分子靶向藥物在肝癌治療中的地位培訓(xùn)課件

1、分子靶向藥物在肝癌治療中的地位分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 主要內(nèi)容2143概述內(nèi)科治療的概念分子靶向治療總結(jié)與展望2分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 主要內(nèi)容2143概HCC：發(fā)病率和病死率極高原發(fā)性肝癌是常見(jiàn)、高發(fā)的惡性腫瘤，其中90%為肝細(xì)胞癌(HCC)，其他為膽管細(xì)胞癌(ICC)和混合型肝癌等全球發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)，年發(fā)病約74.8萬(wàn)人，居惡性腫瘤第5位，腫瘤相關(guān)病死率第3位；主要高發(fā)區(qū):中國(guó)、東南亞、非洲東南部和地中海沿岸既往30年間，美國(guó)HCC的發(fā)病率增長(zhǎng)3倍2002-2006年間，美國(guó)HCC發(fā)病率以每年5.4%.的速度增加4加拿大，男性患者：1976-1980年，每10萬(wàn)人中5

2、.4人患??；2006-2010年，每10萬(wàn)人中15.4人患病，發(fā)病率增長(zhǎng)10倍男：女=4：1 ，但亞洲東部女性患者發(fā)病率較高全球因HCC而死亡的70萬(wàn)患者中，約一半發(fā)生在中國(guó)HCC在我國(guó)的病死率高居第2位撒哈拉沙漠以南的非洲地區(qū)HCC病死率較高3分子靶向藥物在肝癌治療中的地位HCC：發(fā)病率和病死率極高原發(fā)性肝癌是常見(jiàn)、高發(fā)的惡性腫瘤， 全球腫瘤發(fā)病狀況 CA: Cancer J Clin ，2011.2.44分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 全球腫瘤發(fā)病狀況 全球腫瘤死亡狀況 CA: Cancer J Clin ，2011.2.45分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 全球腫瘤死亡狀況 HCC治療的發(fā)

3、展歷程19世紀(jì)末1950s1960s肝切除術(shù)肝葉切除肝移植197080s射頻消融治療術(shù)后輔助化療2000s分子靶向治療SHARPOriental1994年首項(xiàng)術(shù)后TACE RCT 發(fā)表Br J Surg 1995; 82: 1221990s2001發(fā)表首項(xiàng)術(shù)后化療Meta分析.免疫治療90年代初興起IFN等治療病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術(shù)1954 年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖50年代，5-FU用于肝癌化療放療1965年，Ingold等首次報(bào)道了40例HCC患者的放療效果小HCC切除TACE及PEI甲胎蛋白（AFP）用于

4、臨床，得以早期發(fā)現(xiàn)HCC化療局部治療綜合治療Surg Gynecol Obstet 117: 6596分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 HCC治療的發(fā)展歷程19世紀(jì) 腫瘤綜合治療時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨7分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 腫瘤綜合治療時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨http:/w HCC 處理需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì) 放療科Radiation Oncology病理科Pathology腫瘤內(nèi)科Medical Oncology放射科/介入Radiology肝外科Hepatobiliary Surgery肝病科/消化內(nèi)科HepatologyMDT8分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 HCC 處理需要多學(xué)根治性治療:外科治療：切除手術(shù)

5、或肝移植局部消融 姑息性治療：局部消融肝動(dòng)脈介入治療立體精確放療系統(tǒng)治療:分子靶向，化療，中醫(yī)藥等.支持對(duì)癥治療HCC的多學(xué)科綜合治療9分子靶向藥物在肝癌治療中的地位根治性治療:HCC的多學(xué)科綜合治療9分子靶向藥物在肝癌治療中 HCC 的多種治療與選擇7080%中晚期HCC2030%切除、移植、消融治療全身性藥物治療TACE術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移終生治愈6080%1030%10分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 HCC 的多種治療與選擇7080%2030%全 近20年肝癌手術(shù)切除療效無(wú)明顯提高5-y OS, 42%LCI Data: 1958-2008，10549 cases with visited r

6、ate 9011分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 近20年肝癌手術(shù)切除療效無(wú)明顯提高5-y OS, 42%L 主要內(nèi)容2143概述內(nèi)科治療的概念分子靶向治療總結(jié)與展望12分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 主要內(nèi)容2143概 中國(guó)肝癌患者的臨床特征我國(guó)肝癌患者的肝病背景C期 53.9% B期 27.1% D期 2.6% A期 15.3% 我國(guó)肝癌患者的BCLC 分期情況*數(shù)據(jù)來(lái)源于2008-2009中國(guó)肝癌特征和治療分析調(diào)研 確診時(shí),大多數(shù)HCC患者已達(dá)BCLC中晚期（80%） 78%的HCC患者伴有肝臟疾?。ㄒ砸腋螢橹鳎?3分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 中國(guó)肝癌患者的臨床特征我國(guó)肝癌患者的肝內(nèi)科

7、治療不可或缺HCC是一種全身性疾病，單靠手術(shù)或局部治療不能解決所有問(wèn)題。即使可以手術(shù)或局部治療,之后復(fù)發(fā)率也高,還可能遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,長(zhǎng)期生存率低大多數(shù)患者具有基礎(chǔ)肝病(乙肝和肝硬化) ，起病隱襲、進(jìn)展迅速，確診時(shí)往往已達(dá)晚期，無(wú)法手術(shù)或局部治療，即為BCLC分期為C期和D期的患者，生存期短, 預(yù)后極差必須提倡多學(xué)科、多種方法綜合治療，包括內(nèi)科治療。內(nèi)科治療是不可或缺的重要手段，甚至是最后一張牌或最后一道防線(xiàn)14分子靶向藥物在肝癌治療中的地位內(nèi)科治療不可或缺HCC是一種全身性疾病，單靠手術(shù)或局部治療不 內(nèi)科治療的復(fù)雜性治療棘手的原因:同一位患者,同一時(shí)間,同一臟器, 并存著兩種性質(zhì)完全不同的疾病,即

