2022年醫(yī)學(xué)專題-HPV感染與宮頸癌

1、HPV感染(gnrn)與宮頸癌臨床免疫學(xué)檢驗(yàn)教研室馬淑君第一頁，共四十三頁。看看(kn kn)這位英年早逝的藝人，她死于宮頸癌第二頁，共四十三頁。主要(zhyo)內(nèi)容什么是宮頸癌？關(guān)于HPV宮頸病變與HPV感染有什么關(guān)系？宮頸癌篩查指南幾種篩查方法介紹(jisho)如何預(yù)防宮頸癌？第三頁，共四十三頁。一、什么(shn me)是宮頸癌？第四頁，共四十三頁。什么(shn me)是子宮頸癌？ 子宮頸癌又稱宮頸侵潤癌，簡稱宮頸癌，由癌前病變逐步發(fā)展(fzhn)而來的。是目前唯一病因明確、可以預(yù)防的惡性腫瘤。第五頁，共四十三頁。子宮頸癌(z n jn i)現(xiàn)狀女性(nxng)第二大常見惡性腫瘤全世界每年

2、新病例數(shù)為56.5萬在發(fā)展中國家宮頸癌的發(fā)生率為發(fā)達(dá)國家6倍，有50%的病例發(fā)生在中國和印度中國每年新病例為18.15萬中國每年有3萬多的婦女死于宮頸癌第六頁，共四十三頁。現(xiàn)在基本明確宮頸癌的病因就是高危型HPV的持續(xù)性感染感染HPV病毒到發(fā)展成浸潤癌需要大約十年的歷程(lchng)，只要定期進(jìn)行婦科健康檢查，就可以及早發(fā)現(xiàn)子宮頸癌癌前病變并加以治療，就可預(yù)防子宮頸癌的發(fā)生宮頸癌可以(ky)預(yù)防和治愈第七頁，共四十三頁。二、關(guān)于(guny)HPV(human papillomaviral ,人乳頭狀瘤病毒)第八頁，共四十三頁。 電鏡下HPV第九頁，共四十三頁。HPV具有正常細(xì)胞永生化能力及高度

3、種屬特異性和特殊嗜上皮性，病毒DNA以整合形式存在于宿主細(xì)胞中病毒DNA儲存于具生發(fā)活性的基底細(xì)胞，呈隱性狀態(tài)(zhungti)HPV僅限于在人上皮中具有一定分化程度的角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)才能增殖皮膚、粘膜的柱狀上皮和鱗狀上皮是HPV侵犯最敏感之處HPV不進(jìn)入血液，不產(chǎn)生病毒血癥第十頁，共四十三頁。HPV感染(gnrn)1030成人(chng rn)感染HPV,性活躍人群甚至更高（5080）好發(fā)年齡20-29歲(40%) 潛伏期: 3 周 8 月(平均 2.8 月) 第十一頁，共四十三頁。HPV感染(gnrn)轉(zhuǎn)歸1%2%發(fā)生臨床可見的濕疣大多數(shù)感染無癥狀，成為潛伏感染或亞臨床感染(SPI), 與機(jī)

4、體(jt)天然免疫有關(guān)一般12年內(nèi)自行清除,70%女性可以于于二年內(nèi)通過自身免疫消除第十二頁，共四十三頁。HPV傳染(chunrn)脫落角質(zhì)層細(xì)胞或鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)的病毒顆粒釋放與皮損部位的直接接觸，或與污染物品的間接接觸生殖器HPV感染更多的是通過性接觸傳播無癥狀HPV生殖道隱性感染，成為HPV主要傳染源，這是造成(zo chn)HPV感染很常見的原因第十三頁，共四十三頁。SOURCE: GRAPH ADAPTED FROM R. L. WINER ET AL., AMERICAN JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY 157, 218 (2003) 美國(mi u)某大學(xué)467女性

5、大學(xué)生常規(guī)婦檢:HPV的PCR檢測結(jié)果：生殖道HPV檢出率46% 5年后60的女性被查出過HPV感染70女性一年內(nèi)生殖道HPV自行清除第十四頁，共四十三頁。根據(jù)病毒致癌性大小分為兩型：低危型HPV(非癌相關(guān)型，LRHPV)高危型HPV（癌相關(guān)型，HRHPV） HPV感染是引起宮頸癌的主要病因(bngyn),99%的宮頸癌HPV陽性，主要HPV16 、HPV18 (約占70%） 1Bosch FX, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:796-802 2Matsukura M, et al. Int J Cancer 1995; 61:13-22HPV分型及致癌

6、性第十五頁，共四十三頁。三、宮頸病變與HPV感染(gnrn)有什么關(guān)系？第十六頁，共四十三頁。第十七頁，共四十三頁。HPV感染多數(shù)不發(fā)展成為宮頸癌，可以在9-16(8-10)個月消失;間隔(jin g)半年2次HPV（）為HPV持續(xù)感染;28%的持續(xù)感染者 ,在2年內(nèi)發(fā)展為CIN1；70% 的持續(xù)感染者4年內(nèi)發(fā)展為CIN2;第十八頁，共四十三頁。HPV致宮頸癌機(jī)理(j l)圖式HPV感染(gnrn)持續(xù)(chx)HPV感染細(xì)胞分化異常CIN高度CIN宮頸癌輔助致癌劑免疫因素第十九頁，共四十三頁。HPV致宮頸癌進(jìn)展(jnzhn)示意810年（100%治愈(zh y)）25年（死亡(swng)）正

