恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述培訓(xùn)課件

1、恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述目錄抗血管生成治療骨肉瘤的相關(guān)機(jī)制及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)抗血管生成治療骨肉瘤的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展2恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述目錄抗血管生成治療骨肉瘤的相關(guān)機(jī)制及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)2恩度治療骨肉瘤骨肉瘤-流行病學(xué)20歲以下患者的惡性腫瘤中，骨腫瘤約占5%最常見的原發(fā)骨惡性腫瘤是骨肉瘤每年每100萬人群中約有3個(gè)新發(fā)病例80-90%的骨肉瘤發(fā)生在肢體大約40%的骨肉瘤患者在就診時(shí)或治療中出現(xiàn) 肺轉(zhuǎn)移Piero Picci ,Orphanet Journal of Rare Diseases ,2007 3恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述骨肉瘤-流行病學(xué)20歲以下患者的惡性腫瘤

2、中，骨腫瘤約占5%骨肉瘤生存率到達(dá)平臺(tái)期 單純手術(shù)（截肢） 或放療 輔助化療和新輔助化療 保肢手術(shù)IFO加入化療 新的治療方法？生存率（%）近10年骨肉瘤生存率沒有提高30-50%的骨肉瘤患者出現(xiàn)不可控制的肺轉(zhuǎn)移，提高骨肉瘤生存率的關(guān)鍵是降低肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。迫切需要新的藥物、治療方法和多學(xué)科協(xié)作來越過治療的這一段平臺(tái)期IFO加入化療輔助化療和新輔助化療保肢手術(shù) 單純手術(shù)（截肢） 或放療4恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述骨肉瘤生存率到達(dá)平臺(tái)期 單純手術(shù)（截肢） 輔助化療和新輔助化針對(duì)復(fù)發(fā)和/或傳統(tǒng)化療藥物失敗的病人、肺外轉(zhuǎn)移、多中心骨肉瘤這些目前骨肉瘤治療中的棘手問題，除去化療、放療和手術(shù)切除外，目前可

3、以期待的治療策略還有：腫瘤靶向治療、抗血管生成治療、生物治療和基于分子層面的治療。 Cancer Treat Res. 2009;152:239-62. 骨肉瘤：未來的展望（美國(guó)經(jīng)驗(yàn) Jaffe N. 2009）5恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述針對(duì)復(fù)發(fā)和/或傳統(tǒng)化療藥物失敗的病人、肺外轉(zhuǎn)移、多中心骨肉瘤誘導(dǎo)血管生成Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144(5):646-74.“六大特征”2000“十大特征”2011“持續(xù)異常血管生成是惡性腫瘤的關(guān)鍵標(biāo)志血管生成在侵襲性腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段都被顯著地誘發(fā)”抵抗細(xì)胞死亡誘導(dǎo)血管生成基因組不穩(wěn)定和突變腫瘤促進(jìn)的炎癥逃避

4、免疫攻擊異常細(xì)胞能量持續(xù)的增殖信號(hào)無限的復(fù)制能力激活浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移逃避生長(zhǎng)抑制持續(xù)異常血管生成是惡性腫瘤的關(guān)鍵標(biāo)志6恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述誘導(dǎo)血管生成Hanahan D, Weinberg RA. Angiogenesis（血管生成）與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725新生血管生成（微環(huán)境）在腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的不同階段所扮演的重要角色無血管期(腫瘤無血供，僅靠彌散獲取營(yíng)養(yǎng)時(shí)，體積不超過2mm3，處于靜息期)惡性腫瘤(血管新生開始)血管侵襲(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)(遠(yuǎn)道種植)明顯的轉(zhuǎn)移(再次形成新生血管)腫瘤生長(zhǎng)(腫瘤

5、形成血管)擁有血供的腫瘤迅速生長(zhǎng)并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移血管生成貫穿于腫瘤發(fā)生發(fā)展的全過程7恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述Angiogenesis（血管生成）與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移Poon8血管生成的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制內(nèi)皮抑素：最強(qiáng)的內(nèi)源性血管生成抑制劑血管生成受血管生成抑制因子和血管生成促進(jìn)因子雙向調(diào)節(jié)血管生成抑制因子（anti-angiogenesis）血管生成促進(jìn)因子（Pro-angiogenesis）內(nèi)皮抑素(Endostatin)VEGF血管抑素FGF、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝血酶敏感蛋白 -1PDGF-BB, PDGF-CC血管抑制因子EGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-bCanstatin基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1腫瘤抑素(Tu

