2022年醫(yī)學(xué)專(zhuān)題-NSAIDs和痛風(fēng)藥(吳柯)

1、解熱(ji r)鎮(zhèn)痛抗炎藥第一頁(yè)，共四十三頁(yè)。應(yīng)用(yngyng)現(xiàn)狀目前已有百余個(gè)品種上市，成為全球最暢銷(xiāo)的藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每天約有3000萬(wàn)人服用NSAIDs ，每年開(kāi)出5億個(gè)NSAIDs處方。在中國(guó)約占門(mén)診總?cè)藬?shù)的1/51/4的病人應(yīng)用NSAIDs，其銷(xiāo)量?jī)H次于抗感染藥，位居第二，NSAIDs是臨床醫(yī)師(ysh)特別是骨科大夫使用最多的藥物之一。第二頁(yè)，共四十三頁(yè)?？寡姿幏晴摅w抗炎藥甾體抗炎藥 甾體類(lèi)抗炎藥:糖皮質(zhì)激素 非甾體抗炎藥:解熱鎮(zhèn)痛(zhn tn)抗炎藥 抗風(fēng)濕病藥 抗痛風(fēng)藥 H1受體拮抗藥第三頁(yè)，共四十三頁(yè)。NSAIDs共同作用機(jī)制 NSAIDs解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用的共同

2、機(jī)制：抑制花生四烯酸代謝過(guò)程中的環(huán)氧酶（COX），使前列腺素（PGs）的合成減少(jinsho)。 前列腺素廣泛存在于人和哺乳動(dòng)物的各種重要組織和體液中（如血管、胃、腎等），參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。 第四頁(yè)，共四十三頁(yè)。膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素（組織保護(hù)作用）COX-2(誘導(dǎo)型)前列腺素（炎癥介質(zhì)）炎癥反應(yīng)疼痛發(fā)熱白三烯支氣管收縮抑制劑NSAIDs(non- COX-2)Asprin誘導(dǎo)物細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)物白介素腫瘤壞死因子抑制劑COX-2抑制劑NSAIDs(non- COX-2)AsprinCOX-1:環(huán)氧酶-1COX-2:環(huán)氧酶-2 磷脂酶A2第五頁(yè)，共四十三頁(yè)。環(huán)

3、氧合酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義(yy)COX-1COX-2環(huán)氧合酶亞型固有型誘導(dǎo)型來(lái)源絕大多數(shù)組織炎癥反應(yīng)細(xì)胞為主生成條件自然存在刺激后誘導(dǎo)生成主要生理功能保護(hù)胃粘膜調(diào)節(jié)血小板功能調(diào)節(jié)腎功能等細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞生長(zhǎng)等病理學(xué)損傷早期的疼痛炎癥反應(yīng)第六頁(yè)，共四十三頁(yè)。第七頁(yè)，共四十三頁(yè)。人們對(duì)COX-2選擇性抑制劑的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，在COX-1與COX-2的關(guān)系上也有爭(zhēng)議。研究表明，COX-1也參與炎癥反應(yīng)，而COX-2對(duì)維持腎臟功能有重要意義。COX-2還發(fā)揮(fhu)著別的重要的生理作用，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)。 不能簡(jiǎn)單(jindn)地用“好”和“壞”來(lái)判斷COX-1

4、和COX-2第八頁(yè)，共四十三頁(yè)。2004年12月美國(guó)食品和藥物管理局發(fā)表了一份關(guān)于慎重使用鎮(zhèn)痛藥的建議，其中包括(boku)選擇性COX2抑制劑，因?yàn)樽罱凶C據(jù)表明這類(lèi)藥物可誘發(fā)心血管事件。2004年9月，美國(guó)(mi u)默沙東公司對(duì)外宣布將其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬(wàn)絡(luò)”(羅非昔布）實(shí)施全球召回。第九頁(yè)，共四十三頁(yè)。解熱(ji r)鎮(zhèn)痛藥共同藥理作用1解熱作用內(nèi)生致熱原在下丘腦引起PGE合成釋放增加，PGE作為發(fā)熱介質(zhì)(jizh)使體溫調(diào)定點(diǎn)升高，引起發(fā)熱。非甾體抗炎藥抑制下丘腦COX，阻斷PGE的合成，使體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)正常。只能使發(fā)熱者體溫下降，但不能降至正常體溫以下,另外對(duì)正常體溫沒(méi)

