去勢抵抗性前列腺癌的治療進展

1、去勢抵抗性癌的治療進展內(nèi)容CRPC的定義2014年 CUA指南中關(guān)于CRPC的定義經(jīng)過初次持續(xù)雄激素治療（ADT）疾病依然進展的癌。應(yīng)同時達到以下標(biāo)準(zhǔn)：睪酮達去勢水平(50ng/dL 或 1.7nmol/L)。1.2.相隔一周, 連續(xù)3次PSA上升, 較最低值升高50%以上。那彥群 等. 2014版中國泌尿外科治療指南. 人民衛(wèi)生. P80EAU指南中CRPC的定義時間點前移2013EAU2016EAUMichel Bollac, et al. 2016 EAU guidelines on prose cancer. UPDATE MARCH 2015Heidenreich A, et al,

2、 2013 EAU guidelines on prose cancer. Eur Urol.2014 Jan;65(1):124-37.: 10.1016/j.eururo.2013.09.046睪酮 50ng/dL 或1.7 nmol/L以下兩個條件滿足其一即可生化進展：間隔一周的連續(xù)3次PSA升高，兩次增高的幅度是超過最低值50%，PSA大于2ng/mL影像學(xué)進展：骨掃描發(fā)現(xiàn) 2個骨病灶或RECIST評估軟組織病灶增大僅僅癥狀的進展以CRPC睪酮 50ng/dL 或1.7 nmol/L間隔一周的連續(xù)3次PSA升高，兩次增高的幅度是超過最低值50%，PSA大于2ng/mL抗雄撤除（如果患者

3、已經(jīng)用過抗雄或全阻斷）或者使用一個二線內(nèi)治療PSA進展或者骨掃描發(fā)現(xiàn) 2個骨病灶或軟組織病灶（直徑 2cm）2015年AUA指南中CRPC的定義較EAU積極J Urol. 2015 Feb;193(2):491-9.: 10.1016/j.juro.2014.10.104. .CRPC指的是藥物去勢或者手術(shù)去勢下的PSA升高睪酮達去勢水平（50ng/dL 或 1.7nmol/L）PSA 升高幅度超過最低值 25%，升高值大于2ng/mL， 3周進行二次確認(rèn)St Gallen 共識對 CRPC定義的認(rèn)為，患者是否進入CRPC的前提，睪酮是否達去勢水平。94%是需要測定患者的認(rèn)為，睪酮達去勢水平下

4、，經(jīng)確94%認(rèn)過的PSA進展，足以患者進入CRPC，不需要先使用第一代抗雄藥物且等待抗雄撤除之后，才做判定。Gillessen S , et al. Annals of Oncology 00: 116, 2015內(nèi)容mCRPC治療回顧CRPC的治療回顧2010年之前2010之后內(nèi)治療藥物抗雄藥物傳統(tǒng)二線內(nèi)治療抗雄撤退及抗雄藥物替換阿比特龍甾體類激素 (糖皮質(zhì)激素,雌激素）恩雜魯胺酮康唑化療磷酸雌二醇氮芥多西他賽米托蒽醌卡巴他賽多西他賽生物治療藥物無Sipuleucel-T放射性治療藥物無鐳-223傳統(tǒng)二線內(nèi)治療二線內(nèi)治療方式：第一代抗雄藥物：比卡魯胺，氟他胺，尼魯米特抗雄撤除第一代雄激素抑制

5、劑：酮康唑腎上腺皮質(zhì)激素（，地塞），雌激素缺乏大型III期隨機臨床試驗，這些藥物缺乏OS的獲益其優(yōu)點是他們相對較低的成本、能廣泛獲得以及部分藥物相對安全Gillessen S,et al. Ann Oncol.2015 Aug;26(8):1589-604.多西他賽上市是2010年之前mCRPC治療領(lǐng)域的重要里程碑多西他賽198420042012在多西他賽之前，沒有能夠延長mCRPC患者生命的治療。Lffeler S, et al. Scand J Urol. 2015 Jul 3:1-6.多西他賽TAX327 研究介紹全球多中心、隨機、非盲、平行對照研究2000年3月至2002年6月，入組1