8、惡性腫瘤和慢性肝病，相互影響, 惡性循環(huán)。因此，內(nèi)科藥物治療要統(tǒng)籌兼顧，全面合理，防止顧此失彼，具有特殊性和復(fù)雜性。HCC內(nèi)科治療的基本原則： 抗腫瘤與抗病毒相結(jié)合; 控制癌灶與保肝利膽相結(jié)合; 祛邪與扶正相結(jié)合, 西藥與中藥相結(jié)合。15分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 內(nèi)科治療的復(fù)雜性治療棘手的原因:同一位患者,同一時(shí)間,同一 HCC的內(nèi)科治療晚期HCC患者的預(yù)后很差，如果僅僅給予支持對(duì)癥治療(BSC)，在歐美國(guó)家其平均生存期在6-9個(gè)月，而在亞洲國(guó)家（不包括日本）僅3-4個(gè)月。對(duì)于嚴(yán)重肝功不全（Child-Pugh C級(jí)）患者，最常用和唯一的選擇是僅采取支持對(duì)癥治療；而肝功能基本正?；蚪咏?/p>

9、常（Child - Pugh A或B級(jí)），可以進(jìn)行抗腫瘤藥物治療?，F(xiàn)有的證據(jù)已表明，對(duì)于沒(méi)有禁忌癥的晚期HCC，內(nèi)科系統(tǒng)治療優(yōu)于BSC；可減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量, 還可延長(zhǎng)生存和有其他獲益。16分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 HCC的內(nèi)科治療 內(nèi)科治療：主要目的減輕腫瘤負(fù)荷,改善腫瘤相關(guān)癥狀提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間改善肝功能,防治肝炎活動(dòng)其他治療獲益(如營(yíng)養(yǎng)支持,減少并發(fā)癥等)17分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 內(nèi)科治療：主要目的減輕腫瘤負(fù)荷,改善腫瘤相關(guān) HCC內(nèi)科治療:適應(yīng)證已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除、射頻或微波消融和TACE治療，或者局

10、部治療失敗進(jìn)展者；廣泛多發(fā)或者彌漫型肝癌；合并門(mén)靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈癌栓者。18分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 HCC內(nèi)科治療:適應(yīng)證已經(jīng)發(fā)生肝外 HCC內(nèi)科治療:適應(yīng)證適用人群常用策略已發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除、射頻或微波消融和TACE治療的患者局部治療失敗進(jìn)展者彌漫型肝癌合并門(mén)靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈癌栓患者系統(tǒng)化療內(nèi)分泌治療免疫治療分子靶向治療目前4種系統(tǒng)性治療方案中：“內(nèi)分泌治療”沒(méi)有臨床獲益；“免疫治療” 在探索中；“系統(tǒng)化療”是臨床常用姑息性治療手段；“分子靶向治療”已引起廣泛關(guān)注 !衛(wèi)生部辦公廳印發(fā)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)。 19分子

11、靶向藥物在肝癌治療中的地位 HCC內(nèi)科治療:適應(yīng)證適用人群HCC內(nèi)科治療 HCC內(nèi)科治療的范疇 抗病毒治療分子靶向治療系統(tǒng)化療生物治療中藥治療支持對(duì)癥治療20分子靶向藥物在肝癌治療中的地位HCC內(nèi)科 HCC內(nèi)科治療的范疇 主要內(nèi)容2143概述內(nèi)科治療的概念分子靶向治療總結(jié)與展望21分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 主要內(nèi)容2143概 HCC：發(fā)病機(jī)理慢性肝損害肝硬變肝細(xì)胞再生HCC遺傳學(xué)改變正常肝慢性HCV 肝病肝硬變HCCMarotta F, et al. Clin Ter 2004;155:1871993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002

12、;31:339346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954HCC多因子發(fā)病機(jī)制：感染性損害：肝炎病毒等； 毒素?fù)p害：酒精、藻類(lèi)毒素和黃曲霉毒素等；肝細(xì)胞死亡和再生后的肝硬變/纖維變性,從量變到質(zhì)變。胚系基因的突變/缺失/擴(kuò)增: 促有絲分裂的致癌基因； 腫瘤抑制基因； 血管異常增生。22分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 HCC：發(fā)病機(jī)理慢

13、性肝損害肝硬變肝HCC分子發(fā)病機(jī)制涉及多條信號(hào)通路Wnt pathwayEGFR pathwayRaf/MAPK pathwayAkt pathwayJak/Stat pathwayVEGFR pathwayHCC 的分子發(fā)病機(jī)制,極其復(fù)雜,慢性病毒感染或環(huán)境毒素,引發(fā)肝硬化并誘導(dǎo)肝細(xì)胞基因水平的病變信號(hào)傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細(xì)胞異常增生和存活異常的生長(zhǎng)因子激活 (TGF-, EGFR)細(xì)胞分裂信號(hào)途徑的持續(xù)活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt) 抗細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑失調(diào) (p53, PTEN)新生血管異常增生(如VEGF途徑), 促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及進(jìn)展Hanahan D, Wei

14、nberg RA. Cell 2000;100:577023分子靶向藥物在肝癌治療中的地位HCC分子發(fā)病機(jī)制涉及多條信號(hào)通路Wnt pathwayEG HCC生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移與血管生成大多數(shù)HCC,是典型的富血管腫瘤HCC的生長(zhǎng)和代謝,需要持續(xù)的血管生成 HCC可以分泌大量的促血管新生因子HCC血管新生,與其生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、分期及預(yù)后有著密切聯(lián)系24分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 HCC生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移與血管生成大多數(shù)HCC,是典型的富血分子靶向藥物：針對(duì)HCC發(fā)病機(jī)制各類(lèi)分子靶向藥物通過(guò)特異作用于不同的環(huán)節(jié)，達(dá)到抗腫瘤Richard S. Finn Clin Cancer Res 2010; 16(2);