5、有影響。第十頁(yè)，共四十三頁(yè)。膜磷脂花生四烯酸COX-1(固有型)前列腺素（組織保護(hù)作用）COX-2(誘導(dǎo)型)前列腺素（炎癥介質(zhì)）炎癥反應(yīng)疼痛發(fā)熱（體溫調(diào)定點(diǎn)上移）白三烯支氣管收縮抑制劑NSAIDs(non- COX-2)Asprin誘導(dǎo)物細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)物白介素-1腫瘤壞死因子抑制劑COX-2抑制劑NSAIDs(non- COX-2)AsprinCOX-1:環(huán)氧酶-1COX-2:環(huán)氧酶-2 磷脂酶A2第十一頁(yè)，共四十三頁(yè)。2鎮(zhèn)痛作用組織損傷或炎癥等引起致痛物質(zhì)(wzh)（緩激肽、組胺、5-HT、PGs等）釋放增加，直接刺激痛覺(jué)感受器引起疼痛。PGs增敏痛覺(jué)，加重疼痛。非甾體抗炎藥主要作用外

6、周病變部位，抑制炎癥時(shí)PGs的合成，減輕PGs的致痛作用及痛覺(jué)增敏作用。第十二頁(yè)，共四十三頁(yè)。僅用中等程度鎮(zhèn)痛作用對(duì)各種嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛無(wú)效；對(duì)慢性鈍痛如頭痛、牙痛(y tn)、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等則有良好鎮(zhèn)痛效果；不產(chǎn)生呼吸抑制、耐受性與成癮性。疼痛123嗎啡(ma fi)可待因非甾體抗炎藥第十三頁(yè)，共四十三頁(yè)。3抗炎作用PGs既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，NSAIDS通過(guò)抑制PGs合成達(dá)到抗炎作用。各藥的作用差異明顯，苯胺類(lèi)藥物抗炎作用極弱。臨床常用于風(fēng)濕性和類(lèi)風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)的對(duì)癥(du zhng)治療，明顯緩解炎癥反應(yīng)，不能根除病因。第十四頁(yè)，共四十三頁(yè)。解熱(ji r

7、)鎮(zhèn)痛藥協(xié)同(xitng)作用（）組織胺、緩激肽、5-HT等釋放(shfng)PG合成增加炎癥病灶擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加 致痛擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、增加白細(xì)胞趨化、痛覺(jué)增敏炎癥 （紅、腫、熱、痛）第十五頁(yè)，共四十三頁(yè)。第十六頁(yè)，共四十三頁(yè)。NSAIDs發(fā)展(fzhn)簡(jiǎn)史1898年；德國(guó)拜耳；阿司匹林( s p ln)；最早；胃腸道副作用。1952年；保泰松；強(qiáng)大抗炎抗風(fēng)濕；廣泛；再生障礙性貧血；限制使用。1963年，消炎痛（吲哚美辛）；抗炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)；胃腸道毒副作用；淘汰。1969年，布洛芬上市，繼之丙酸類(lèi)（如萘普生）、昔康類(lèi)（吡羅昔康）相繼上市，療效較好、不良反應(yīng)相對(duì)較低。2

8、0世紀(jì)80年代，美洛昔康、尼美舒利，在維持原有NSAIDs療效的基礎(chǔ)上，副作用又有所下降。20世紀(jì)90年代初，研制出昔布類(lèi)（COX2特異性抑制劑），如羅非昔步、塞來(lái)昔布。第十七頁(yè)，共四十三頁(yè)。常用(chn yn)的NSAIDs分類(lèi):1、水楊酸類(lèi)：阿司匹林2、苯胺類(lèi)：對(duì)乙酰氨基酚3、吡唑酮類(lèi)：保泰松4、吲哚乙酸(y sun)類(lèi)：吲哚美辛5、芳基乙酸類(lèi)：雙氯芬酸6、芳基丙酸類(lèi)：布洛芬7、其他類(lèi)：吡羅昔康和美洛昔康 第十八頁(yè)，共四十三頁(yè)。一、水楊酸類(lèi)阿司匹林（乙酰水楊酸）體內(nèi)過(guò)程口服(kuf)后，在胃和小腸上部吸收。分布至 全身組織，可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔、腦脊液、乳汁和胎盤(pán)，自肝、腎排泄。血中含量過(guò)高可致中