6、mstatin)白介素-8 , 胎盤生長(zhǎng)因子干擾素 alpha 血管生成素-1, -2VEGF = 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子PDGF = 血小板源性生長(zhǎng)因子; aFGF = 酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子; bFGF =堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子Tumorigenesis and the angiogenic switch Gabriele Bergers & Laura E. Benjamin.Nature Reviews Cancer 3, 401-410 (June 2003)8恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述8血管生成的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制內(nèi)皮抑素：最強(qiáng)的內(nèi)源性血管生成抑制血管生成促進(jìn)骨肉瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移骨肉瘤是一種高度

7、血管化的腫瘤,血管生成自始至終貫穿于骨肉瘤浸潤(rùn)、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的全過程，其腫瘤內(nèi)微血管密度(MVD)及VEGF、MMP等多種血管生成相關(guān)因子均增高骨肉瘤患者術(shù)后全身促血管生成因子活性增加和血管生成抑制因子的活性減少與術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生存在明顯的正相關(guān)。Front.Oncol. 3:230. doi:10.3389/fonc.2013.00230；J Cell Biochem. 2014 Mar 4. Epub ahead of printEur Rev Med Pharmacol Sci. 2014;18(12):1735-41. Br J Cancer, 2002. 86(6): 864-9. 9

8、恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述血管生成促進(jìn)骨肉瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移骨肉瘤是一種高度血管化的腫瘤,基線高VEGF水平-促進(jìn)骨肉瘤早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者全身促血管生成因子活性增加與術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生存在明顯的正相關(guān)VEGFVEGFVEGF/PltbFGFPlGFVEGF/PltbFGFPlGFthe disease relapse microvessel count Br J Cancer, 2002. 86(6): 864-9.10恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述基線高VEGF水平-促進(jìn)骨肉瘤早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者全身促血原發(fā)病灶切除促進(jìn)骨肉瘤血管生成和肺轉(zhuǎn)移原發(fā)性腫瘤切除術(shù)可下調(diào)VEGF和Endostatin(

9、幅度更大)的表達(dá)，促進(jìn)血管生成，導(dǎo)致腫瘤肺轉(zhuǎn)移的加速。結(jié)果表明，原發(fā)性腫瘤切除術(shù)后抗血管生成治療的必要性。TR :Tumorectomy group, SO: sham-operation; UT： untreated group.Acta Cir Bras.2013 Mar;28(3):190-4.11恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述原發(fā)病灶切除促進(jìn)骨肉瘤血管生成和肺轉(zhuǎn)移原發(fā)性腫瘤切除術(shù)可下調(diào)恩度(內(nèi)皮抑素)對(duì)VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1Endothelial cellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)Endothelial

10、 cellVEGF-CVEGF-B恩度下調(diào)VEGF及受體的表達(dá)，并阻斷VEGF誘導(dǎo)VEGFR酪氨酸磷酸化,發(fā)揮抗血管生成作用，包括通過抑制VEGFC信號(hào)通路發(fā)揮淋巴管生成的作用BBRC, 2007,361(1):79-84. Thorac Cardiovasc Surg, 2011,59(3):133-6.Pathol Oncol Res, 2012,18(2):315-23. PLoS One. 2012;7(12):e53449. Cancer Res.2003;63(23):8345-50.12恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述恩度(內(nèi)皮抑素)對(duì)VEGF家族的作用VEGFR-3VEGFR內(nèi)皮抑素

11、：廣譜的抗血管生成作用Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607內(nèi)皮抑素不僅僅只作用于VEGFHIF1-（ VEGF關(guān)鍵觸發(fā)因素）MMPs（血管芽生和腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵）VEGFA(關(guān)鍵促血管生成因子)neuropilin 1（腫瘤細(xì)胞表面的VEGFR）FGF-R1（鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動(dòng)基因）FGF-R2 （鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動(dòng)基因）EGFR （肺癌的驅(qū)動(dòng)基因）bFGF （重要促血管生成因子）Ephrin（腫瘤血管發(fā)生和淋巴管生成中的一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)）13恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述內(nèi)皮抑素：廣譜的抗血管生成作用Exp Cell Res. 2Endostatin節(jié)拍重