15、 3907分子靶向藥物作用靶點(diǎn)SorafenibVEGFR2, VEGFR3, PDGFR, Flt-3, c-Kit, and rafSunitinibVEGFR1, VEGFR2, PDGFR, c-Kit, Flt-3, and retErlotinibEGFRGefitinibEGFRBrivanibVEGFR1 to VEGFR3, FGFR1 to FGFR3LapatinibEGFR, HER-2/neuBevacizumabVEGFCetuximabEGFR25分子靶向藥物在肝癌治療中的地位分子靶向藥物：針對(duì)HCC發(fā)病機(jī)制各類(lèi)分子靶向藥物通過(guò)特異HCC分子靶向治療研究現(xiàn)狀靶向藥

16、物臨床研究例數(shù)RROS(m)SorafenibIII期-陽(yáng)性6022.3%10.7 vs 7.9(對(duì)照組)Llovet et al. N Engl J Med 2008Cheng et al.Lancet Oncol 2009;10:2534226-6.5 vs 4.2)對(duì)照組SunitinibIII期-失敗該試驗(yàn)因嚴(yán)重不良事件,及療效未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)，于2010年4月22日終止，已在2011年ASCO上宣布失敗/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期389%13Philip et al. J Clin Oncol 2005400%6.3Thomas et al. Ca

17、ncer 2007GefitinibII期313%6.5ODwyer et al. J Clin Oncol 2006BrivanibIII期: BRISK PS 失敗2011年底BMS公司宣布結(jié)果為陰性：跟安慰劑相比不能顯著延長(zhǎng)OS/ct2/show/NCT00825955?term=brivanib+HCC&rank=4 III期 進(jìn)行中 NCT00908705 NCT00908752 NCT00858871LapatinibII期260%12.6Bekaii-Saab et al.Clin Cancer Res 2009III期進(jìn)行中1050NCT01009593 Bevacizumab

18、II期3013%12.4Siegel et al. J Clin Oncol 2008Bevacizumab+ErlotinibII期4025%15.65Thomas et al. J Clin Oncol 2009CetuximabII期303%6.5Zhu et al. Cancer 2007Linifanib III期 進(jìn)行中/ct2/show/NCT01009593預(yù)計(jì)2013年第二季度出結(jié)果Everolimus) III期- 進(jìn)行中/ct2/show/NCT01035229預(yù)計(jì)2012年出結(jié)果26分子靶向藥物在肝癌治療中的地位HCC分子靶向治療研究現(xiàn)狀靶向藥物臨床研究例數(shù)RROS(m

19、) 索拉非尼：同時(shí)抗腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖內(nèi)皮細(xì)胞或周細(xì)胞腫瘤細(xì)胞Clin Cancer Res 2004;64:7099-7109.27分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 索拉非尼：同時(shí)抗腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖內(nèi)皮細(xì)胞或周細(xì)胞腫 索拉非尼的關(guān)鍵性注冊(cè)研究?jī)身?xiàng)關(guān)于索拉非尼的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的國(guó)際多中心期臨床研究，目的是評(píng)估索拉非尼在不同HCC人群中的療效和安全性。28分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 索拉非尼的關(guān)鍵性注冊(cè)研究?jī)身?xiàng)關(guān)于索拉非尼的隨機(jī)、雙盲、2005年3月至2006年4月 索拉非尼治療晚期HCC的III期臨床研究 隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的SHARP試驗(yàn)(1:1) 隨機(jī)分組索拉非尼 299例

20、安慰劑 303例400mg bid. 持續(xù)給藥6個(gè)月主要終點(diǎn)：總生存時(shí)間(OS) 增加40或癥狀進(jìn)展時(shí)間(TTSP) 增加30次要終點(diǎn)： 進(jìn)展時(shí)間(TTP) 增加67總體疾病控制率生存質(zhì)量(QoL) 602例晚期HCC患者 Child Pugh A status ECOG PS: 0,1,2 沒(méi)有系統(tǒng)治療 Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA29分子靶向藥物在肝癌治療中的地位2005年3月至2006年4月 索拉亞太區(qū)的Oriental 期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組（Sorafenib:安慰劑）按 (2:1) 隨即分組222晚期肝癌患者Child Pug

21、h 分級(jí) AECOG PS 評(píng)分: 0,1,2索拉非尼安慰劑400mg b.i.d連續(xù)服用療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)：總生存（OS）至癥狀進(jìn)展時(shí)間（TTSP）至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）總體疾病控制率總體應(yīng)答率總體應(yīng)答持續(xù)時(shí)間生活質(zhì)量安全性觀察指標(biāo)：AE及SAE試驗(yàn)室檢測(cè)30分子靶向藥物在肝癌治療中的地位亞太區(qū)的Oriental 期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)組（Sorafen 索拉非尼治療晚期HCC 期研究 顯著改善患者的OS1. N Engl J Med 2008;359:378-90.2. Lancet Oncol 2009; 10: 253431分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 索拉非尼治療晚期HCC 期研究 兩項(xiàng)研究的

22、匯總分析在2009年ASCO年會(huì)上，Bruix和秦叔逵報(bào)告了對(duì)于SHARP研究與Oriental兩項(xiàng)研究進(jìn)行了匯總分析，結(jié)果：索拉非尼對(duì)治療晚期HCC的療效明顯，安全性較高；索拉非尼在不同地區(qū)人群（北美和歐洲、亞洲-太平洋地區(qū)）、不同基線(xiàn)水平和預(yù)后因素（MVI/EHS，ECOG PS）的病人中均有臨床獲益；兩項(xiàng)試驗(yàn)中所有分組中3/4級(jí)藥物相關(guān)AEs的發(fā)生率和類(lèi)型相似，最常見(jiàn)的3/4級(jí)AEs 是腹瀉、手足皮膚反應(yīng)和疲勞，病人易于耐受。 Bruix J ，SK Qin. Poster of ASCO Annual Meeting; May, 2009.32分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 兩項(xiàng)研究的