9、毒，服用碳酸氫鈉可堿化尿液促進(jìn)其排泄。第十九頁(yè)，共四十三頁(yè)。藥理作用及臨床(ln chun)應(yīng)用1、解熱鎮(zhèn)痛 作用較強(qiáng)，用于感冒發(fā)燒、肌肉痛等中度疼痛。2、抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)，抗風(fēng)濕病的主要藥物，但用藥量已接近輕度中毒水平（每日口服3-5g），應(yīng)監(jiān)測(cè)(jin c)血藥濃度。控制急性風(fēng)濕熱療效確切，是臨床首選藥之一，可用于鑒別診斷。第二十頁(yè)，共四十三頁(yè)。3抗血栓 小劑量阿司匹林，不可逆性抑制血小板COX，減少血小板中血栓素A2 (TXA2) 合成而抑制血小板聚集。采用小劑量（75150mg/d），預(yù)防血栓的形成，治療心肌梗死等疾病(jbng)。大劑量可能抑制血管壁中前列環(huán)素生成，易促進(jìn)血小板聚集

10、和血栓形成。第二十一頁(yè)，共四十三頁(yè)。4.其他作用降低結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防阿爾茨海默病痛經(jīng)驅(qū)除(qch)膽道蛔蟲(chóng)第二十二頁(yè)，共四十三頁(yè)。不良反應(yīng)1胃腸道反應(yīng)上腹不適，惡心、嘔吐及厭食。大劑量長(zhǎng)期服用，可致胃潰瘍或胃出血。口服誘發(fā)加重潰瘍發(fā)作。因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引起，內(nèi)源性PGs對(duì)胃粘膜有保護(hù)(boh)作用。餐后服用，同服抗酸藥或選用阿司匹林腸溶片。第二十三頁(yè)，共四十三頁(yè)。胃潰瘍阿司匹林( s p ln)導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)第二十四頁(yè)，共四十三頁(yè)。2凝血障礙一般劑量(jling)長(zhǎng)期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時(shí)間延長(zhǎng)。大劑量長(zhǎng)期服用可致低凝血酶原血癥，易致出血，維生素K可預(yù)防。腦出

11、血、肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和手術(shù)前的病人慎用。第二十五頁(yè)，共四十三頁(yè)。3水楊酸反應(yīng) 劑量過(guò)大（5g/日）或敏感(mngn)者出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽(tīng)力減退、甚至高熱、精神錯(cuò)亂、昏迷、驚厥等癥狀，總稱(chēng)為水楊酸反應(yīng)。應(yīng)立即停藥，加服或靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。4.過(guò)敏反應(yīng) 少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫和過(guò)敏性休克。第二十六頁(yè)，共四十三頁(yè)。 5.“阿司匹林哮喘” 抑制了環(huán)氧酶途徑(tjng)，使脂氧酶途徑(tjng)加強(qiáng)，白三烯生成過(guò)多所致，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素僅能部分對(duì)抗。 6.夷(Reye)綜合征 病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用

12、阿司匹林偶致Reye綜合癥，表現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷和腦病，雖少見(jiàn)，但可致死，宜慎用。第二十七頁(yè)，共四十三頁(yè)?；ㄉ?hu shn)四烯酸的代謝過(guò)程第二十八頁(yè)，共四十三頁(yè)?；ㄉ?hu shn)四烯酸PGI2PGE2減少(jinsho) Na+ 重吸收Brater. Am J Med. 1999;107:65S.刺激腎素釋放 醛固酮分泌(fnm) K+ 分泌血管舒張- GFR- 腎血流量COX-1, COX-2GFR = glomerular filtration rate.6.腎功能損害第二十九頁(yè)，共四十三頁(yè)。NSAIDs 對(duì)腎功能的影響(yngxing)Brater. Am J Med. 1999;107

13、:65S.CHF = congestive heart failure.PGI2高鉀血癥急性(jxng)腎衰PGE2鈉潴留 外周性水腫(shuzhng) 血壓 體重 CHF (rarely)花生四烯酸COX-1COX-2NSAIDs第三十頁(yè)，共四十三頁(yè)。禁忌癥胃潰瘍、嚴(yán)重肝損傷(snshng)、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病、哮喘、鼻息肉、第三十一頁(yè)，共四十三頁(yè)。對(duì)乙酰氨基酚，又名撲熱息痛體內(nèi)過(guò)程 口服易吸收，肝臟代謝能力有限，有極少部分(b fen)進(jìn)一步代謝為有毒性的代謝中間體，長(zhǎng)期用藥或過(guò)量中毒時(shí)，此毒性中間體可致肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞壞死。二、苯胺(bn n)類(lèi)第三十二頁(yè)，共四十三