12、復(fù)治療的抑瘤試驗(yàn)Nature.1997 Nov 27;390(6658):404-7.CommentA cancer therapy resistant to resistanceRobert S. KerbelThe relentless growth of tumours depends on a good blood supply, and thus on subverting host mechanisms for making blood vessels. Attack on that process provides a promising route for treating c

13、ancer, but one that may take some years to reach clinical fruition.Nature390, 335-336 |doi:10.1038/36978 Tumour regression after endostatin therapyWilliam R. Black& R. Christopher AgnerIt was with great interest that we read the report1on the lack of acquired drug resistance to repeated doses of end

14、ostatin in experimental cancers in mice. Of particular interest is the unprecedented finding that each tumour type became indefinitely dormant after a varying number of treatment cycles. We believe one explanation for this phenomenon might be found in the clinical observation that, after complete re

15、gression of large bulky tumours, rebiopsy of the primary tumour site will frequently show large amounts of fibrosis or scarring.Nature 391, 450 |doi:10.1038/35064內(nèi)皮抑素抗血管生成治療重復(fù)多周期后能導(dǎo)致腫瘤休眠。14恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述Endostatin節(jié)拍重復(fù)治療的抑瘤試驗(yàn)Nature.1恩度聯(lián)合阿霉素的基礎(chǔ)研究Oncol Lett, 2011. 2(5): 773-778.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥對(duì)裸鼠移植

16、瘤具有抑瘤作用，阿霉素聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素對(duì)裸鼠移植瘤具有協(xié)同抑瘤的作用，而且這種聯(lián)合治療并沒有在阿霉素單藥的基礎(chǔ)上增加藥物毒性15恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述恩度聯(lián)合阿霉素的基礎(chǔ)研究Oncol Lett, 2011. 恩度顯著降低MVD重組人血管內(nèi)皮抑素治療顯著抑制新生血管的生成Oncol Lett, 2011. 2(5): 773-778.Tissue stained with hematoxylin and eosin is shown and the nuclear pleomorphism of malignant tumor feature is evident (arrow).

17、 (B) Intratumoral vascular endothelium cells were stained by rabbit anti-Fac VIII (arrow). Tumor tissue with (D) high-dose rh-endostatin treatment alone showed fewer new vascular endothelium cells than the (C) control. (B-D) were counterstained with hematoxylin.16恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述恩度顯著降低MVD重組人血管內(nèi)皮抑素治療顯著抑

18、制新生血管的生恩度聯(lián)用阿霉素具有協(xié)同抑瘤作用聯(lián)合與單純阿霉素治療比較，凋亡指數(shù)進(jìn)一步降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Oncol Lett, 2011. 2(5): 773-778.Combination treatment of high-dose (B) rhendostatin and adriamycin showed more apoptotic tumor cells than the (A) control. (C) and (D) show that apoptotic foci were often concentrated within the perivascular areas in

19、the combination treatment groups.17恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述恩度聯(lián)用阿霉素具有協(xié)同抑瘤作用聯(lián)合與單純阿霉素治療比較，凋亡恩度聯(lián)合CA4P治療骨肉瘤優(yōu)于阿霉素CA4P：考布他汀A4，血管阻斷劑 恩度聯(lián)合血管阻斷劑CA4P治療骨肉瘤的作用優(yōu)于骨肉瘤主要化療藥物阿霉素不同作用機(jī)制的抗血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用可以顯著提高抗腫瘤的效果，為腫瘤標(biāo)準(zhǔn)治療提供新的思路。這個(gè)振奮人心的新的治療方法可能會(huì)改變腫瘤目前的治療方案。Cancer Lett 2011 Dec;312 (1): 109-16. 腫瘤的的橫切面壞死率SUV(標(biāo)準(zhǔn)攝取值)18恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述恩度聯(lián)合C