23、匯總分析在2009年ASCO年會(huì)上， 兩項(xiàng)關(guān)鍵性研究的匯總分析Oriental研究SHARP研究索拉非尼（n=150）安慰劑（n=76）索拉非尼（n=299）安慰劑（n=303）mOS（月）7.9mTTP（月）2.8DCR（%）33144832SAE發(fā)生情況多為1/2級(jí)，3/4級(jí)少見(jiàn)多為1/2級(jí)，3/4級(jí)少見(jiàn)*兩項(xiàng)研究結(jié)果具有高度的可重復(fù)性和可比性33分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 兩項(xiàng)關(guān)鍵性研究的匯總分析Oriental研究S 索拉非尼治療HCC國(guó)際多中心III期臨床研究已充分證明，索拉非尼能延緩HCC的進(jìn)展，明顯延長(zhǎng)晚期患者生存期,且安全性較好；同時(shí)，

24、不同的地域、不同的基線(xiàn)水平和不同的預(yù)后因素的HCC患者都有臨床獲益，療效相似。索拉非尼是第一個(gè)被國(guó)際多中心大型臨床研究證實(shí)：可以改善晚期HCC患者生存期的系統(tǒng)性治療藥物，開(kāi)啟了HCC分子靶向治療的新時(shí)代。34分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 索拉非尼治療HCC國(guó)際 索拉非尼聯(lián)合其他治療多項(xiàng)索拉非尼治療HCC的臨床試驗(yàn)正在積極開(kāi)展，覆蓋了HCC的不同發(fā)展階段索拉非尼與肝動(dòng)脈介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合應(yīng)用，可使患者更多地獲益，已有一些II期臨床研究資料支持；至于索拉非尼與其他治療方法（手術(shù)、射頻消融、化療和放療等）聯(lián)合應(yīng)用，正在研究之中其他新的分子靶向藥物，采用單藥或是聯(lián)合手術(shù)、介入治療和系統(tǒng)化療等手段

25、，治療肝癌的臨床試驗(yàn)也正在陸續(xù)開(kāi)展35分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 索拉非尼聯(lián)合其他治療多項(xiàng)索拉非尼 已完成和正開(kāi)展的索拉非尼治療HCC研究早期治愈性手段處理后/輔助治療中期HCC晚期 /轉(zhuǎn)移HCCSHARPORIENTALDoxo combo studyPost TACE36分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 已完成和正開(kāi)展的索拉非尼治療HCC研究早期治愈性手段處37試驗(yàn)結(jié)果已于2012年 ASCO-GI 會(huì)上公布索拉非尼或安慰劑聯(lián)合TACE治療中期HCC37分子靶向藥物在肝癌治療中的地位37試驗(yàn)結(jié)果已于2012年 ASCO-GI 會(huì)上公布索拉非尼SPACE ：各國(guó)入組情況34%的患者來(lái)自亞太

26、地區(qū)；15%的患者來(lái)自中國(guó)大陸13個(gè)國(guó)家/地區(qū)，85個(gè)中心，分布在歐洲、北美和亞太地區(qū)3801020304050新加坡奧地利加拿大澳大利亞比利時(shí)臺(tái)灣美國(guó)德國(guó)法國(guó)西班牙意大利韓國(guó)中國(guó)隨機(jī)分組的病例數(shù)38分子靶向藥物在肝癌治療中的地位SPACE ：各國(guó)入組情況34%的患者來(lái)自亞太地區(qū)；13個(gè)國(guó)索拉非尼400mg bid安慰劑SPACE: 研究設(shè)計(jì)入組標(biāo)準(zhǔn)不可切除、多結(jié)節(jié)HCCChild-Pugh A，無(wú)腹水或肝性腦病ECOG PS = 0排除標(biāo)準(zhǔn)血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移（VI/EHS）計(jì)劃行肝移植靶病灶曾經(jīng)接受過(guò)局部治療既往TACE或全身治療隨機(jī)主要終點(diǎn)至疾病進(jìn)展時(shí)間 (中心影像學(xué)評(píng)估) 次要終點(diǎn) 總生

27、存期至VI/EHS的時(shí)間安全性135791113151719TACE(可選的)影像周期數(shù)(=4周)n=307n=154n=153在開(kāi)始使用索拉非尼或安慰劑后的3 7天進(jìn)行第一次DEBDOX-TACE治療然后分別在周期3、7和13的第1天（ 4天）進(jìn)行DEBDOX-TACE治療，之后每6個(gè)周期進(jìn)行一次如果研究者認(rèn)為有必要，患者可以在周期7和周期13之間、周期13和周期19之間接受額外的DEBDOX-TACE治療3939分子靶向藥物在肝癌治療中的地位索拉非尼400mg bid安慰劑SPACE: 研究設(shè)計(jì)入組標(biāo)主要終點(diǎn) - 中心影像學(xué)評(píng)估TTP40對(duì)于TTP，HR為0.797（P = 0.072），

28、達(dá)到主要終點(diǎn)（單側(cè)，=0.15）索拉非尼組對(duì)比安慰劑組，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低 20.3%HR: 0.797 95% Cl: 0.588, 1.08P = 0.072索拉非尼m數(shù)：169天 （25% 112d, 75% 285d）95% Cl：166，219天安慰劑m數(shù)：166天（25% 88d, 75% 224d）95% Cl：113，168天有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑無(wú)進(jìn)展率天40分子靶向藥物在肝癌治療中的地位主要終點(diǎn) - 中心影像學(xué)評(píng)估TTP40對(duì)于TTP，HR為0探索性分析：研究者評(píng)估TTP41索拉非尼m數(shù)：180天 95% Cl：168，225天安慰劑m數(shù)：166天95% Cl：114，1