14、頁(yè)。藥理作用與不良反應(yīng)其解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，且毒副作用較小，但幾無(wú)抗炎抗風(fēng)濕作用。單次或反復(fù)對(duì)胃腸道無(wú)刺激，對(duì)血小板和凝血時(shí)間無(wú)明顯影響(yngxing)，不誘發(fā)瑞夷綜合癥。劑量過(guò)大或伴肝、腎功能不良患者應(yīng)用可致肝、腎損傷，甚至急性中毒性肝、腎壞死。使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝損傷。第三十三頁(yè)，共四十三頁(yè)。臨床(ln chun)應(yīng)用適用于感冒引起(ynq)的發(fā)熱、頭痛及緩解輕中度疼痛，如關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、痛經(jīng)等。可用于對(duì)阿司匹林過(guò)敏、有消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者。 兒童因病毒感染引起發(fā)熱、頭痛應(yīng)首選。第三十四頁(yè)，共四十三頁(yè)。三、吡唑酮類(lèi)氨基比林、保泰松、羥布宗 作

15、用特點(diǎn)(tdin)：消炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛弱，不良反應(yīng)多且嚴(yán)重如致死性再生性障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥以及嚴(yán)重肝損傷，臨床少用。第三十五頁(yè)，共四十三頁(yè)。四、吲哚(yn du)乙酸類(lèi)吲哚美辛（消炎痛）作用特點(diǎn)(tdin)：是最強(qiáng)的環(huán)氧酶抑制劑之一，有顯著的抗炎及解熱鎮(zhèn)痛作用。由于嚴(yán)重的毒副作用，僅用于其它藥物療效不顯著的病例。主要治療急性風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、癌癥發(fā)熱有效。第三十六頁(yè)，共四十三頁(yè)。舒林酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成硫化代謝物，具有較強(qiáng)的COX抑制作用和解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較吲哚(yn du)美辛輕，對(duì)腎臟毒性小，其他不良反應(yīng)與吲哚(yn du

16、)美辛相近。適應(yīng)證與吲哚美辛相似。第三十七頁(yè)，共四十三頁(yè)。五、芳基乙酸(y sun)類(lèi)雙氯芬酸藥理作用比阿司匹林( s p ln)強(qiáng)，主要用于風(fēng)濕性和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等。不良反應(yīng)發(fā)生率20%。第三十八頁(yè)，共四十三頁(yè)。六、芳基丙酸類(lèi)布洛芬（ibuprofen）較強(qiáng)的解熱(ji r)、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，毒性低，故應(yīng)用十分普遍。主要用于風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，及一般解熱鎮(zhèn)痛。少數(shù)患者出現(xiàn)過(guò)敏、血小板減少、視力模糊。同類(lèi)藥：萘普生、酮洛芬、氟比洛芬等。第三十九頁(yè)，共四十三頁(yè)。萘普生解熱鎮(zhèn)痛(zhn tn)作用較強(qiáng)，不良反應(yīng)少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。用于風(fēng)濕性和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)

17、炎，強(qiáng)直性脊柱炎和各種類(lèi)型風(fēng)濕性肌腱炎。氟比洛芬抗炎作用強(qiáng)而毒性低，氟比洛芬滴眼液用于眼科術(shù)后的炎癥反應(yīng)。無(wú)活性前體制成注射劑用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和癌癥疼痛。第四十頁(yè)，共四十三頁(yè)。其他(qt)類(lèi):非選擇性COX抑制劑吡羅昔康解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)。臨床用于風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。主要優(yōu)點(diǎn)是血漿(xujing)t1/2長(zhǎng)，可每日1次給藥。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，低劑量時(shí)發(fā)生率為20%，其無(wú)活性前體安吡昔康應(yīng)用前景較好。美洛昔康對(duì)COX-2具有一定的選擇性?？寡鬃饔脧?qiáng)，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低，用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。第四十一頁(yè)，共四十三頁(yè)。其他(qt)類(lèi):高選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布常用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等，抗炎作用強(qiáng)，對(duì)血小板無(wú)影響，極少誘發(fā)消化性潰瘍。尼美舒利很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，抗過(guò)敏、抗血小板聚集和抑制金屬蛋白酶合成(hchng)等作用。適用