6、006例CRPC患者米托蒽醌 12 mg/m2, d1, q 3w強的松 10 mg/d3周方案，共10個周期主要終點OS次要終點疼痛緩解 PSA緩解率腫瘤緩解QOL入組標(biāo)準(zhǔn)HRPC患者既往未接受化療雌二醇氮芥除外既往未接受放射性同位素既往5年內(nèi)無其他腫瘤MP組n=337多西他賽 30 mg/m2, d1, q w強的松 10 mg/d每周方案，給5周歇1周為1個周期，共5周期n=334D1P組*無腦或腦膜轉(zhuǎn)移無2級伴癥狀的神經(jīng)毒性不使用其他藥物距手術(shù)或放療至少4周多西他賽 75 mg/m2, d1, q 3w強的松 10 mg/d3周方案，共10個周期n=335D3P組Tannock IF,

7、 et al. NEJM 2004; 351:1502-1512.相比對照組，多西他賽三周方案顯著延長患者生存1.00.8D3P組D1P組MP組0.60.40.23周治療組相比對照組風(fēng)險下降0123時間 (月)456721* 每周方案未獲批準(zhǔn)Berthold DR, et al. JCO 2008; 26:242245.OS (%)MP*D1PD3P (n=337)(n=334)n=335)OS (月)16.317.819.2HR1.000.870.79P0.0860.004多西他賽成為CRPC治療的重要方式2004年，根據(jù)2項III期研究的結(jié)果，多西他賽+取代米托蒽醌成為CRPC治療的重要方

8、式+*所有組均接受5 mice daily.Berthold DR, et al. J Clin Oncol. 2008;26:242-245.Petrylak DP, et al. N Engl J Med. 2004;351:1513-1520.13研究和組*中位OS，月HR其他結(jié)果TAX-3271（N = 1006）多西他賽75 mg/m2，每3周1次19.20.793年生存率： 18.6%多西他賽 30 mg/m2/周17.80.873年生存率： 16.8%米托蒽醌5 mg，兩次16.3-3年生存率： 13.5%SWOG 99-162 （N = 674）21天的第2天多西他賽60 mg

9、/m2加雌莫司汀和地塞17.50.80TTP中位值: 6.3 mos21天的第1天米托蒽醌12 mg/m215.6-TTP中位值: 3.2 mos多西他賽后，有OS獲益的mCRPC治療藥物2010:Cabazitaxel de Bono et al. (TROPIC)2012:Enzalutamid e Scher et al. (AFFIRM)2013:Radium 223 Parker et al. (ALSPCA)2014:Enzalutamid e Scher et al. (PREVAIL)2004:Docetaxel Tannock et al. (TAX 327)20052007

10、2009201120132015Since the FDA approval of docetaxel,four additional agents with survival2011:2013:2014:benefive been FDA approvedAbiraterone de Bono et al. (COU-AA-301)Abiraterone Ryan et al. (COU-AA-302)Docetaxel (CHAARTED)based on RCTs2010:Sipuleucel-T Kantoff et al. (IMPACT)While greater availabi

11、lity of effective agents benefits patients, multiple options and sequencing maycomplicate deci-making卡巴他賽：TROPICde Bono JS, et al. lancet. 2010治療方案OS(m)HR卡巴他賽+強的松15.10.7；95%CI 0.59-0.83； P0.0001米托蒽醌+強的松12.7阿比特龍（化療后）：COU-AA-301治療方案OS(m)HR阿比特龍+強的松15.80.74;95%CI0.64-0.86; P0.001安慰劑+強的松11.2Fizazi K et a

