臨床IA期肺腺癌淋巴結轉移的預測因子

1、臨床IA期肺腺癌淋巴結轉移的預測因子背景：目前對于所有的臨床IA期肺腺癌選擇系統(tǒng)淋巴結清掃還是淋巴結采樣尚有爭議， 因為淋巴結轉移的風險尚不清楚。本研究旨在確定臨床IA期肺腺癌淋巴結轉移的預測因子。方法：對651名接受手術切除的臨床IA期肺腺癌患者納入了回顧性的分析。腫瘤的分 類根據(jù)CT結果，肺結節(jié)被分成三類：非實性，部分實性和純實性。219名病人接受了 PET-CT 檢查以觀察肺病變的最大標準攝取值。由單變量和多變量分析肺門的和縱隔淋巴結轉移的臨 床病理預測因素。結果：腫瘤分為非實性55例(8.4%),部分實性(44.9%),292例和304例純實性(46.7%)。 六十九名患者(10.6%

2、)有淋巴結轉移，包括43(6.6%)pN1和26(4.0%)pN2。GGO形態(tài)(部分 實性或純實性)、血清CEA水平(升高5ng/ml)、組織學亞型(腺泡顯著型，乳頭顯著型，微 乳頭顯著型,或實性)，和最大標準攝入值。5)被確定為淋巴結轉移的重要預測因子。結論：腫瘤為部分實性或純實性，特別是那些癌胚抗原水平超過5微克/分升,最高標準 攝入值超過5的臨床IA期肺腺癌患者應該進行系統(tǒng)性淋巴結清掃。組織學亞型的術中診斷 也許可以幫助確定哪些病人可以不用行系統(tǒng)性淋巴結清掃。CT在肺癌篩查中的應用是更多的早期肺腺癌得以被發(fā)現(xiàn)，從而 改善了患者的生存。1995年報道的一個隨機試驗的結果顯示，目前 IA期非

3、小細胞肺癌的標準治療是肺葉切除加系統(tǒng)淋巴結清除。但是 最近的幾個報道顯示，大部分為GGO成分的肺腺癌侵襲性很小并且通 常預后很好，而部分實性或完全實性的腫瘤出現(xiàn)淋巴結轉移的風險更 高。在新的非小細胞肺癌的TNM分期系統(tǒng)中也提示部分腫瘤侵襲性小 且出現(xiàn)縱隔淋巴結轉移的可能性小。既然淋巴結轉移的風險在每個個 體出現(xiàn)的幾率不清楚，那么對于所有的臨床IA期肺腺癌選擇系統(tǒng)淋 巴結清掃還是淋巴結采樣就出現(xiàn)了爭議。術前和術中評估腫瘤的侵襲性從而判斷是進行系統(tǒng)淋巴結清除 還是淋巴結采樣的方法顯然不可取。本研究的目的是確定臨床IA期 肺腺癌淋巴結轉移的預測因素。病人和方法本研究秉承赫爾辛基宣言并遵守中國相關法律

4、，研究計劃經(jīng)過了上海胸科醫(yī)院的研究機構和倫理委員會認可。因為是回顧性分析，所 以放棄了后續(xù)病例的引入。病人從2011年1月至2012年12月，先后在上海交通大學上海胸科 醫(yī)院胸外科接受了外科手術治療的5312名NSCLC患者納入了回顧性 的分析?；颊叩募{入標準：1、IA期肺腺癌，肺內(nèi)沒有其他結節(jié)；2、 接受了系統(tǒng)的淋巴結清掃；3、接受了肺段或肺葉切除術。從中我們 共篩選出688名IA期肺腺癌患者符合上述入選標準。排除標準：1、 CT上考慮有淋巴結轉移或者遠隔轉移（5例）；2、接受過新輔助化療 或者放療（22例）；3、病前有其他的惡性腫瘤病史（10例）。剩下的 651例患者最終納入研究當中。術前

5、調查所有患者術前在我院進行了增強CT掃描contrast-enhanced chest CT。對于直徑小于3cm的肺小結節(jié)，我們常規(guī)行層厚2mm的薄 層CT掃描。在1000至2000Hu的肺窗獲得肺的高清晰圖像。所有的 患者均接受心電圖、肺功能、頭MRI或CT、骨掃描、腹部CT或超聲 檢查。部分患者接受了 PET-CT檢查以觀察肺病變的最大標準攝取值。 因為在中國PET很昂貴，所以只有部分能夠負擔的病人接受此檢查。 該項檢查的費用為1000到2000美金，對于中國老百姓來說太貴了。 沒有病人在術前進行活檢。外科手術過程所有病人均接受肺段切除或肺葉切除加系統(tǒng)淋巴結清掃。對于臨 床IA期肺腺癌患者