20、A4P治療骨肉瘤優(yōu)于阿霉素CA4P：考布他汀A4內(nèi)皮抑素減少骨肉瘤術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的研究圍手術(shù)期給予內(nèi)皮抑素治療明顯減少骨肉瘤術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生J Orthop Sci, 2007. 12(6): 562-7.19恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述內(nèi)皮抑素減少骨肉瘤術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的研究圍手術(shù)期給予內(nèi)皮抑素治療明內(nèi)皮抑素抑制肺轉(zhuǎn)移灶的形成Prevention of the progression of pulmonary metastasis by Ad5CMVmEnd.The macroscopic pulmonary metastases were counted 2 weeks after injection

21、 of Ad5CMV-mEnd. n =15/groupJ Orthop Sci, 2007. 12(6): 562-7.20恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述內(nèi)皮抑素抑制肺轉(zhuǎn)移灶的形成Prevention of the內(nèi)皮抑素抑制原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)Inhibition of preexisting tumor growth by Ad5CMVmEnd.Virus was injected each week starting at 1 week after inoculation of the cells. Tumor volume after injection of Ad5CMV-mEnd was

22、then measured. n = 15/groupJ Orthop Sci, 2007. 12(6): 562-7.21恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述內(nèi)皮抑素抑制原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)Inhibition of pre22恩度抗血管生成作用抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓，乏氧，藥物遞送殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長(zhǎng) 不成熟血管的退化長(zhǎng)期高效抗血管生成的結(jié)果是最終切斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給，長(zhǎng)時(shí)間壓制腫瘤恩度（Endostar） 存活血管的正?；獫{滲漏組織間壓乏氧改善、藥物遞送放化療協(xié)同增效抑制新生和再生血管的生長(zhǎng)持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞恩度聯(lián)合放化療1

23、1 2全新抗腫瘤治療策略22恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述22恩度抗血管生成作用抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可12抗血管生成治療長(zhǎng)周期治療模式Jain RK，et a1Nat Clin Pract Oncol.2006,3(1):24-40Jain RK. Science. 2005, 307:58-62.1、足周期聯(lián)合給藥：使腫瘤血管趨于正?；獫{滲漏 組織間壓 乏氧改善、藥物遞送放化療協(xié)同增效2、長(zhǎng)周期持續(xù)維持 抑制新生和再生血管的生長(zhǎng)， 不成熟血管的退化 長(zhǎng)期高效抗血管生成的結(jié)果是最終切斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給，長(zhǎng)時(shí)間壓制腫瘤，使腫瘤休眠23恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述12抗血管生成治療長(zhǎng)周

24、期治療模式Jain RK，et a1恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述培訓(xùn)課件A controlled, nonrandomized clinical research on chemotherapy combined with re-endostatin for stage IIB ostosarcoma.J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 10538)化療聯(lián)合圍手術(shù)期重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）治療IIB期骨肉瘤的前瞻性同期對(duì)照非隨機(jī)臨床研究 25恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述A controlled, nonrandomized cl化療聯(lián)合圍手術(shù)期恩度治療

25、IIB期骨肉瘤的前瞻性對(duì)照研究研究設(shè)計(jì)入組患者 (N=330)經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為經(jīng)典型骨肉瘤治療前分期為IIB期入組前尚未接受任何治療年齡在6-65歲，性別不限無化療禁忌癥心電圖基本正常無不可治療的心腦血管疾患非妊娠期對(duì)照組經(jīng)典型骨肉瘤標(biāo)準(zhǔn)化療方案*如手術(shù)為保肢，術(shù)前化療2-4個(gè)周期，術(shù)后化療12-18個(gè)周期如為截肢，不進(jìn)行術(shù)前化療，手術(shù)后進(jìn)行12-18個(gè)周期化療主要終點(diǎn)：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時(shí)間（DMFS）疾病無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）總生存時(shí)間（OS）次要終點(diǎn)：嚴(yán)重不良事件* 經(jīng)典型骨肉瘤標(biāo)準(zhǔn)化療方案： MTX 10g/m2d1，IFO 3g/m2 d1-5，DDP 120mg/m2 d1，ADR