12、l. Lancet Oncol 2012;阿比特龍（化療前）：COU-AA-302Ryan CJ,et al. Lancet Oncol. 2015治療方案OS(m)HR阿比特龍+強的松34.7HR 0.8195%CI 0.70-0.93p=0.0033安慰劑+強的松30.3恩雜魯胺（化療后）：AFFIRMHoward I. Scher, et al. NEJM. 2012治療方案OS(m)HR恩雜魯胺18.40.63；95 %CI0.53-0.75；P0.001安慰劑13.6恩雜魯胺（化療前）：PREVAILBeer TM,N Engl J Med.2014 Jul 31;371(5):42

13、4-33.治療方案OS(m)HR恩雜魯胺32.40.71；95 %CI0.6-0.84；P0.001安慰劑30.2Sipuleucel-T（化療前） ：IMPACTPhilip W. Kantoff, M.D.,et al. NEJM. 2010治療方案OS(m)HRSipuleucel-T25.80.78；95%CI0.61-0.98；P=0.03安慰劑21.7Radium223 （化療后）：ALSYMPCAParker C, et al. NEJM 2013; 369:213-223.治療方案OS(m)HRRadium22314.90.70；95 %CI0.55-0.88；P=0.002安

14、慰劑11.2Phase III clinical trialsCRPC1. Tannock NEJM 2004; 2. Kantoff NEJM 2010; 3. Ryan Lancet Oncol 2015; 4. Fizazi Lancet Oncol 2012;5. Beer N Engl J Med 2014; 6. Scher NEJM. 2012; 7. De Bono Lancet 2010; 8. Parker NEJM. 2013StudyAgentsNIndicationTAX-3271Docetaxel/P vs mito/P1006mCRPCIMPACT2Sipuleu

15、cel-T vs pbo512mCRPC (pre-Doc)COU-AA-3023COU-AA-3014Abiraterone/P vs PAbiraterone/P vs P10881195mCRPC (pre-Doc) mCRPC (t-Doc)PREVAIL5AFFIRM6Enzalutamide vs pboEnzalutamide vs pbo17171199mCRPC (pre-Doc)mCRPC (t-Doc)TROPIC7Cabazitaxel/P vs mito/P755mCRPC (t-Doc)ALSYMPCA8Radium-223 vs pbo921mCRPC內(nèi)容mCRP

16、C治療策略mCRPC階段的治療如何選擇傳統(tǒng)二線內(nèi)治療治療順序？新型內(nèi)治療化療免疫治療放射性藥物治療2014 ASCO 指南：二線內(nèi)治療2014ASCO指南：傳統(tǒng)二線內(nèi)獲益及生活質(zhì)量改善未知治療，僅有生化控制，而生存J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3436-48獲益 Benefit危害 Harm強度強度抗雄治療（比卡魯胺、氟他胺等）低低弱弱酮康唑低中等弱弱單用小劑量類固醇激素低低弱弱2016 EAU只對少數(shù)mCRPC患者傳統(tǒng)抗雄治療N Mottet，et al. 2016 EAU guidelines on prose cancer. UPDATE MARCH

17、2016傳統(tǒng)抗雄治療只用于體能評分差，無癥狀且不愿意接受主動監(jiān)測的患者2015 AUA只對少數(shù)mCRPC患者傳統(tǒng)二線內(nèi)治療2015 AUA無轉(zhuǎn)移，無癥狀的CRPC，不愿意選擇觀察等待的患者，也可給予第一代抗雄激素(氟他胺、比卡魯胺、尼魯米特)或第一代雄激素抑制劑(酮康唑) 聯(lián)合類固醇治療（可選；級別：C）根據(jù)患者的治療意愿，治療的獲益-風(fēng)險缺乏J Urol. 2015 Feb;193(2):491-9.: 10.1016/j.juro.2014.10.104. .2014 CUA指南非轉(zhuǎn)移性CRPC，可觀察或選擇二線內(nèi)治療單一去勢聯(lián)合抗雄激素藥物：約25%40%患者PSA 50%，平均有效時間

