tissueInhibitrfetallprtEinases，TIP，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶atrixetallprtEInases，P活性，使基質(zhì)分泌快于降解，導(dǎo)致大量膠原纖維在肝組織中沉積11。另外損傷的肝細(xì)

7、胞分泌的TGF-1也能激活其臨近的HS，啟動(dòng)肝纖維化。2.酒精代謝產(chǎn)物促纖維化作用酒精的代謝產(chǎn)物乙醛在啟動(dòng)和維持肝纖維化形成的過(guò)程中扮演重要角色。乙醛可以誘導(dǎo)HS內(nèi)的I型膠原生成；乙醛可以通過(guò)上調(diào)P-2基因并下調(diào)P-1基因促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，使正常的細(xì)胞外基質(zhì)成分被硬化基質(zhì)所取代。最新研究提示，在人HS內(nèi)，乙醛通過(guò)磷酸化過(guò)氧化物酶體增殖激活物受體perxiseprliferatr-ativatedreeptr，PPAR的絲氨酸殘基抑制其轉(zhuǎn)錄活性，激活HS，產(chǎn)生大量膠原纖維12。此外，乙醛能與體內(nèi)的多種蛋白血紅蛋白、白蛋白、微管蛋白、脂蛋白等的絲氨酸殘基結(jié)合形成乙醛加合物aetaldehydea

8、ddut，AA13。AA主要形成于中央靜脈周圍區(qū)，此區(qū)亦是酒精性肝損傷最先發(fā)生和最嚴(yán)重的區(qū)域。研究說(shuō)明，膠原纖維沉著區(qū)發(fā)現(xiàn)大量AA和丙二醛alndialdehyde，DA加合物，提示AA和DA加合物與肝組織纖維化的開(kāi)展關(guān)系親密14。乙醛與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合可促進(jìn)肝臟瘢痕組織的生成，導(dǎo)致肝組織纖維化。AA通過(guò)與HS外表的特異受體結(jié)合增加促纖維化分子如纖粘蛋白等的生成、加強(qiáng)參與瘢痕形成的生長(zhǎng)因子的釋放，直接推進(jìn)肝組織纖維化的進(jìn)程14。AA作為抗原可以誘導(dǎo)細(xì)胞和體液免疫反響，引起肝細(xì)胞炎癥和壞死15。AA還可導(dǎo)致肝細(xì)胞DNA損傷修復(fù)異常、蛋白酶失活，引起肝組織氧利用障礙，自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化反響損傷增

9、加。Tatsukaa等16發(fā)現(xiàn)，乙醛進(jìn)入肝細(xì)胞后，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白交聯(lián)反響的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2transglutainase2，TG2進(jìn)入細(xì)胞核，使轉(zhuǎn)錄因子Sp1發(fā)生過(guò)度交聯(lián)反響，從而促使肝細(xì)胞凋亡；而TG2基因敲除小鼠或體內(nèi)TG2功能阻斷小鼠幾乎不會(huì)出現(xiàn)ALD。研究證實(shí)，TG2可以通過(guò)活化細(xì)胞外表TGF-1加速肝硬化；多種細(xì)胞外基質(zhì)分子如纖粘蛋白、前膠原等均是TG2的底物；TGF-1、TNF-等瘢痕修復(fù)調(diào)節(jié)因子和誘導(dǎo)因子都能促進(jìn)TG2的表達(dá)17。2.4氧化應(yīng)激與A氧化應(yīng)激是酒精誘導(dǎo)大鼠肝硬化形成的重要病理環(huán)節(jié)。研究說(shuō)明，肝脂質(zhì)過(guò)氧化是肝纖維化的先導(dǎo)信號(hào)，可增加Kupffer細(xì)胞促纖維化因子T

