溴夫定說明書定稿

1、核準日期：年月日修改日期：年月日溴夫定片說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用請不要將溴夫定與5-氟尿嘧啶（或類似的抗癌藥物卡培他濱、氟尿苷、替加氟）同時服用。而且服用溴夫定結(jié)束與服用5-氟尿嘧啶或類似的抗癌藥物開始之間的時間間隔不得少于4周。另外對于近期應(yīng)用溴夫定的患者，在應(yīng)用含5-氟嘧啶的藥物前應(yīng)監(jiān)測二氫嘧啶脫氫酶（DPD）的活性。藥品名稱通用名稱：溴夫定片商品名稱：左代（Zostex）英文名稱：BrivudinTablets漢語拼音：xiufudingpian成份本品主要成份為：溴夫定化學(xué)名稱：（E）-5-（2-溴乙烯基）-2-脫氧尿苷（BVDU）化學(xué)結(jié)構(gòu)式：OHH化學(xué)結(jié)構(gòu)式：OHH分

2、子式：C11H13N2O5Br分子量：333.14性狀白色或類白色片適應(yīng)癥免疫功能正常的成年急性帶狀皰疹患者的早期治療。規(guī)格125mg用法用量成人每日一次，每次125mg，連續(xù)7天。患者應(yīng)盡早應(yīng)用本品，于出現(xiàn)皮膚表現(xiàn)（通常為皮疹）72小時內(nèi)或水皰出現(xiàn)48小時內(nèi)。盡量在每日相同時間服藥。7天療程中，如果癥狀沒有緩解或情況惡化，請咨詢治療醫(yī)生。建議短期應(yīng)用溴夫定片，7天后不要繼續(xù)服用本品。對于肝功能及腎功能不全的患者，不用調(diào)整劑量（見藥代動力學(xué)）。不良反應(yīng)3900例以上患者的臨床研究中，最常見的不良反應(yīng)為惡心（2.1%）。溴夫定不良反應(yīng)以及發(fā)生率與同類藥物相似。溴夫定的不良反應(yīng)為輕微至中度，并且可

3、逆。下表為應(yīng)用溴夫定可能發(fā)生的不良反應(yīng)列表：系統(tǒng)組織常見（1-10%）罕見（0.1-1%）血液淋巴系統(tǒng)粒細胞減少，嗜酸性粒細胞減少、貧血、淋巴細胞和單核細胞增加代謝營養(yǎng)食欲減退精神失眠神經(jīng)系統(tǒng)頭痛、昏迷、嗜睡、頭暈胃腸道惡心胃部過敏、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃脹、便秘肝臟脂肪肝皮膚及皮下組織皮膚瘙癢、炎癥性紅色皮疹、出汗一般情況虛弱、疲乏調(diào)查肝功能升高（Y-GT、SGPT、SGOT）LDH、BUN、堿性磷酸酶升高禁忌對溴夫定或本品其他成份過敏者禁用。溴夫定不得與5-氟尿嘧啶或其他5-氟嘧啶類藥物如卡培他濱、氟尿苷、替加氟或氟胞嘧啶（Anoti）聯(lián)合應(yīng)用。免疫抑制患者免疫缺陷患者（如因腫瘤化療或免疫抑

4、制劑治療，或因嚴重廣泛真菌感染用氟胞嘧啶（Anoti）治療而引起的免疫功能低下的患者），建議不要服用溴夫定。注意事項特別警告用5-氟尿嘧啶或其他5-氟嘧啶類藥物化療的患者：溴夫定一定不能與含5-氟尿嘧啶或其他5-氟嘧啶類藥物合并用于化療。如果在4周后將接受前述任何一種化療藥物的治療，必須停止服用溴夫定，并盡快告訴醫(yī)生。以上警示也對于因嚴重廣泛真菌感染用氟胞嘧啶（Anoti）治療時。如果偶然服用溴夫定與這類抗癌藥或氟胞嘧啶（Anoti）,而沒有足夠的間隔時間，請告之醫(yī)生。建議患者在皮損完全發(fā)展前使用。肝病活動期，如肝炎的患者慎用本品。孕婦及哺乳期婦女溴夫定禁止用于妊娠和哺乳期婦女。動物研究顯示沒

5、有胚胎毒性以及致畸性。僅在大劑量應(yīng)用時會出現(xiàn)胎兒毒性。溴夫定在孕婦中的安全性沒有進行研究。動物試驗顯示溴夫定及其代謝物溴乙烯尿嘧啶（BVU）可以進入乳汁。兒童用藥因溴夫定在兒童中的安全性和療效還未完全得到證實，因此不用于兒童。避免兒童誤取！老年用藥有研究顯示老年患者（年齡大于65歲）不必調(diào)整劑量。藥物相互作用溴夫定與5-氟尿嘧啶或其他5-氟嘧啶類藥物同用可增加5-氟尿嘧啶或其他5-氟嘧啶類藥物的毒性并導(dǎo)致致命的副作用。盡管主要代謝產(chǎn)物為溴乙烯尿嘧啶口丫，溴夫定不可逆的抑制二氫嘧啶脫氫酶（DPD）。DPD介導(dǎo)核苷酸（如胸腺嘧啶核酸）和嘧啶衍生物，如5-氟尿嘧啶（5-FU）的代謝。酶的抑制作用導(dǎo)致

