臨床試驗(恒瑞培訓)課件

1、臨床試驗(恒瑞培訓)臨床試驗(恒瑞培訓)臨床試驗(恒瑞培訓)I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。 2020/11/142臨床試驗(恒瑞培訓)臨床試驗(恒瑞培訓)臨床試驗(恒瑞培訓)I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方

2、案提供依據(jù)。II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。 2020/11/142I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下

3、的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系以及改進給藥劑量等。 2020/11/143III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對名詞釋義臨床試驗（Clinical trial)： 指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應(yīng)及/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效與安全性。試驗方案（Protocol）：敘述試驗的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗設(shè)計、方法和組織，包括統(tǒng)計學考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。2020/11/

4、144名詞釋義臨床試驗（Clinical trial)： 指任何在知情同意書（Informed Consent Form）： 是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。指向受試者告知一項試驗的各個方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。研究者須向受試者說明試驗性質(zhì)、試驗?zāi)康摹⒖赡艿氖芤婧臀ｋU、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達其同意。(語言要通俗，對于不良反應(yīng)要充分說明)2020/11/145知情同意書（Informed Consent Form）： 倫理委員會（Ethics

5、 Committee, EC）：由醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織、其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。臨床試驗開始前，試驗方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方能實施；在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準后方能執(zhí)行；試驗中發(fā)生任何嚴重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會報告。2020/11/146倫理委員會（Ethics Committee, EC）：由醫(yī)藥品不良反應(yīng)（

6、Adverse Drug Reactions，ADRs）：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害的而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。不良事件（Adverse Event，AE）：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。嚴重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）：臨床試驗過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件。2020/11/147藥品不

7、良反應(yīng)（ Adverse Drug Reactions藥品（Pharmaceutical Product）：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。試驗用藥品（Investigational Product）：臨床試驗中用作試驗或參比的任何藥品或安慰劑。2020/11/148藥品（Pharmaceutical Product）：指用于監(jiān)查員（Monitor）：由申辦者任命并對申辦者負責的具備相關(guān)知識的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報告試驗的進行情況和核實數(shù)據(jù)?；椋ˋudit）：指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗的實施、數(shù)據(jù)的記錄

8、和分析舒服與試驗方案、GCP及法規(guī)要求相符。視察（Inspection）：藥品監(jiān)督管理部門對有關(guān)一項臨床試驗的文件、設(shè)施、記錄和其他方面進行官方審閱，視察可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進行。2020/11/149監(jiān)查員（Monitor）：由申辦者任命并對申辦者負責的具備相期藥物臨床試驗Phase Clinical Trial2020/11/1410期藥物臨床試驗Phase Clinical TriaI期臨床試驗知情同意書的基本內(nèi)容受試者姓名 年齡 篩選號 藥物介紹：藥物類型，特點等；試驗?zāi)康模耗褪苄?，藥代動力學；試驗方法：隨機；給藥方法；試驗時間安排；檢查項目；可能出現(xiàn)的不良

9、反應(yīng)以及處理措施；受試者的權(quán)益。2020/11/1411I期臨床試驗知情同意書的基本內(nèi)容受試者姓名 年齡例：XX藥物I期臨床試驗知情同意書受試者姓名 年齡 篩選號試驗內(nèi)容介紹我（姓名）自愿參加XX藥物I期臨床試驗1我已獲知本項試驗的目的、意義和具體試驗方法2我已獲知試驗藥物XX是XX類藥物，具有XX作用，臨床前研究（與國外初步臨床試驗）已證明本品安全有效。3我已獲知本類藥物可能發(fā)生以下不良反應(yīng)過敏反應(yīng)：如皮疹、發(fā)熱、偶可發(fā)生過敏休克。消化道反應(yīng)：如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：如頭痛、失眠、興奮等。肝、腎功能或血液學檢驗異常：如轉(zhuǎn)氨酶升高、血肌酐升高、白細胞、血小板減少、嗜酸

10、細胞增高等。2020/11/1412例：XX藥物I期臨床試驗知情同意書受試者姓名 年I期臨床試驗知情同意書的基本內(nèi)容4我已獲知對以上反應(yīng)均有相應(yīng)措施，I期試驗病房內(nèi)備有心電圖機、呼吸機、吸引器、除顫儀、急救車、急救藥品與急救設(shè)備。5我已獲知我將按隨機編號，隨機編入接受一個單次劑量的耐受性試驗(或按隨機編號編入一組先后接受三個劑量的拉丁方設(shè)計的藥代動力學交叉試驗)。6我已獲知在試驗過程中有權(quán)隨時終止試驗，雖已簽署知情同意書也可隨時退出試驗。7我同意作為受試者參加XX藥物I期臨床試驗（耐受性試驗或藥代動力學研究），并愿與試驗者合作，按試驗要求認真完成試驗任務(wù)，不無故退出試驗。 志愿受試者簽名- 年