10、GF-1的生成18。Niet19報(bào)道，酒精誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化可引發(fā)NF-B反式激活HS的llagen2基因啟動(dòng)子，刺激HS生成膠原。機(jī)體對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化物的免疫應(yīng)答可能在肝纖維化過(guò)程中起重要作用。Safadi等20的研究說(shuō)明，被亞致死劑量輻射破壞淋巴細(xì)胞的小鼠，其四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化較對(duì)照組小鼠明顯減輕，而將來(lái)自四氯化碳損傷小鼠的D8淋巴細(xì)胞注入免疫缺陷小鼠，后者的肝臟HS被激活，啟動(dòng)肝纖維化。2.5免疫反響與A免疫反響在A過(guò)程中發(fā)揮舉足輕重的作用。長(zhǎng)期大量飲酒能使機(jī)體腸道屏障功能減弱，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，從而激活肝臟免疫細(xì)胞，促炎因子、促纖維化因子如TNF-、TGF-1增加，抗

11、炎、抗纖維化因子如IL-10減少，誘發(fā)肝組織炎癥，啟動(dòng)肝組織纖維化21。2.5.1肝Kupffer細(xì)胞Kupffer細(xì)胞是肝臟中主要的固有免疫效應(yīng)細(xì)胞，在酒精性肝損傷過(guò)程中可以通過(guò)釋放各類炎癥因子造成肝組織損傷，啟動(dòng)肝纖維化。酒精促進(jìn)腸源性的內(nèi)毒素向門脈循環(huán)轉(zhuǎn)移22，進(jìn)入肝臟的內(nèi)毒素與Kupffer細(xì)胞上的D14結(jié)合，通過(guò)Tll樣受體-4Tlllikereeptr-4，TLR4將信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)，激活NF-B，促進(jìn)各種細(xì)胞因子和趨化因子的轉(zhuǎn)錄，釋放各類炎癥及促纖維化因子23，Hines等24的研究說(shuō)明，氯化釓可以有效地抑制Kupffer細(xì)胞的免疫活性，從而減弱酒精對(duì)小鼠肝組織的損傷，減緩肝纖維化

12、進(jìn)程。其他研究也證實(shí)，抑制類趨化因子配體hekineligand介導(dǎo)的Kupffer細(xì)胞聚集或使用白喉毒素diphtheriatxin選擇性殺滅Kupffer細(xì)胞，均可緩解肝臟瘢痕組織的形成并減少活化HS的數(shù)量25。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.2.5.2細(xì)胞因子細(xì)胞因子代謝失常是酒精性肝損傷的主要特點(diǎn)之一。肝細(xì)胞因子在介導(dǎo)肝組織炎癥和纖維化的過(guò)程中起重要作用。ALD患者血清中的細(xì)胞因子和趨化因子含量明顯升高26，通過(guò)各種途徑造成肝組織的炎癥反響、凋亡、壞死和纖維化。TGF-1亞型是啟動(dòng)并促進(jìn)酒精性肝纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞因子。一方面，它激活HS并使其轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細(xì)胞，產(chǎn)生大量膠原纖維；另一方面，它上調(diào)TI

13、P的表達(dá)，抑制P降解肝組織基質(zhì)的才能，使大量基質(zhì)沉積于肝臟內(nèi)，最終導(dǎo)致肝硬化。研究發(fā)現(xiàn)，酒精能快速誘導(dǎo)肝組織中PAI-1的表達(dá)27，而PAI-1可抑制纖溶酶原激活系統(tǒng)，從而導(dǎo)致各種基質(zhì)成分的聚積28。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PAI-1基因敲除小鼠肝纖維化程度較野生型明顯減輕29。IL-10是一種多功能細(xì)胞因子，IL-10不僅在調(diào)節(jié)肝組織中TNF-程度方面扮演重要角色，還有抗炎和抗纖維化的作用30。lain等31發(fā)現(xiàn)ALD患者的單核細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎因子IL-10比正常人明顯減少；IL-10基因敲除大鼠對(duì)酒精造成的肝臟毒性更敏感，更易進(jìn)展為A。2.6ALD相關(guān)基因多態(tài)性與A肝組織中參與酒精