6、，我們在肺葉切除中可能清除淋巴結之前通常先 做肺病灶楔形切除送冰凍病例檢查。因為肺功能差，僅做了肺楔形切 除的患者沒有納入本研究中。所有病人接受同樣的淋巴結清掃方式， 按照美國胸外科協(xié)會的分類，沿著解剖界限清除2、4、7到12站（右 側）或4到12站（左側）的所有淋巴組織，清除的原則依據(jù)歐洲胸 科協(xié)會的推薦。每名病人至少清除6站淋巴結，包括肺內(nèi)、肺門、縱 隔淋巴結。放射影像的評估所有的CT掃描結果均由放射診斷科醫(yī)生和外科醫(yī)生會診，會診 的醫(yī)生并不知道臨床表現(xiàn)、外科和病理結果。放射診斷科醫(yī)生還要復 習其他所有的術前放射資料。根據(jù)CT結果，肺結節(jié)被分成三類：非 實性，部分實性和純實性。非實性的定義

7、為肺內(nèi)均勻一致的密度增高 影但并不模糊血管界限。部分實性定義為腫瘤同時含有GGO和實體的 成分。純實性的定義為腫瘤實體腫瘤且不含有GGO成分。CT上的淋 巴結陽性定義為至少有1枚淋巴結的短徑超過1cm。病理結果的評估所有術中和術后的病理標本均由病理醫(yī)生來檢查。所有的病理結 果重新評估并按照新的分類方法分成亞型：AIS,MIA,LPA,IMA,腺泡顯 著型，乳頭顯著型等。淋巴結的病理分期分為pN,pN1和pN2。統(tǒng)計分析記錄每名病人的年齡、性別、吸煙史（從不、現(xiàn)在或曾經(jīng)）、癥狀（無、咳嗽、呼吸困難、血痰、反復肺內(nèi)感染、低熱、胸痛或胸部 不適）、腫瘤大小、GGO形態(tài)（非實性、部分實性或純實性）、C

8、T上的 支氣管含氣征（有或無）、血清CEA水平（正?；蛏?明/1）。接 受PET檢查的患者還要記錄SUVmax值（5）。單因素分析中，臨床病理因素和術后淋巴結轉移的關系用x2檢驗或 Fisher精確檢驗。通過單因素分析來確定淋巴結轉移的預測因子， 將所有的顯著的危險因素加入到多因素邏輯回顧分析反向研究中。多 水平的因素，包括組織學亞型和淋巴結情況，被放到模型中，將他們 轉換成幾個分枝狀的指標。做了 PET的患者還進行了 SUVmax和淋巴 結轉移的關系的分析。所有的統(tǒng)計學計算均使用SPSS20軟件。通過 正向和反向的分析，確定這些因素組合的預測值。p值小于0.05則 為有統(tǒng)計學顯著意義。結果

9、病人情況、影像學和病理發(fā)現(xiàn)651名患者（315名男性,336名女性）平均年齡為64.3歲（范圍,32 到85歲）。腫瘤分類為非實性105例（16.1%）,部分實性（41%）267例 和純實性279 例 （42.9%）。在所有采樣651個病人 中位數(shù)10.3淋巴 結站的數(shù)量。部分實性腫瘤患者平均數(shù)為10.0的淋巴結清掃，混合 GGO腫瘤患者10.2和純實性腫瘤患者10.8。有淋巴結轉移69例 （10.6%）,包括與 pN1 43（6.6%）與 pN2 26（4.0%）。26 例 pN2 患者,20 例（76.9%）也有N1水平淋巴結,和6例（23.1%）跳過轉移。在189例 PET提示肺門和縱隔

10、淋巴結陰性患者中有五名淋巴結陽性患者 （2.6%）,在沒有行PET的432例患者中淋巴結陽性55例（12.7%）。淋巴結轉移預測因素單因素分析表明，腫瘤大小、GGO狀態(tài)、CEA水平,組織學亞型與 淋巴結轉移顯著相關(表1)。所有非實性腫瘤患者為pN0。部分實性 腫瘤9例(3.1%)(6例pN1和3例pN2)，純實性腫瘤患者60名(19.7%) 發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移(37pN1與23pN2)。圖1顯示了根據(jù)組織學亞型的淋 巴結狀態(tài)。所有的AIS、MIA、LPA、IMA腺瘤增生患者都是pN0。這 五個細胞類型占腫瘤的21.5%。淋巴結轉移中發(fā)現(xiàn)乳頭顯著型的腺癌 5例(29.4%),與固體的實性顯著型腺癌