11、 月 日 見證人簽名 - 年 月 日 醫(yī)師簽名 - 年 月 日2020/11/1413I期臨床試驗知情同意書的基本內(nèi)容4我已獲知對以上反應(yīng)均有相I期臨床試驗的內(nèi)容1. 藥物耐受性試驗 Tolerance Study2. 藥代動力學研究 Pharmacokinetics Study2020/11/1414I期臨床試驗的內(nèi)容1. 藥物耐受性試驗 Toleranc藥物期臨床試驗Phase II Clinical Trial隨機雙盲對照臨床試驗 Double-blind Randomized Controlled Clinical Trial2020/11/1415藥物期臨床試驗Phase II Cl

12、inical Tri推薦II期臨床試驗方案參考不良反應(yīng)種類：確定臨床重點觀察指標參考耐受性試驗結(jié)果：確定給藥劑量參考藥代動力學結(jié)果：確定給藥劑量和給藥間隔時間參考不良反應(yīng)和尿排泄率：確定病人的入組條件2020/11/1416推薦II期臨床試驗方案參考不良反應(yīng)種類：確定臨床重點觀察指標如何進行II期臨床試驗1新藥臨床試驗必須有我國藥政管理當局（國家食品藥品監(jiān)督管理局）的批件。2應(yīng)充分了解和掌握國家有關(guān)新藥審批的法規(guī)，GCP指導原則，對新藥臨床試驗的要求，和國際臨床試驗的標準，國際協(xié)調(diào)會議制定的臨床試驗管理規(guī)范（ICHGCP）。3倫理道德方面的考慮。4學習臨床藥理學與生物統(tǒng)計學，掌握臨床試驗科學設(shè)

13、計的原則與方法。5制定II期臨床試驗方案（protocol）與臨床試驗標準操作規(guī)程（SOP）。6建立確定臨床試驗質(zhì)量的質(zhì)控組織系統(tǒng)。2020/11/1417如何進行II期臨床試驗1新藥臨床試驗必須有我國藥政管理當局新藥臨床藥理評價與臨床試驗規(guī)范II期臨床試驗方案設(shè)計需遵循的基本原則和指導原則： 1赫爾辛基宣言 2 中華人民共和國藥品注冊管理辦法 3 中國GCP指導原則: 4 WHO GCP指導原則5 ICHGCP指導原則 應(yīng)了解并努力執(zhí)行新藥臨床試驗國際標準。如承擔國外一類新藥的臨床試驗，應(yīng)同時執(zhí)行我國GCP與ICHGCP。6 新藥（西藥）臨床研究指導原則2020/11/1418新藥臨床藥理評

14、價與臨床試驗規(guī)范II期臨床試驗方案設(shè)計需遵循的II期臨床試驗前應(yīng)考慮的倫理原則1應(yīng)遵照執(zhí)行以下幾條： 赫爾辛基宣言倫理原則、GCP 指導原則、SFDA注冊要求。2在制訂試驗方案前應(yīng)充分評估這項試驗的利益與風險。3確保試驗設(shè)計中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私。4臨床試驗方案、病例報告表、受試者知情同意書應(yīng)在試驗開始前報送倫理委員會審議批準，并獲得批準件。5治療開始前應(yīng)從每名受試患者中獲得自愿簽署的知情同意書。6參加試驗的醫(yī)生時刻負有醫(yī)療責任。7. 每個參加試驗的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓練。8. 應(yīng)在試驗前作好臨床試驗質(zhì)量控制的準備。2020/11/1419II期臨床試驗前

15、應(yīng)考慮的倫理原則1應(yīng)遵照執(zhí)行以下幾條：20臨床試驗設(shè)計(design of clinical trial)1對照試驗(controlled clinical trial)2隨機化(randomization)3盲法試驗 (blind trial technique)4安慰劑(placebo)5病例選擇標準(inclusion criteria)6病例淘汰標準(exclusion criteria)7劑量與給藥方法(dosage and administration)8藥效評價(assessment of responses)9不良反應(yīng)評價(evaluation of adverse drug