29、71天無(wú)進(jìn)展率有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑天41分子靶向藥物在肝癌治療中的地位探索性分析：研究者評(píng)估TTP41無(wú)進(jìn)展率有風(fēng)險(xiǎn)天41分子靶向次要終點(diǎn) - 至血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移的時(shí)間HR: 0.62195% Cl: 0.321, 1.200P = 0.076索拉非尼m數(shù)：NR安慰劑m數(shù)：NR42接受索拉非尼治療的患者至VI/EHS的時(shí)間顯著延長(zhǎng)： HR = 0.621, P = 0.076，延長(zhǎng)61%。有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑無(wú)VI/EHS率天42分子靶向藥物在肝癌治療中的地位次要終點(diǎn) - 至血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移的時(shí)間HR: 0.621次要終點(diǎn) - 總生存期（OS）HR: 0.89895% Cl:

30、0.606, 1.33P = 0.295SorafenibMedian: NR95% Cl: 554 days, NRPlaceboMedian: NR95% Cl: 562 days, NR43兩組總生存率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR = 0.898，P = 0.295）有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑生存率天索拉非尼m數(shù)：NR95% CI：554天，NR安慰劑m數(shù)：NR95% CI：562天，NR43分子靶向藥物在肝癌治療中的地位次要終點(diǎn) - 總生存期（OS）HR: 0.89843兩組總研究藥物的使用總結(jié)亞洲地區(qū)患者 vs. 非亞洲地區(qū)患者在非亞洲地區(qū)，索拉非尼的使用時(shí)間比安慰劑短（m數(shù)：17周 vs.

31、 28周），而在亞洲國(guó)家，索拉非尼的使用時(shí)間比安慰劑長(zhǎng)（m數(shù)：30周 vs. 26周）44周期結(jié)束時(shí)的患者%索拉非尼 亞洲安慰劑 亞洲索拉非尼 非亞洲安慰劑 非亞洲周期數(shù)44分子靶向藥物在肝癌治療中的地位研究藥物的使用總結(jié)亞洲地區(qū)患者 vs. 非亞洲地區(qū)患者在非0.8980.606, 1.3300.295亞洲地區(qū)VS.非亞洲地區(qū)評(píng)價(jià)亞洲人(n=104)非亞洲人(n=200)合計(jì)(N=304)索拉非尼(n=54)安慰劑(n=50)索拉非尼(n=99)安慰劑(n=101)索拉非尼(n=153)安慰劑(n=151)研究藥物的治療時(shí)間，周 平均值33.632.726.033.728.633.3 m數(shù)3

32、0.025.817.427.921.027.3接受1, 2或3次TACE的患者比例 124.122.042.417.866.5 39.8 235.232.035.440.670.6 62.6 338.944.0 20.239.7 59.183.7SPACE后接受TACE的患者比例28.819.333.732.331.827.5TTP0.7200.457, 1.1350.0780.8650.576, 1.3000.2430.7970.588, 1.0800.072 HR 95% CI P-值OS0.6770.355, 1.2920.1171.0620.646, 1.7450.594 HR 95%

33、 CI P-值4545分子靶向藥物在肝癌治療中的地位亞洲地區(qū)VS.非亞洲地區(qū)評(píng)價(jià)亞洲人(n=104)非亞洲人(n探索性亞組分析 TTP：亞洲患者 vs. 非亞洲患者非亞洲亞洲 46索拉非尼m數(shù)：168天95% Cl：164，179天安慰劑m數(shù)：113天95% Cl：111，171天刪失 = 索拉非尼刪失= 安慰劑有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑無(wú)進(jìn)展率有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑無(wú)進(jìn)展率索拉非尼m數(shù)：175天95% Cl：113，279天安慰劑m數(shù)：168天95% Cl：114，178天刪失= 索拉非尼刪失= 安慰劑天天降低風(fēng)險(xiǎn)28%降低風(fēng)險(xiǎn)13.5%46分子靶向藥物在肝癌治療中的地位探索性亞組分析

34、TTP：亞洲患者 vs. 非亞洲患者非探索性亞組分析 OS：亞洲患者 vs. 非亞洲患者非亞洲亞洲47m數(shù)：NR95% Cl：500天，NR安慰劑m數(shù)：NR95% Cl：366天，NR有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑生存率有風(fēng)險(xiǎn)的患者索拉非尼安慰劑天天索拉非尼m數(shù)：NR95% Cl：493天，NR安慰劑m數(shù)：NR95% Cl：562天，NR生存率索拉非尼47分子靶向藥物在肝癌治療中的地位探索性亞組分析 OS：亞洲患者 vs. 非亞洲患者非亞索拉非尼(n=153)，%安慰劑(n=151)，%全部等級(jí)3 / 4級(jí)全部等級(jí)3 / 4級(jí)腹瀉52.93.9 / 017.20.7 / 0HFSR46.49.2

35、/ 06.61.3 / 0疲勞43.19.8 / 1.333.14.6 / 0.7惡心37.90.7 / 039.10.7 / 0厭食30.72.0 / 020.50.7 / 0高血壓30.116.3 / 016.69.3 / 0AST升高24.814.4 / 9.819.213.9 / 4.0皮疹/脫屑21.62.6 / 07.30 / 0體重減輕20.32.0 / 010.60 / 0嘔吐18.30.7 / 026.53.3 / 0腹水17.65.2 / 0.713.94.0 / 0ALT升高17.011.8 / 3.316.612.6 / 0.7高膽紅素血癥16.39.8 / 2.62.