18、46個月抗雄激素撤退治療：停藥46周后，約1/3患者PSA50%，4個月抗雄激素藥物互換： 25%40%患者獲益，46個月腎上腺雄激素應(yīng)抑制劑：25%患者，4個月PSA反低劑量雌激素藥物：24%80%患者，48個月PSA反應(yīng)癌治療指南2014 CUA2015 St Gallen 共識證實OS獲益的內(nèi)治療在mCRPC中的使用認(rèn)為，傳統(tǒng)的內(nèi)治療不應(yīng)該再使84%用或者僅使用在極少部分患者群體，而應(yīng)該使用已經(jīng)證實有OS獲益的新型內(nèi)特龍或恩雜魯胺）藥物（阿比只有16%的些傳統(tǒng)內(nèi)，認(rèn)為大部分患者應(yīng)該使用這藥物缺乏大型隨機對照的臨床三期研究，證實這些內(nèi)藥物有OS獲益2015AUA指南設(shè)立6類CRPC患者類型

19、I類患者無轉(zhuǎn)移無癥狀：II類患者無癥狀或癥狀輕微：CRPC無多西他賽治療史：體能狀態(tài)好：III類患者有臨床癥狀：轉(zhuǎn)移性CRPC：體能狀態(tài)差：IV類患者體能狀態(tài)好：V類患者有多西他賽治療史：體能狀態(tài)差：VI類患者J Urol. 2015 Feb;193(2):491-9.: 10.1016/j.juro.2014.10.104. .2015 AUA指南對不同狀態(tài)CRPC的治療建議I類患者II類患者III類患者IV類患者V類患者VI類患者已轉(zhuǎn)移未轉(zhuǎn)移接受過化療化療標(biāo)準(zhǔn)方案方案可選方案臨床實踐意見不無/輕微癥狀體力狀態(tài)好有癥狀 體力狀態(tài)好有癥狀 體力狀態(tài)差體力狀態(tài)差體力狀態(tài)好阿比特龍+恩雜魯胺多西他

20、賽Sipuleucel-T阿比特龍+恩雜魯胺多西他賽米托蒽醌酮康唑+類固醇放射性核素治阿比特龍+潑尼松恩雜魯胺酮康唑+類固醇放射性核素阿比特龍恩雜魯胺酮康唑+類固醇放射性核素阿比特龍+恩雜魯胺卡巴他賽觀察一線抗雄藥物 或酮康唑+類固醇酮康唑+類固醇再次多西他賽一線抗雄藥物酮康唑+類固醇多西他賽米托蒽醌化療 免疫治療雌莫司汀Sipuleucel-TSipuleucel-TLowrance WT et al. J Urol. 2015 Oct 20. pii: S0022-5347(15)05026-0.: 10.1016/j.juro.2015.10.086，如何合理選用藥物治療mCRPC？有O

21、S改善的藥物：且中國可用臨床可能考慮的：OSPSA控制情況藥物相關(guān)的不良事件分子標(biāo)記物阿比特龍如何選擇？多西他賽多西他賽 & 阿比特龍的治療順序探討-醋酸阿比特龍用于化療前mCRPC患者COU-AA-302研究啟示302研究中AA組73% 接受了 1次的后續(xù)治療，其中53%患者在后續(xù)的治療中一線選擇化療。中位持續(xù)化療時間為3個月（IQR,1.0-5.0）1.Johann S.de Bono, et al.2015 Genitourinary Cancers Symium, Abstract No: 1692. Ian F. Tannock,et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12.mCRPC患者一線醋酸阿比特龍治療，對于后續(xù)多西他賽的治療獲益無影響指標(biāo)COU-AA-302研究（事后TAX 327研究（分析，一線使用阿比特龍，期）化療 2進展后使用化療 1PSA反應(yīng)率47%45%（PSA降低50%）至PSA進展7.59個月7.7個月時間（TTPP）比較醋酸阿比特龍用于化療前、化療后mCRPC患者有效性和安全性事先使用化療，顯著降低了mCRPC患者后續(xù)從阿比特龍治療中的獲益，包括影像學(xué)無進展生存（rPFS）(P=0.04)，客觀緩解率（ORR）(P0