16、reactions)2020/11/1420臨床試驗設(shè)計(design of clinical tria臨床試驗設(shè)計(續(xù))10病人簽署知情同意書(informed consent)11病人依從性(patient compliance)12病例數(shù)估計(assessment of trial size)13病例記錄表(case reporting forms, CRF)14數(shù)據(jù)處理(data management)15統(tǒng)計分析(statistical analysis)16終止試驗(termination of trial)17試驗總結(jié)報告(final report)2020/11/1421臨床試

17、驗設(shè)計(續(xù))10病人簽署知情同意書(informed我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容(1)我國GCP規(guī)定，臨床試驗前應(yīng)制定試驗方案。該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字， 報倫理委員會審批后實施。臨床試驗方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：(1) 臨床試驗的題目和立題理由。(2) 試驗的目的、目標；試驗的背景，包括試驗用藥品的名稱、非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與試驗有關(guān)的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，已知對人體的可能危險與受益。(3) 進行臨床試驗的場所，申辦者的姓名、地址；試驗研究者的姓名、資格和地址。(4) 試驗設(shè)計包括對照或開放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機化方法和步驟、單中心或多中心等2020/11/1422我國GC

18、P規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容(1)我國GCP規(guī)定，臨床試驗我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容(2)(5) 受試者的入選標準、排除標準；選擇受試者的步驟；受試者分配的方法和時間；受試者退出的標準。(6) 根據(jù)統(tǒng)計學原理計算出要達到試驗預(yù)期目的所需病例數(shù)。(7) 根據(jù)藥效學與藥代動力學研究的結(jié)果及量效關(guān)系制訂試驗藥和對照藥的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。(8) 擬進行的臨床和實驗室檢查項目、 測定次數(shù)和藥代動力學分析等。(9) 試驗用藥，包括安慰劑、對照藥的登記、 使用記錄、 遞送、分發(fā)方式、 儲藏條件的制度。2020/11/1423我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容(2)(5) 受試者的

19、入選標準我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容(3)(10) 臨床觀察、實驗檢查的項目和測定次數(shù)、隨訪步驟，保證受試者依從性的措施。(11)中止和停止臨床試驗的標準，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定。(12)療效評定標準、規(guī)定療效評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析。(13)受試者的編碼、治療報告表、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)。(14)不良反應(yīng)的評定記錄和嚴重不良事件的報告方法，處理并發(fā)癥的措施以及事后隨訪的方式和時間。(15)試驗密碼的建立、保存、緊急情況下何人破盲和破盲方法的規(guī)定。2020/11/1424我國GCP規(guī)定臨床試驗方案內(nèi)容(3)(10) 臨床觀察、實驗我國GCP臨床試驗方案內(nèi)容(4)(16)

20、評價試驗結(jié)果采用的方法（如統(tǒng)計學方法）和從總結(jié)報告中剔除病例的依據(jù)。(17) 數(shù)據(jù)處理與記錄保存的規(guī)定。(18) 臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。(19) 臨床試驗預(yù)期的進度和完成日期。(20) 試驗結(jié)束后的醫(yī)療措施。(21) 如該試驗方案同時作為合同使用時，應(yīng)寫明各方承擔的職責和論文發(fā)表等規(guī)定。(22) 參考文獻2020/11/1425我國GCP臨床試驗方案內(nèi)容(4)(16) 評價試驗結(jié)果采用的各期臨床試驗受試人數(shù)的估計(1)1按SFDA發(fā)布的藥品注冊管理辦法中規(guī)定的例數(shù)進行。II期臨床試驗：按規(guī)定需進行盲法隨機對照試驗100對，即試驗藥與對照藥個100例共200例。III期臨床試驗：至少30

21、0例。試驗組與對照組各100例（100對），另200例試驗藥進行開放試驗。IV期臨床試驗：開放試驗，2000例。2020/11/1426各期臨床試驗受試人數(shù)的估計(1)1按SFDA發(fā)布的藥品注各期臨床試驗受試人數(shù)的估計(2)2. 根據(jù)試驗需要，按統(tǒng)計學要求，估計試驗例數(shù)： P1(100-P1)+P2(100-P2) (P2-P1)2n=f(，)n=估算的應(yīng)試驗病例數(shù)P1=標準藥（對照藥）估計有效率P2=試驗藥預(yù)期優(yōu)于標準藥時的有效率=一類誤差（常定為0.05）=二類誤差（常定為0.10, 1-=0.90）2020/11/1427各期臨床試驗受試人數(shù)的估計(2)2. 根據(jù)試驗需要，按統(tǒng)計學各期臨