14、解毒的酶以及細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子存在多態(tài)性，ALD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是由眾多基因互相作用決定的32，ALD的發(fā)病概率與大量飲酒的時(shí)間和劑量成正比。參與酒精代謝的乙醛脫氫酶ADH、ALDH、YP2E1以及細(xì)胞因子的基因多態(tài)性在ALD的遺傳傾向中起著重要作用。根據(jù)ADH代謝特性和基因序列相似度進(jìn)展分類，乙醛脫氫酶I類lassIADH包括假設(shè)干同工酶，這些同工酶的、亞基分別由存在多態(tài)性的ADH1、ADH2和ADH3基因編碼。ADH2*1/*1純合子基因型比ADH2*1/*2雜合子基因型發(fā)生ALD的概率高4倍，攜帶ADH2*2和ADH3*1等位基因的個(gè)體患有酒精誘導(dǎo)的器官損傷的可能性更大33。ALDH2各基因

15、型代謝乙醛才能的順序?yàn)锳LDH2*1/*1ALDH2*1/*2ALDH2*2/*2。西方人中ALDH2*2/*2較少見(jiàn)，因此發(fā)生ALD的也較多。由于眾多研究解讀數(shù)據(jù)的方法和角度不同，ADH和ALDH基因型在ALD中的作用仍需進(jìn)一步研究。細(xì)胞色素氧化酶P450是一類參與內(nèi)源性和外源性化合物代謝的酶，其2E1亞型YP2E1介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化反響在酒精導(dǎo)致的肝損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用。人類細(xì)胞色素YP2E1至少可分為個(gè)基因型，即A型1基因純合子、B型1/2基因的雜合子及型2基因的純合子34。正常人群以A型為主，而在ALD患者中B型較多見(jiàn)。突變型YP2E12等位基因攜帶者的基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)程度和酶活性要比

16、1等位基因高10倍，繼而導(dǎo)致其肝臟更易被乙醛和RS損傷35。3A的治療早期A患者通過(guò)適當(dāng)?shù)闹委熀蟛∏榭珊棉D(zhuǎn)或開(kāi)展延緩。由于HS在肝纖維化中的關(guān)鍵作用，故最近的抗纖維化治療集中以HS為靶向，其治療策略包括：1嚴(yán)禁飲酒，以高熱量、高蛋白質(zhì)、維生素豐富易消化的食物為宜，脂肪不宜攝入過(guò)多。2抗氧化治療，抑制HS活化。抗氧化劑維生素E可以減輕局部患者肝纖維化的程度；水飛薊通過(guò)抗氧化作用來(lái)保護(hù)肝細(xì)胞并抑制Kupffer細(xì)胞功能，增加肝功能hildA級(jí)A患者的存活率36；PPAR配體噻唑烷二酮類藥物thiazlidinedines，TZD可抑制HS活化而有效控制肝組織纖維化，在美國(guó)，第二、三代TZD已進(jìn)入治

17、療A的臨床試驗(yàn)階段36。3抑制HS增生、纖維生成、收縮和/或炎癥前反響。TGF-抗體可以有效中和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物TGF-的活性，從而大幅緩解肝硬化進(jìn)程37；松弛素relaxin可抑制HS膠原生成并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解。晚期A患者常規(guī)治療已無(wú)法控制病情開(kāi)展，只能通過(guò)肝移植來(lái)治療。目前A患者在承受肝移植治療之前必須戒酒6個(gè)月以上38。臨床上治療A主要的肝移植術(shù)式是原位肝移植術(shù)rthtpilivertransplantatin，LT。一項(xiàng)49例A患者及173例HV患者LT術(shù)后的單中心長(zhǎng)期14年隨訪研究報(bào)道，A組承受LT術(shù)后移植物的9年存活率為78%，顯著高于HV組的60%P=0.026；A組再移植率為4%，顯著低于HV組的21%P=0.007；LT術(shù)后并發(fā)癥2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義39。另一項(xiàng)關(guān)于A患者承受LT術(shù)后的長(zhǎng)期31個(gè)月隨訪研究顯示，A組1年和5年存活率分別為81%和69%40，以上研究均提示A是LT的極佳適應(yīng)證。Pfitzann等38對(duì)300位承受