6、5-氟尿嘧啶（5-FU）蓄積，引起毒性增加。對正常人研究顯示，應(yīng)用溴夫定（每次125mg，每日一次，連續(xù)7天）最后一次劑量后18天DPD功能可恢復(fù)。如果患者在應(yīng)用溴夫定期間誤服了5-FU及相關(guān)藥物，應(yīng)立即就醫(yī)，采取有效方法減少5-FU的毒性反應(yīng)。采取措施預(yù)防系統(tǒng)感染和脫水反應(yīng)。5-FU的中毒反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉；嚴重反應(yīng)為口炎、中性粒細胞減少以及骨髓抑制。資料顯示，溴夫定不會誘導(dǎo)或抑制肝細胞色素P450酶系統(tǒng)。飲食對溴夫定的吸收沒有顯著影響。藥物過量尚不明確。至今為止，沒有溴夫定應(yīng)用過量的報道。如故意或偶然發(fā)生藥物過量應(yīng)立即就醫(yī)。藥理毒理左代的活性成份溴夫定是一種與核苷極為相似的物質(zhì)，可以抑

7、制水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）的復(fù)制。VZV相關(guān)病毒株對溴夫定也非常敏感。在病毒感染的細胞中，溴夫定進行一系列的磷酸化，在細胞內(nèi)的磷酸轉(zhuǎn)化過程由病毒胸苷激酶催化，最終形成溴夫定三磷酸鹽，其可以抑制病毒的復(fù)制。這種過程只有在病毒感染的細胞中進行，因此溴夫定的抗病毒作用具有高度的選擇性。溴夫定三磷酸鹽形成以后，可以在細胞內(nèi)存在大于10小時，并且通過與病毒DNA聚合酶的作用，抑制病毒的復(fù)制。耐藥性的產(chǎn)生與病毒胸苷激酶（TK）功能的減弱有關(guān)。臨床上的長期抗病毒治療以及免疫功能低下的患者容易產(chǎn)生耐藥性。對于以上患者不建議采用本品。體外試驗顯示，溴夫定抑制病毒的濃度（50）為0.001pg/ml（0.00

8、03-0.003口g/ml），對病毒的抑制作用比阿昔洛韋和噴昔洛韋強200-1000倍?；颊叻娩宸蚨ㄆ螅?25mg，每日一次）的最高血藥濃度（Cmax）為1.7pg/ml（相當于體外試驗IC50的1000倍）以及最低血藥濃度（Cmin）為0.06pg/ml（相當于體外試驗IC50的60倍）。溴夫定具有迅速抑制病毒的作用，50%的抑制病毒復(fù)制作用在服藥1小時內(nèi)發(fā)生。動物試驗結(jié)果表明，溴夫定對于猴皰疹病毒以及1型單純皰疹病毒（小鼠、豚鼠）有抑制作用。但是對于2型單純皰疹病毒沒有顯著的抑制作用。毒性根據(jù)臨床前安全性試驗，短期服用本品無遺傳毒性、無生殖毒性以及潛在的致癌性。無特殊的危險。短期服用溴

9、夫定的臨床前毒性研究顯示，只有在超大劑量服用藥物時才會發(fā)生毒性反應(yīng)。動物長期研究的結(jié)果與人體短期試驗的數(shù)據(jù)相似。肝臟是其毒性敏感器官。藥代動力學(xué)吸收溴夫定口服后迅速吸收。由于溴夫定具有明顯的首過效應(yīng)，口服溴夫定的生物利用度為30%?？诜宸蚨?25mg以后，溴夫定1小時以后達到最高血藥濃度1.7pg/ml。食物可輕微延遲吸收時間，但不影響溴夫定的總吸收。分布溴夫定的分布體積大，為75升，高度分布在各個組織中。溴夫定血漿蛋白結(jié)合率大于95%。生物轉(zhuǎn)化溴夫定在嘧啶磷酸化酶的作用下脫去糖以后，形成一個沒有活性的溴乙烯尿嘧啶（BVU）。僅BVU可在人血漿中可以檢測到，它的血漿峰值濃度為溴夫定的2倍。B

10、VU被進一步代謝為極性較大的醋酸尿苷。主要代謝產(chǎn)物存在于尿中，血漿中檢測不到。排除溴夫定以活性形式分泌，其體內(nèi)清除率為240ml/min。溴夫定的終末血漿半衰期為16小時。服用溴夫定以后，65%服用劑量，主要以醋酸尿嘧啶和尿素類似物形式從尿中清除。少于1%的溴夫定以原形從尿中清除。BVU的半衰期以及清除的藥代動力學(xué)參數(shù)與溴夫定一致。線形/非線形溴夫定劑量范圍31.25-125mg內(nèi)呈線形關(guān)系。服用溴夫定片5天后，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。沒有資料顯示其在體內(nèi)有蓄積作用。對老年患者、腎功能中度或重度障礙患者（體表面積等于或小于26ml/min/1.73m2體表面積時，肌酸清除率為26-50ml/min/1.73m2）以及肝功障礙患者（Child-PHgh分類人衛(wèi)），溴夫定的主要藥代動力學(xué)參數(shù)（AUC、Cmax和終末半衰期）與健康患者比較沒有改變。因此，以上患者使用溴夫定，無須調(diào)整劑量。貯藏避光保存。包裝藥片包裝于不透明堅硬PVC板和白