22、床試驗受試人數(shù)估算舉例(3)P1(100-P1)+P2(100-P2)(P2-P1)2f (，)病例數(shù) n=假設(shè)：P190，P295，0.05，0.109010955 (95-90)210.5578則 n=2020/11/1428各期臨床試驗受試人數(shù)估算舉例(3)P1(100-P1)+P藥物對照(1)新藥臨床試驗為什么必須設(shè)對照組？當A，B兩藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時首先要確定這種差別（A優(yōu)于B）是由于藥物因素（A藥確實作用比B強），還是由于非藥物因素（偶然因素造成，是假陽性）。對照試驗的目的即比較A、B治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學顯著性意義。2020/11/1429藥物對照(1)新藥臨床試驗為什么必須

23、設(shè)對照組？2020/11藥物對照(2)統(tǒng)計學分析用統(tǒng)計學的無效假設(shè)（Null hypothesis）來分析先假定A與B并無差別所表現(xiàn)出的差別是偶然因素即機遇（Probability，概率）所造成， 稱為假陽性。當概率P值5，甚至1，說明A，B之間的差別有95以上甚至99以上是藥物本身作用所引起，從而排斥了無效假設(shè)。說明A優(yōu)于B療效不是概率引起，具有統(tǒng)計學顯著意義。2020/11/1430藥物對照(2)統(tǒng)計學分析用統(tǒng)計學的無效假設(shè)（Null hy藥物對照(3) 統(tǒng)計學分析假陽性誤差類誤差，用值表示當=0.05，說明A優(yōu)于B的結(jié)論是在95%的顯著性水平上排斥無效假設(shè)，即由藥物因素引起的可能性為95

24、%。假陰性誤差類誤差，用值表示，1-為把握度。統(tǒng)計學上不超過20。 若=0.1，1- = 0.9，說明試驗中區(qū)別兩藥差別的能力，即獲得A優(yōu)于B這一結(jié)果的把握度為90%， 若=0.2，1- = 0.8， 說明A優(yōu)于B的把握度為80%。 由此可見，只有設(shè)立對照組才能利用二類誤差的概念，評價兩藥之間療效出現(xiàn)的差別是否為假陽性誤差，是否具有統(tǒng)計學顯著意義，以及判定這種顯著意義的把握度有多大。2020/11/1431藥物對照(3) 統(tǒng)計學分析假陽性誤差類誤差，用值表藥物對照(4) 統(tǒng)計學分析類誤差：假陽性誤差，用值表示，值常定為0.05；0.01。 愈小，假陽性愈小，所需病例數(shù)愈多。類誤差：假陰性誤差，

25、用表示。值常定為0.1；0.2。 愈小， 1愈大，把握度愈大，所需病例數(shù)愈多。2020/11/1432藥物對照(4) 統(tǒng)計學分析類誤差：假陽性誤差，用值表示藥物對照(5)對照試驗類型平行對照試驗(隨機雙盲或隨機開放對照設(shè)計) 交叉對照試驗(自身交叉或拉丁方設(shè)計) 二組比較二藥比較(設(shè)二個治療組) 治療組A 治療組I(先A藥后B藥) 對照組B 治療組II(先B藥后A藥)三組比較 三藥比較(設(shè)三個治療組) 治療組A 治療組I(ABC) 治療組B 治療組II(CAB) 對照組C 治療組III(BCA)四組比較 四藥比較(設(shè)四個治療組) 治療組A 治療組I(ABCD) 治療組B 治療組II(D ABC

26、) 治療組A+B 治療組III(CD AB) 對照組C 治療組IV(BCDA)2020/11/1433藥物對照(5)對照試驗類型平行對照試驗交叉對照試驗二組比較藥物對照(6)對照藥的選擇陽性對照藥已進口或國內(nèi)已批準生產(chǎn)的療效肯定的藥物。選同一家族中公認較好的品種選擇特定的適應(yīng)證和對這種適應(yīng)證公認有效的藥物。如果陽性對照藥的療效很好，如一種新的降壓藥與絡(luò)活喜比較療效，可能要比不過（但價格和不良反應(yīng)方面有優(yōu)點），可以用等效性或非劣效性試驗。陰性對照藥（安慰劑）某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者2020/11/1434藥物對照(6)對照藥的選擇陽性對照藥202