11、20例(19.8%),乳頭顯著型的 腺癌13例(19.1%),腺泡顯著型腺癌31例(9.5%)。表2根據(jù)GGO狀態(tài)列出了手術和病理結果比較。執(zhí)行標準葉切 除術575例(88.3%),其中包括39 pN1和24 pN2。肺段切除76例 (11.7%),包括 4 pN1 和 2 pN2。多因素邏輯回歸分析，包括腫瘤直徑、GGO狀態(tài)、血清CEA水平 和組織學亞型，確定GGO形態(tài)(部分實性或純實性)、血清CEA水平 (升高5ng/ml)、組織學亞型(腺泡顯著型，乳頭顯著型，微乳頭顯 著型,或實性)為淋巴結轉移的重要預測因子。對行PET檢查并評估SUVmax的219病人單因素分析表明，SUVmax 與術

12、后淋巴結轉移顯著相關(p 5)為淋巴結轉移的獨立預測指標。因為與腫瘤 直徑相比，GGO形態(tài)是淋巴結轉移更準確的預測因子，我們認為，單 純腫瘤大小不應該用來指導系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃或取樣。這項研究的結果表明，臨床IA期肺腺癌比其他階段的肺腺癌有 不同的入侵模式。55非實性腫瘤患者沒有發(fā)現(xiàn)淋巴結轉移。然而，部 分實性292例腫瘤患者有9例(3%)和304名純實性腫瘤有60 例 (22%) 發(fā)生淋巴結轉移。因此,我們認為部分實性和純實性的腫瘤患者應該 進行系統(tǒng)性淋巴結清掃或取樣。Hattori和他的同事12報道，所有 非純腫瘤患者為pN0，5.8%的部分實性腫瘤患者和26.6%的實性腫瘤 患者有淋巴

13、結轉移。我們的結果與這些之前報道發(fā)現(xiàn)具有可比性，支 持部分實性結節(jié)與實性結節(jié)在淋巴結轉移的風險上有同樣一個閾值 的觀點。Russell和他的同事19研究澳大利亞第I至U III期的肺腺癌患 者的組織學亞型與臨床特征之間的關系，發(fā)現(xiàn)沒有AIS、MIA、LPA或 IMA患者發(fā)生淋巴結轉移，這與本研究的結果是一致的。這些發(fā)現(xiàn)表 明，組織學分類可以幫助確定大部分臨床IA期肺腺癌患者可以省略 系統(tǒng)性淋巴結清掃或取樣。然而,根據(jù)組織學亞型省略淋巴結清掃或 取樣需要術前或術中明確診斷,這不是當前可用的。據(jù)報道冰凍切片 檢查識別LPA有87.5%的特異性20,但進行此調查最佳的方法和其 他亞型的識別準確率仍不

14、清楚。雖然對縱隔非小細胞肺癌的分期PET優(yōu)于CT,對臨床IA期疾病患者PET比CT的好處是有爭議的，因為涉及淋巴結的轉移發(fā)生率低(21、22)。這項研究的結果表明，臨床IA期肺腺癌患者SUVmax超過5是預測淋巴結轉移的一個重要因素。在部分實性或純實性并且CEA水平超過了 5 ng / mL,SUVmax超 過5的臨床IA期腫瘤患者中淋巴結轉移率為24.1%。在這些病人,不 徹底的淋巴結清掃可能導致腫瘤局部復發(fā)。這些結果表明，部分實 性和實體腫瘤的進一步分類是淋巴結清掃或取樣確定最佳適應癥的 依據(jù)。在發(fā)生手術并發(fā)癥幾率較低的患者，肺葉切除術與淋巴結清掃 可以安全地進行23。在低風險患者不全手術

15、切除不行淋巴結清掃時 應該非常小心,特別是對于薄層CT顯示為部分實性或純實性腫瘤。本研究回顧性收集的數(shù)據(jù)是有限的。因為PET在中國有限的利用 率，缺乏所有患者SUVmax值與其他常規(guī)行PET國家研究的比較。此 外,肺腺癌的亞型的GGO形態(tài)分類準確性需要證實,更多的GGO患者應 該評估。應該執(zhí)行隨機試驗來驗證我們的發(fā)現(xiàn)，并確定組織學亞型術 前或術中診斷的可行性?？傊?部分實性或純實性腫瘤，特別是那些癌胚抗原水平超過5 微克/分升,最高標準攝入值超過5的臨床IA期肺腺癌患者，由于淋 巴結轉移的高風險，應該進行系統(tǒng)性淋巴結清掃。與腫瘤直徑相比 GGO形態(tài)是淋巴結轉移更準確的預測因子。超過五分之一的臨

16、床IA 期肺腺癌患者在組織學上診斷為腺瘤樣增生、AIS、MIA、LPA、IMA， 可以省略縱隔淋巴結清掃。關于臨床IA期肺腺癌手術切除而不行淋 巴結清除術效果的明確結論應該基于由日本臨床腫瘤學組 (JCOG)080224與癌癥和白血病B組(CALGB) 140503發(fā)起的III期試驗結果25。National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screen

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