36、62.6 / 0.7失眠12.40.7 / 014.60.7 / 0低白蛋白血癥12.42.0 / 06.61.3 / 0脂肪酶升高12.47.2 / / 5.3血紅蛋白血癥11.13.9 / 0.76.01.3 / 0.7肝功能不全10.50.7 / 2.03.30 / 0.7治療中出現(xiàn)的不良事件任何一組中發(fā)生率10%的所有等級(jí)AE以及相應(yīng)的3/4級(jí)和5級(jí)AE索拉非尼 (n=153)，%安慰劑 (n=151)，%治療中出現(xiàn)的死亡9.29.3與研究藥物相關(guān)的死亡2.60.7與TACE相關(guān)的死亡3.31.348大部分AE為1-3級(jí)；本研究中沒(méi)有觀察到非預(yù)期的AE；治療期間死亡

37、： - 研究治療期間發(fā)生的死亡在兩組間沒(méi)有差異； - 治療相關(guān)的死亡病例在兩個(gè)組間有輕微的失衡48分子靶向藥物在肝癌治療中的地位索拉非尼(n=153)，%安慰劑(n=151)，%全部等級(jí)3SPACE: 結(jié)論SPACE試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求和預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)：改善TTP，HR為0.797，P=0.072(單側(cè)，=0.15)，P3cm最大腫瘤不超過(guò)10cm 既往未接受TACE治療終點(diǎn)指標(biāo) 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次數(shù)有效率和疾病 穩(wěn)定率 血清AFP變化第1次TACE后第4-7天1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-60 mg索拉非尼：前一次TACE后4-

38、7天服用，下一次TACE前4-7天中斷索拉非尼400 mg BIDN = 300TACE阿霉素30-60 mg*選擇性對(duì)營(yíng)養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化療，并利用可吸收微粒（明膠海綿）進(jìn)行栓塞；#安全性根據(jù)NCI CTCAE version 3.0進(jìn)行評(píng)估。TTP=至疾病進(jìn)展時(shí)間，PFS=無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間，OS=總生存期START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.951分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 START：試驗(yàn)設(shè)計(jì)納入標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)指標(biāo)第1次TACE后生存百分比 時(shí)間 (天) 75 145.0 50 (m) 280.0 25 -第

39、1周期完成后時(shí)間未進(jìn)展率生存患者95% CI下限95% CI上限亞太-mTTP達(dá)9.3個(gè)月生存百分比 時(shí)間 (天) 75 118.0 50 (m) 270.0 25 -95% CI上限95% CI下限第1周期完成后時(shí)間亞太-mPFS達(dá)9個(gè)月最新亞太區(qū)病例分析結(jié)果PFS生存患者未進(jìn)展率START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.952分子靶向藥物在肝癌治療中的地位生存百分比 時(shí)間 (天) 75 145.0 50 (最新中國(guó)亞組分析: TTP , PFS中國(guó)亞組-mPFS 達(dá)10.3個(gè)月中國(guó)亞組-mTTP達(dá)10.6個(gè)月生存百分比 時(shí)間 (天) 75 114.0 50 (m)

40、 319.0 25 523.0生存百分比 時(shí)間 (天) 75 114.0 50 (m) 309.0 25 523.0生存患者95% CI下限95% CI上限生存患者95% CI下限95% CI上限START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.953分子靶向藥物在肝癌治療中的地位最新中國(guó)亞組分析: TTP , PFS中國(guó)亞組-mPFS 達(dá)中國(guó)亞組分析: OS生存百分比 時(shí)間 (天) 75 349.0 50 (m) 495.0 25 -中國(guó)亞組-mOS達(dá)16.5個(gè)月生存患者95% CI下限95% CI上限START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.95

41、4分子靶向藥物在肝癌治療中的地位中國(guó)亞組分析: OS生存百分比 時(shí)間 (天) 75 3聯(lián)合治療延長(zhǎng)TACE治療間隔，保護(hù)肝功能TACE次數(shù)患者比例（%）N=62N=147中國(guó)亞組約60%的患者、亞太區(qū)約75%的患者接受了1-2次TACE治療29.030.63.239.5340.7START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.955分子靶向藥物在肝癌治療中的地位聯(lián)合治療延長(zhǎng)TACE治療間隔，保護(hù)肝功能TACE次數(shù)患者比例患者百分比 (%) 常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí) SOC / PT總數(shù)12345缺失 皮膚及皮下組織疾病62.622.4

42、29.910.2000 脫發(fā)0000 皮疹 0.7 0 00 皮膚反應(yīng)32.014.313.64.1 0 00胃腸功能疾病23.8000 腹瀉 13.6 0 00整體/ 給藥部位的反應(yīng)0.7000 疲勞 0.7000 異常實(shí)驗(yàn)室檢查7.5000 谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高2.700.72.0000 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高2.000.71.4000呼吸/胸腔/縱隔病變7.56.800000.7神經(jīng)系統(tǒng)病變3.43.400000 血管病變 0000 高血壓3

43、.41.42.00000聯(lián)合治療安全性良好START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.956分子靶向藥物在肝癌治療中的地位患者百分比 (%) 常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí) SOC START: 結(jié)論亞太區(qū)mTTP達(dá)9.3個(gè)月，mPFS達(dá)9個(gè)月中國(guó)亞組：mTTP 達(dá)10.6個(gè)月mPFS 達(dá)10.3個(gè)月mOS 達(dá)16.5個(gè)月聯(lián)合治療延長(zhǎng)TACE治療間隔，保護(hù)肝功能安全性及耐受性良好START中期結(jié)果（數(shù)據(jù)截至2010-12）. ILCA 2011.957分子靶向藥物在肝癌治療中的地位START: 結(jié)論亞太區(qū)mTTP達(dá)9.3個(gè)月，mPFS達(dá)9個(gè)Journal of Gastroe