27、0/11/143藥物對照(7)安慰劑(placebo)1. 安慰劑效應(yīng)(placebo effect) (1)安慰劑的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% (2)安慰劑的不良反應(yīng) 劑量效應(yīng)相關(guān)性2. 安慰劑在藥物評價中的作用 (1)排除非藥物因素的作用，降低假陽性 (2)監(jiān)測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性 (3)排除精神作用在治療中的作用 (4)排除疾病本身的自發(fā)變化2020/11/1435藥物對照(7)安慰劑(placebo)1. 安慰劑效應(yīng)(p2020/11/14362020/11/1436安慰劑降壓藥A舒張壓mmHg時間2020/11/1437安慰劑降

28、壓藥A舒張壓mmHg時間2020/11/1437安妥明Clofibrate不良反應(yīng)(惡心)對照研究2020/11/1438安妥明Clofibrate不良反應(yīng)(惡心)對照研究2020/藥物對照(8)安慰劑應(yīng)用1.要求在各方面和試驗藥相同。2.要符合倫理的要求。3.如果已有有效的藥物，宜做陽性對照。4.應(yīng)在有經(jīng)驗臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗臨床醫(yī)生指導下進行。5.試驗前應(yīng)制訂病例選擇標準與淘汰標準。急、重病人不設(shè)安慰劑對照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗對象，并規(guī)定終止試驗的指針。6.在設(shè)立安慰劑對照的臨床試驗中，應(yīng)對受試者進行醫(yī)療監(jiān)護。7.參加試驗的醫(yī)生、護士應(yīng)經(jīng)過臨床藥理培訓，掌握必要的隨機對照臨床試

29、驗知識。2020/11/1439藥物對照(8)安慰劑應(yīng)用1.要求在各方面和試驗藥相同。20藥物對照(9)安慰劑應(yīng)用選用一種不含有效成分，各方面與試驗藥一致的試驗藥物。外型、顏色、味道等。膠囊，內(nèi)容為淀粉或乳糖。為了做到外觀一致而用膠囊技術(shù)。但劑型的改變可能改變藥物代謝動力學或藥效學的特性。因此，需要建立劑型的生物等效性。2020/11/1440藥物對照(9)安慰劑應(yīng)用選用一種不含有效成分，各方面與試驗藥物對照(10)無處理對照對照組不用藥物則更能確定受試藥的療效，但這時病人和醫(yī)生都很清楚那一組病人在用藥，因而，偏性可能很大。也無法進行雙盲試驗。2020/11/1441藥物對照(10)無處理對照

30、對照組不用藥物則更能確定受試藥的盲法試驗（Blind Trial Technique）單盲法試驗 Single Blind Trial Technique雙盲法試驗 Double Blind Trial Technique雙盲、雙模擬法試驗 Double-blind，Double-dummy Trial Technique2020/11/1442盲法試驗（Blind Trial Technique）單盲法盲法試驗(1)設(shè)盲設(shè)盲（BlindingMasking）：臨床試驗中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。單盲指受試者不知。雙盲指受試者、研究者均不知治療分配。2020/11/1443盲法試

31、驗(1)設(shè)盲設(shè)盲（BlindingMasking）盲法試驗(2)開放開放（open label)本應(yīng)當是指不設(shè)盲。國內(nèi)常用于指不設(shè)對照。要注意。不設(shè)對照常用于第期臨床試驗。2020/11/1444盲法試驗(2)開放開放（open label)本應(yīng)當是指不盲法試驗(3)設(shè)盲的理由偏性的避免：醫(yī)生的偏性病人的偏性評定者的偏性2020/11/1445盲法試驗(3)設(shè)盲的理由偏性的避免：2020/11/144盲法試驗(3)設(shè)盲的理由醫(yī)生方面：知道病人用的是新藥或舊藥可能會影響到：評定的偏性（對新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應(yīng)用；護士的關(guān)心程度；暗示的程度對病人病情的影響。2020/11/1

32、446盲法試驗(3)設(shè)盲的理由醫(yī)生方面：2020/11/1446盲法試驗(3)設(shè)盲的理由病人方面：心理作用。知道自己用的是新藥或舊藥可能會影響到：對治療的態(tài)度；對研究的配合；對問題的回答；影響病情。2020/11/1447盲法試驗(3)設(shè)盲的理由病人方面：2020/11/1447盲法試驗(4)藥物編盲由不參與臨床試驗的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機數(shù)對試驗用藥物進行分配編碼的過程稱為藥物編盲。2020/11/1448盲法試驗(4)藥物編盲由不參與臨床試驗的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨盲法試驗(4)藥物的編碼及分配隨機安排表隨機化的結(jié)果列出一張隨機安排表。隨機安排表中按病人入組順序?qū)懗霾∪怂诮M別。如：病人順序組別