26、 30mg/m2d1-3恩度組經(jīng)典型骨肉瘤標(biāo)準(zhǔn)化療方案*+恩度如手術(shù)為保肢，在術(shù)前第一次化療時(shí)同時(shí)給予恩度治療，如截肢，術(shù)后2周開始恩度治療徐海榮 李斌 黃真 張清 牛曉輝* 北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科Chinese Clinical Oncology,2013.26恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述化療聯(lián)合圍手術(shù)期恩度治療IIB期骨肉瘤的前瞻性對(duì)照研究研究藥物不良反應(yīng) 兩組間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 對(duì)照治療租（n=272）恩度治療組（n=58）P值1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)白細(xì)胞減少137872813016400.451血色素減少121891402215300.169血小板減少13000

27、30000.900惡心、嘔吐24217310647500.784口腔粘膜炎16165603813100.774肝功能損傷148614192203220.695腎功能損傷1150022000.75527恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述藥物不良反應(yīng) 兩組間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 結(jié)果-轉(zhuǎn)移情況恩度治療組7例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中6例為肺轉(zhuǎn)移，1例為骨轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為12.1%（7/58）；對(duì)照組73例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中67例為單純肺轉(zhuǎn)移，2例單純骨轉(zhuǎn)移，1例單純腹腔轉(zhuǎn)移，2例同時(shí)合并肺和骨轉(zhuǎn)移，1例合并肺、腦和小腸轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為26.8%（73/272）兩組轉(zhuǎn)移率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.

28、017）。 28恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述結(jié)果-轉(zhuǎn)移情況恩度治療組7例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中6例為肺轉(zhuǎn)移，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時(shí)間（DMFS）恩度可以將發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降到原來的一半（0.46），說明了抗血管生成治療在肺轉(zhuǎn)移發(fā)生過程中的保護(hù)作用。恩度組對(duì)照組1y DMFS%93792y DMFS%86703y DMFS%7765P=0.045HR=0.46徐海榮 李斌 黃真 張清 牛曉輝* 北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科Chinese Clinical Oncology,2013.29恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時(shí)間（DMFS）恩度可以將發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降疾病無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）恩度組對(duì)照組

29、1y PFS%90762y PFS%83663yPFS%7460P=0.025圍手術(shù)期加入抗血管生成藥物恩度治療4個(gè)周期后，PFS也顯著得到改善徐海榮 李斌 黃真 張清 牛曉輝* 北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科Chinese Clinical Oncology,2013.30恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述疾病無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）恩度組對(duì)照組1y PFS%907總生存（OS）對(duì)于總生存率（OS），差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因分析：1、生存曲線圖上可以觀察到恩度組的生存狀況要優(yōu)于對(duì)照組，OS的改善是潛在的；2、標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療加手術(shù)的治療5年總生存率已經(jīng)達(dá)到50-70%，在此基礎(chǔ)上DMFS和PFS的改善顯然要比

30、OS敏感，OS的改善則需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間或增加病例來獲得。恩度組對(duì)照組1y OS%98942y OS%94843y OS%8579P=0.220牛曉輝 Chinese Clinical Oncology,2013.31恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述總生存（OS）對(duì)于總生存率（OS），差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因不良反應(yīng)對(duì)照治療組和恩度治療組最常見的3度和4度不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低、血色素減少、血小板減少、惡心、嘔吐等。未觀察到因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)終止治療的病例。兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。Chinese Clinical Oncology,2013.32恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展

31、綜述不良反應(yīng)Chinese Clinical Oncology,研究結(jié)論圍手術(shù)期給予骨肉瘤患者重組人血管內(nèi)皮抑制素治療，可以顯著地降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，改善疾病無進(jìn)展生存時(shí)間明顯地提高無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和疾病無進(jìn)展生存率；安全性好，與化療聯(lián)合并不增加化療的不良反應(yīng)；具有較好的臨床應(yīng)用前景。Chinese Clinical Oncology,2013.33恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述研究結(jié)論圍手術(shù)期給予骨肉瘤患者重組人血管內(nèi)皮抑制素治療，可以Effects of endostar combined multidrug chemotherapy in osteosarcomaBone.2013 Aug 1. pii: S8756-3282(13)00297-4. doi: 10.1016/j.bone.2013.07.035.Impact Factor: 4.46134恩度治療骨肉瘤研究進(jìn)展綜述Effects of endostar combined mVEGF表達(dá)及MVD的變化 Immunohistochemistry and blood vessel quantification i