44、nterology and Hepatology 26 (2011) 145T 1-2Child A/B mOS（月）T 3Child A mOS（月）T 3Child B mOS（月）TACE+系統(tǒng)治療3827.27610407.1TACE812.57522.6系統(tǒng)治療23.924.642.8支持治療56.9172.9251.6索拉非尼聯(lián)合TACE優(yōu)于單一治療 延長(zhǎng)生存時(shí)間 (臨床循證等級(jí), 3iii級(jí) )已有肝外轉(zhuǎn)移的肝癌，TACE+索拉非尼的聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療58分子靶向藥物在肝癌治療中的地位Journal of Gastroenterology anTACE 聯(lián)合 索拉非尼的試驗(yàn)匯總

45、HCC trials in ClinicalTTACEMTATiming of MTADesign SiteStatuscTACESorafenib AfterIII, randomized, placebo-controlled, double-blindJapan/Korea, multicenterCompletedcTACE/ DEB-TACESorafenib Before (3d)II, single armUS, single centerRecruitingDEB-TACESorafenib Before (1w)II, single armUS, singl

46、e centerRecruitingcTACESorafenibConcurrentlyII, single armKorea, single centerRecruitingcTACESorafenib After (3D)II, single armKorea, single centerRecruitingcTACESorafenib After (4d)II, single armTaiwan, multicenterActive, not recruitingcTACESorafenib ?II, single armGermany, multicenterActive, not r

47、ecruitingcTACESorafenibBefore (1w)ISwitzerland, single centerCompletedcTACESorafenib Before (2w)IbUS, multicenterRecruiting59分子靶向藥物在肝癌治療中的地位TACE 聯(lián)合 索拉非尼的試驗(yàn)匯總HCC trials inTACE 聯(lián)合索拉非尼治療HCC有效延長(zhǎng)患者生存安全和耐受性好聯(lián)合治療可延長(zhǎng)TACE治療間隔早期聯(lián)用，更多生存獲益60分子靶向藥物在肝癌治療中的地位TACE 聯(lián)合索拉非尼治療HCC有效延長(zhǎng)患者生存60分子靶向阿霉素索拉非尼治療HCC的II期研究61分子靶向藥物

48、在肝癌治療中的地位阿霉素索拉非尼治療HCC的II期研究61分子靶向藥物在肝癌阿霉素索拉非尼治療HCC的II期研究*索拉非尼或安慰劑持續(xù)使用至出組、疾病進(jìn)展或死亡。 阿霉素 60 mg/m2 + 索拉非尼 400 mg bid, q 3 w阿霉素 60 mg/m2 + 安慰劑 q 3 w 入組標(biāo)準(zhǔn) 中晚期HCC ECOG PS 0-2 肝功能Child-pugh分級(jí)為A級(jí)以前未進(jìn)行系統(tǒng)性治療之前未進(jìn)行化療栓塞 無(wú)器官移植史 n = 49 n = 47 隨機(jī)化1:1 索拉非尼 400 mg bid 安慰劑 第一階段 第二階段 Abou-Alfa GK, et al. Eur J Cancer Su

49、ppl. 2007;5(4):259. 2008 年1月ASCO會(huì)議胃腸癌癥論壇（ASCO-GI）報(bào)告,芝加哥,伊利諾伊州。6周期 mTTP： 阿霉素 + 索拉非尼 vs 阿霉素 + 安慰劑 ：8.6 vs 4.8個(gè)月（P=0.076）mOS: 阿霉素 + 索拉非尼 vs 阿霉素 + 安慰劑 ：13.7 vs 6.5個(gè)月（P=0.0049）62分子靶向藥物在肝癌治療中的地位阿霉素索拉非尼治療HCC的II期研究*索拉非尼或安慰劑持續(xù) 阿霉素索拉非尼治療HCC的II期研究Abou-Alfa GK, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5(4):259. 2008 年1月

50、ASCO會(huì)議胃腸癌癥論壇（ASCO-GI）報(bào)告.月 無(wú)進(jìn)展率 1.0000.750.500.25015.55.07.510.012.52.5風(fēng)險(xiǎn)比： 0.60 P = 0.076 阿霉素 + 索拉非尼 mTTP： 8.6個(gè)月 阿霉素 + 安慰劑 mTTP： 4.8個(gè)月 截尾數(shù)據(jù) 生存率 1.0000.750.500.25020.05.07.510.012.515.017.52.5風(fēng)險(xiǎn)比= 0.45 P = 0.0049 月 阿霉素 + 索拉非尼 mOS： 13.7個(gè)月 阿霉素 + 安慰劑 mOS： 6.5個(gè)月 阿霉素 + 索拉非尼 mTTP： 8.6個(gè)月阿霉素 + 安慰劑 mTTP：4.8個(gè)月

51、 阿霉素 + 索拉非尼 mOS： 13.7個(gè)月阿霉素 + 安慰劑 mOS：6.5個(gè)月 截尾數(shù)據(jù) 阿霉素用量: 60 mg/m2 63分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 阿霉素索拉非尼治療HCC的II期研究Abou-Alfa 阿霉素索拉非尼治療HCC的III期研究64分子靶向藥物在肝癌治療中的地位阿霉素索拉非尼治療HCC的III期研究64分子靶向藥物在肝 索拉非尼聯(lián)合低劑量替加氟 治療晚期肝癌的II期研究結(jié)論：索拉非尼聯(lián)合低劑量的替加氟（125 mg/m2 BID）治療,對(duì)于晚期肝癌安全有效，可以有效地提高索拉非尼的療效.Hsu CH, et al. Journal of Hepatology 20

52、10;53:126-131納入53例晚期HCC患者（72%為乙肝表面抗原陽(yáng)性），單臂研究1008060402000510152025PFS%中位無(wú)進(jìn)展生存期 3.7 個(gè)月（95%CI:1.95.5）時(shí)間（月）1008060402000510152025OS%中位總生存期7.4 個(gè)月（95%CI:3.211.6）65分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 索拉非尼聯(lián)合低劑量替加氟 治Yau T, et al. 34th ESMO Multidisciplinary Congress (European Journal of Cancer Supplements, Berlin) 2009. p. 1-2