33、1A2B3B4B5A6A 多中心研究在每一個中心建立一張隨機安排表。 其他層的考慮?？紤]區(qū)組隨機化。2020/11/1449盲法試驗(4)藥物的編碼及分配隨機安排表病人順序組別1A2盲法試驗(4)藥物的編碼及分配按照隨機安排表對藥物進行編碼。如：病人順序組別藥物編號1A12B23B34B45A56A62020/11/1450盲法試驗(4)藥物的編碼及分配按照隨機安排表對藥物進行編碼盲法試驗(4)藥物的編碼及分配列出兩張隨機安排表： A藥分配表： B藥分配表： 藥盒編號 藥盒編號 1 2 5 3 6 4A藥和B藥分開兩處編號。編好后按編號排好。第一位病人給1號藥；第二為病人給2號藥2020/11

34、/1451盲法試驗(4)藥物的編碼及分配列出兩張隨機安排表：2020盲法試驗(4)隨機化(Randomization)對照試驗中各組病例的分配必須實行隨機化 隨機化是指將病例分配進入試驗藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機編排的序號入組。 隨機化目的： 1. 試驗對象均勻分配到各試驗組 2. 排除分配誤差2020/11/1452盲法試驗(4)隨機化(Randomization)對照試驗盲法試驗(4)常用的隨機化方法擲幣法隨機數(shù)字表區(qū)組隨機化 采用區(qū)組隨機表2020/11/1453盲法試驗(4)常用的隨機化方法擲幣法2020/11/145隨機數(shù)字表 設(shè)04為A組，59為B組 05 2

35、7 84 37 41 68 38 51 56 96AB AB BA AB AA BB AB BA BB BBA:B為8:12 不均勻分配區(qū)組隨機表 設(shè)09為A組， 1019為B組11 19 15 5 9 0 6 13 7 2 16 1 12 18 4 17 10 8 3 14 B B B A A A A B A A B A B B A B B A A BA:B為10:10 均勻分配14 12 0 1 19 8 7 17 11 18 2 15 5 9 4 16 10 6 13 3B B A A B A A B B B A B A A A B B A B AA:B為10:10 均勻分配2020/1

36、1/1454隨機數(shù)字表 設(shè)04為A組，59為B組區(qū)組隨機表 盲法試驗(5)雙盲試驗研究者、病人都不知道病人所用的藥物是試驗藥還是對照藥。一般不知道的還有評定者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計分析者等。其優(yōu)點是對療效和不良反應(yīng)的評定更為客觀。使試驗更為科學。2020/11/1455盲法試驗(5)雙盲試驗研究者、病人都不知道病人所用的藥物是盲法試驗(6)雙盲試驗的困難由于倫理問題不能進行雙盲：鏈霉素治療肺結(jié)核。不能給對照組進行許多次注射。不可行：手術(shù)與保守療法的比較。手術(shù)組可以用安慰劑，對照組不能開一刀。腫瘤化療需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量。藥物反應(yīng)對雙盲有時有影響：塞尼可最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，多為油性斑點

37、及油性大便，這也是塞尼可在胃腸道抑制脂肪的吸收，發(fā)揮其藥物作用的表現(xiàn)。2020/11/1456盲法試驗(6)雙盲試驗的困難由于倫理問題不能進行雙盲：20盲法試驗(6)雙盲試驗的困難藥物外型無法一致的雙盲試驗雙模擬技術(shù)：即為試驗藥與對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。這一技術(shù)有時也會使用藥計劃較難實施，以至影響受試者的依從性。息斯敏組克敏能組 A藥：息斯敏 A藥：克敏能 B藥：克敏能樣 B藥：息斯敏樣 安慰劑 安慰劑2020/11/1457盲法試驗(6)雙盲試驗的困難藥物外型無法一致的雙盲試驗息斯雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥

38、試驗藥 1A藥安慰劑對照藥 2B藥安慰劑服A藥組：(A試驗藥，B安慰劑 14)服B藥組：(B試驗藥，A安慰劑 23)342020/11/1458雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥不同用藥方法的兩種藥物兩種治療濕疹的藥物。新藥每天用一次；舊藥每天用兩次。 早 晚 新藥用法 新藥 安慰劑 舊藥用法 舊藥 舊藥如果是注射藥則有道德問題。2020/11/1459不同用藥方法的兩種藥物兩種治療濕疹的藥物。新藥每天用一次；舊盲法試驗(7)盲法試驗準備工作1.制備用于雙盲試驗的試驗藥與對照藥，標以A藥、B藥或不標明A藥、B藥，只標明入試病例序號。2.編隨機表 盲底分別2個信封，由試

39、驗負責醫(yī)師與試驗申辦單位分別保存，試驗結(jié)束后全部病例報告表（CRF）驗收后啟盲（或總結(jié)后啟盲）。必要時由試驗負責醫(yī)師啟盲，需通知和試驗申辦單位。3.藥盒上編號（病人序號）4.試驗人員通過培訓，掌握隨機雙盲試驗方法與注意事項5.有確保受試者安全的措施。2020/11/1460盲法試驗(7)盲法試驗準備工作1.制備用于雙盲試驗的試驗藥盲法試驗(8)盲底的保存隨機數(shù)、產(chǎn)生隨機數(shù)的參數(shù)及試驗用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗的盲底, 用于編盲的隨機數(shù)產(chǎn)生時間應(yīng)盡量接近于藥物分配包裝的時間，編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，分別交臨床研究負責單位和藥物注冊申請人保存。

40、2020/11/1461盲法試驗(8)盲底的保存隨機數(shù)、產(chǎn)生隨機數(shù)的參數(shù)及試驗用藥盲法試驗(9)緊急破盲為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進行搶救。應(yīng)當準備好外面有病人編號，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開。這稱為緊急破盲應(yīng)急信件為了提供醫(yī)生在緊急情況時能及時知道病人服用的是何種藥物，可制備“應(yīng)急信件”。應(yīng)急信件內(nèi)包括病人的編號及所用藥物名稱。應(yīng)急信件隨所分配的藥物一起送交研究者。應(yīng)急信件為密封信件。打開應(yīng)急信件時要在信封上寫上打開應(yīng)急信件的日期、簽名和理由并立即通知主要研究者及申辦者。2020/11/1462盲法試驗(9)緊急破盲為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥

41、盲法試驗(10)盲態(tài)審核按照統(tǒng)計方案的要求進行盲態(tài)審核，盲態(tài)審核中考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)；是否需定義離群值；是否需在統(tǒng)計模型中加入某些影響因素作為協(xié)變量。以上任何決定都需用文件形式記錄下來。盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。2020/11/1463盲法試驗(10)盲態(tài)審核按照統(tǒng)計方案的要求進行盲態(tài)審核，盲盲法試驗(11)揭盲數(shù)據(jù)鎖定與第一次揭盲在盲態(tài)審核并認為所建立的數(shù)據(jù)庫正確無誤后，由主要研究者、藥物注冊申請人、生物統(tǒng)計學專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對數(shù)據(jù)庫進行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動并將數(shù)據(jù)庫保存?zhèn)洳?。然后進行第一次揭盲，將數(shù)據(jù)庫交生物統(tǒng)計學專業(yè)人員進行統(tǒng)計

42、分析。第二次揭盲當統(tǒng)計分析結(jié)束后進行第二次揭盲，此次揭盲標明即A、B兩組中哪一組為試驗組。2020/11/1464盲法試驗(11)揭盲數(shù)據(jù)鎖定與第一次揭盲2020/11/1病人的依從性(Patient compliance)病人能否按時服藥方案中設(shè)計門診病例最好不超過1/32020/11/1465病人的依從性(Patient compliance)病人能否療效評價標準我國新藥有效性評價采用4級評定標準：痊愈（Cure）：癥狀、體征、實驗室檢查（化驗等）與專業(yè)特異指標均轉(zhuǎn)為正常。顯效（Markedly Improvement）：以上4個方面之一未恢復正常。進步（Improvement）：有2個方

43、面未恢復正常。無效 （Failure）：治療3天后無變化或惡化。 以痊愈顯效的病例數(shù)統(tǒng)計有效率。2020/11/1466療效評價標準我國新藥有效性評價采用4級評定標準：2020/1不良反應(yīng)與藥物之間關(guān)系的判定標準七項標準五項標準*肯定有關(guān)肯定有關(guān)很可能有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能有關(guān)不大可能有關(guān)可能無關(guān)可能無關(guān)肯定無關(guān)肯定無關(guān)無法評價*目前臨床常用 其中肯定有關(guān)+很可能有關(guān)+可能有關(guān)統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率2020/11/1467不良反應(yīng)與藥物之間關(guān)系的判定標準七項標準五項標準*肯定有關(guān)肯不良反應(yīng)判定標準（Karch與Lasagna提出）肯定有關(guān)(1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序，或出現(xiàn)反應(yīng)