53、4 香港瑪麗醫(yī)院 51例亞洲晚期HCC患者 SECOX 84%患者為HBV攜帶者 98%肝功能為 Child A索拉非尼 400 mg bid d1-14+OXA 85 mg/m2 d1， Xeloda 1700 mg/m2 d1-7獲得: RR 16%, mPFS 7.3 m，mOS 10.8m,延長(zhǎng)! 索拉非尼聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑（SECOX) 治療晚期HCC的II期研究66分子靶向藥物在肝癌治療中的地位Yau T, et al. 34th ESMO Multid 索拉非尼聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑 （SECOX) 治療晚期HCC的II期研究/ct2/results?term=SECOX+A

54、ND+HCC中位OS: 10.2 個(gè)月 (2.1-20.5)納入51例晚期HCC患者（84%為HBSAg陽(yáng)性），單臂研究中位PFS: 7.1 個(gè)月（1.6-19.9)結(jié)果：SECOX方案可以延長(zhǎng)患者的mPFS和mOS10080604020003691221PFS%中位數(shù)無(wú)進(jìn)展生存期7.1 個(gè)月（95%CI: 1.619.9）時(shí)間（月）100806040200OS%中位數(shù)總體生存10.2 個(gè)月（95%CI: 2.120.5）1518036912211518SECOX: 奧沙利鉑 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他濱 (850 mg/m BID)，第1-7天：索拉非尼 (400 mg B

55、ID) , 第1-14天（連續(xù)給藥）. 2周為一個(gè)療程，67分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 索拉非尼聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑 靶向藥物聯(lián)合化療提高療效作者和出處藥物n應(yīng)答率mTTP/PFSmOSAbou-Alfa GK1ASCO. 2008索拉非尼+阿霉素VS 安慰劑+阿霉素964 vs 2PFS 6.9 VS 2.8月P=0.01213.7 vs 6.5月P=0.0049Petrinin I2Cancer Chemother Pharmacol. 2011索拉非尼+5-Fu392.6TTP：8月13.7月Yau T3Eur J Cancer Suppl. 2009索拉非尼+卡培他濱+奧沙利鉑5

56、112PFS：7.3月10.8月Thomas MB4J Clin Oncol. 2009貝伐單抗+吉西他濱+奧沙利鉑3320PFS：5.3月9.6月Asnacios A5Cancer 2008西妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑4520PFS：4.7月9.5月Thomas MB6J Clin Oncol. 2009貝伐單抗+厄洛替尼4025PFS： 9月15.65月1. Abou-Alfa GK，et al. Presented at 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium.2. Cancer Chemother Pharmacol. 20113. Eur J

57、 Cancer Suppl. 2009;7:20.4. J Clin Oncol. 2006;24(6):1898-1903.5. Cancer 2008;112():2733-96. J Clin Oncol. 2009;27(6):843-50.68分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 靶向藥物聯(lián)合化療提高療效作者和出處藥 全球前瞻性、雙盲、期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) 中國(guó)有多中心參加（200例病例）既往治療 切除術(shù) RFA PEI納入標(biāo)準(zhǔn) ChildPugh 57分 中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)主要終點(diǎn)無(wú)復(fù)發(fā)生存 次要終點(diǎn)至復(fù)發(fā)時(shí)間OS生物標(biāo)記物其他索拉非尼 400mg bid.安慰劑隨機(jī)化 1:1n=1,100分

58、層 既往治療 地理區(qū)域. NCT00692770 索拉非尼聯(lián)合手術(shù)治療早期HCCSTORM研究結(jié)果令人期待69分子靶向藥物在肝癌治療中的地位 全球前瞻性、雙盲、期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)既往治療主要終點(diǎn)索70索拉非尼用于肝移植術(shù)后輔助治療研究PD 多中心、單臂、前瞻性研究入組標(biāo)準(zhǔn)： 組織病理學(xué)證實(shí)的HCC肝移植術(shù)后符合上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)，超出米蘭標(biāo)準(zhǔn) 治療：索拉非尼：200 mg bid + 最佳支持治療（BSC）停止治療標(biāo)準(zhǔn)：最長(zhǎng)治療1年，或疾病復(fù)發(fā)，或滿(mǎn)足其他停止治療標(biāo)準(zhǔn)n=601個(gè)周期=4周研究目的 TTR（至疾病復(fù)發(fā)時(shí)間） 1年無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）率 1年復(fù)發(fā)率 RFS（無(wú)復(fù)發(fā)生存率） OS DOT

59、（治療時(shí)間） 安全性70分子靶向藥物在肝癌治療中的地位70索拉非尼用于肝移植術(shù)后輔助治療研究PD 多中心、單臂、前全球肝癌治療決策和索拉非尼治療HCC的 IV期、前瞻性、多中心、開(kāi)放、非干預(yù)性臨床研究 (NIS)全球435家中心，入組3207例患者中國(guó)18家中心，入組338例患者預(yù)計(jì)2012年底公布最終結(jié)果Marrero J, et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl): Abstract 4001納入患者n=3207主要研究終點(diǎn)： 安全性次要研究終點(diǎn)：臨床療效入選標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法手術(shù)切除系統(tǒng)性治療的患者采用索拉非尼治療索拉非尼400 mg bid.GIDEON研究71分

60、子靶向藥物在肝癌治療中的地位全球肝癌治療決策和索拉非尼治療HCC的 IV期、前瞻性、多中Child-Pugh A(9) (n=36), mOS為2.0月60050040030020010000.01.0治療時(shí)間(天)生存率Marrero J, et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl): Abstract 4001GIDEON研究第二次中期分析結(jié)果 早期使用，更多生存獲益72分子靶向藥物在肝癌治療中的地位Child-Pugh A(7) (n=984), mOS為J Clin Oncol 2005;23:6657-