44、時，體液或組織中已有相應(yīng)的藥物濃度；(2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3) 該反應(yīng)在停藥后改善，重復給藥又再現(xiàn)。很可能有關(guān)(1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序；(2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3) 停藥后該反應(yīng)得到改善；(4) 病人的臨床狀態(tài)不能合理解釋該反應(yīng)?？赡苡嘘P(guān)(1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序；(2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3) 病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)?？赡軣o關(guān) 不符合上述標準的任何反應(yīng)。2020/11/1468不良反應(yīng)判定標準（Karch與Lasagna提出）肯定有關(guān)2不良反應(yīng)與試驗藥物的關(guān)系肯定有關(guān)很可

45、能有關(guān)可能有關(guān)可能無關(guān)無關(guān)與試驗藥物有合理的時間順序 已知的藥物反應(yīng)類型 停藥后反應(yīng)減輕或消失 再次給藥后反應(yīng)反復出現(xiàn) ？ ？ ？ 無法用受試者疾病來解釋 2020/11/1469不良反應(yīng)與試驗藥物的關(guān)系肯定很可能可能可能無關(guān)與試驗藥物有合藥物不良反應(yīng)主觀癥狀評價方法1. 主訴記分法： 將主觀癥狀按程度分為若干等級，分值為0, 1, 2, 3。根據(jù)病人回答 按程度記分，也可在藥后不同時間問答記分。2. 主觀癥狀評價圖(目測劃道類推記分法)：本法又稱100mm標尺法，由病人在服藥后不同時間，根據(jù)自覺癥狀輕重，分別在幾條100mm橫線上作記號，越靠橫線左端表示反應(yīng)越輕，越靠橫線右端表示反應(yīng)越重，測

46、量橫線左端至記號處的mm數(shù)表示反應(yīng)強度，以此數(shù)據(jù)作圖，可得出量效關(guān)系或時效關(guān)系圖，并可進行不同藥物反應(yīng)強度的定量比較。 2020/11/1470藥物不良反應(yīng)主觀癥狀評價方法1. 主訴記分法：2020/12020/11/14712020/11/1471嚴重不良事件（SAE）報告制度在臨床試驗過程中如發(fā)生嚴重不良事件，研究者應(yīng)立即對受試者采取適當?shù)闹委煷胧?，同時報告藥品監(jiān)督管理部門、申辦者和倫理委員會，并在報告上簽名并注明日期。2020/11/1472嚴重不良事件（SAE）報告制度在臨床試驗過程中如發(fā)生嚴重不良方案設(shè)計中出現(xiàn)的問題（1）目的不明確入選標準設(shè)置不當或不全病例排除或剔除標準不全診斷標準

47、無依據(jù)試驗設(shè)計無統(tǒng)計人員參加各中心病例分配不均勻未考慮盲法對照藥選擇不當2020/11/1473方案設(shè)計中出現(xiàn)的問題（1）目的不明確2020/11/1473方案設(shè)計中出現(xiàn)的問題（2）非隨機給藥劑量與推薦劑量不符療效判斷標準無依據(jù)缺乏客觀療效觀察指標不良反應(yīng)觀察指標不全研究流程不合理CRF設(shè)計不合理2020/11/1474方案設(shè)計中出現(xiàn)的問題（2）非隨機2020/11/1474臨床試驗標準操作規(guī)程(SOP)Standard operating procedure (SOP) 是為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標準和詳細的操作規(guī)程。2020/11/1475臨床試驗標準操作規(guī)程(SO

48、P)Standard operat臨床試驗SOP試驗前(1)一、試驗前需得到SDA同意進行臨床試驗的批文。二、要求申辦單位提供臨床試驗樣品被地方藥品檢驗所檢驗合格的證書。三、復習文獻（同時考慮本單位目前所承擔的任務(wù)、該試驗要求完成日期來確定是否同意接受此項臨床試驗）。四、與申辦單位簽訂合同五、與申辦者討論并修訂臨床試驗方案、病例報告表、知情同意書并簽署試驗方案。六、將臨床試驗方案報送倫理委員會審批，報送材料包括臨床試驗方案，病例報告表、知情同意書及向倫理委員會申請審批的申請表，并等待批準。2020/11/1476臨床試驗SOP試驗前(1)一、試驗前需得到SDA同意進行臨臨床試驗SOP 試驗前(2)七、確定參加本項臨床試驗的臨床試驗研究人員，包括主要研究者、足夠的醫(yī)學和實驗室研究人員。八、確定協(xié)作單位