7、常低度病變高度病變原位癌侵潤癌第二十頁，共四十三頁。宮頸(n jn)病變與HPV感染的關(guān)系 HPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件(b yo tio jin)，其相對危險(xiǎn)度或危險(xiǎn)度比值比高達(dá)250。歸因危險(xiǎn)百分比超過95%；HPV陰性者幾乎不會發(fā)生宮頸癌第二十一頁，共四十三頁。四、美國(mi u)關(guān)于婦女宮頸癌篩查的最新指南意見2009年11月20日 第二十二頁，共四十三頁。Level A1. 宮頸癌的篩查應(yīng)該從21歲以上的婦女開始，不要開始過早，以免在低危人群中帶來不必要的恐慌，以及不必要的治療2. 21-29歲年齡段的婦女，應(yīng)該每兩年進(jìn)行一次篩查。3. 30歲以上婦女，如果沒有CIN 2 或者

8、CIN 3，不是艾滋病病毒感染者，不處于免疫抑制狀態(tài)（例如免疫病或者器官移植后患者，需要長期服用免疫抑制劑），沒有子宮內(nèi)的DES暴露史（通常指本人的母親在妊娠期曾經(jīng)接受過不適當(dāng)?shù)拇萍に刂委煵∈罚?，而且連續(xù)三次篩查結(jié)果都正常，可以(ky)將篩查的間隔改為每三年一次。第二十三頁，共四十三頁。4.可以選擇的篩查方法，包括TCT和傳統(tǒng)的巴氏涂片 5.如果婦女因?yàn)榱夹圆∽儯ㄗ訉m肌瘤，或者良性的卵巢腫瘤）已經(jīng)切除了子宮，而且既往沒有高級別宮頸病變的歷史，可以不再進(jìn)行宮頸癌的篩查6.對于30歲以上的婦女，最佳的篩查方式(fngsh)是同時進(jìn)行細(xì)胞學(xué)篩查（TCT）和宮頸HPV病毒檢測，如果兩項(xiàng)結(jié)果都正常，屬于

9、宮頸癌的低危人群，篩查的間隔最好在三年以上第二十四頁，共四十三頁。Level B1. 已經(jīng)開始性生活，而且處于性活躍狀態(tài)的21歲以下的青年女性，應(yīng)該針對性傳播疾病以及性行為的安全，避孕方法等進(jìn)行咨詢，不需要進(jìn)行宮頸癌的篩查，如果沒有癥狀，也沒有必要使用窺具進(jìn)行陰道檢查。2. 對于65-70歲的老年婦女(fn)，如果連續(xù)三次篩查結(jié)果正常，而且在過去10年里，沒有過異常的檢查結(jié)果，可以停止宮頸癌的篩查。3. 既往有過CIN2-3或者宮頸癌的治療病史的患者，應(yīng)該堅(jiān)持每年進(jìn)行宮頸癌篩查，至少20年。4. 既往有過CIN2-3的患者，即使已經(jīng)切除了子宮，仍應(yīng)該堅(jiān)持進(jìn)行宮頸癌篩查。第二十五頁，共四十三頁。

10、五、幾種篩查方法(fngf)介紹第二十六頁，共四十三頁。膜式液基薄層(bo cn)細(xì)胞學(xué)（TCT）TCT將檢出率提高了60%左右目前全球運(yùn)用范圍最廣、用于子宮頸癌癌前篩查最可靠和最成熟的方法之一被納入衛(wèi)生部、十年(sh nin)百項(xiàng)PCC項(xiàng)目之一第二十七頁，共四十三頁。液 基 薄 層 細(xì) 胞 學(xué)TCT第二十八頁，共四十三頁。采樣(ci yn)漂洗(pio x)擰緊記錄(jl)標(biāo)本的采集第二十九頁，共四十三頁。傳統(tǒng)(chuntng)涂片新柏氏涂片(t pin)第三十頁，共四十三頁。HPV-DNA檢測(jin c)HC-II （核酸雜交(zjio)檢測）第三十一頁，共四十三頁。 原理：在分子水平采

11、用基因雜交-化學(xué)發(fā)光-信號放大的檢測技術(shù) 高危型：混合探針(雞尾酒探針) 13種：16、 18、 31、 33、 35、 39、 4551、 52、 56、 58、 59、 68型 低危型：5種：6、 11、 42、 43、44型唯一獲美國FDA認(rèn)證(rnzhng)可用于臨床的HPV DNA檢測技術(shù),已獲歐洲CE及中國SDA認(rèn)證第三十二頁，共四十三頁。計(jì)算機(jī)判讀15 min后DNA-RNA雜交60 min抗體捕獲60 min化學(xué)發(fā)光檢測30 minDNA分解45 minHC-II 基本原理與實(shí)驗(yàn)(shyn)步驟圖示原理(yunl)是利用對抗體捕獲信號的放大和化學(xué)發(fā)光信號的檢測第三十三頁，共四十

12、三頁。HC2-HPV檢測(jin c)的特點(diǎn) 檢測方法簡單且效率高：高危HPV檢測敏感度高（98%），高的陰性預(yù)測值（99%） 如HPV DNA檢測陰性，該婦女在510年內(nèi)患宮頸癌的機(jī)會幾乎為零 有統(tǒng)一的臨床判定標(biāo)準(zhǔn)（1.0pg/ml為陽性）,重復(fù)性好 操作不受采集樣本(yngbn)的影響，不受操作環(huán)境的誤差影響 檢測范圍：可同時檢測13種高危型第三十四頁，共四十三頁。標(biāo)本(biobn)采集要求1檢查前準(zhǔn)備：三天內(nèi)不要做陰道沖洗或使用陰道內(nèi)藥物；24小時內(nèi)不要有性生活；非月經(jīng)期做檢查2采樣步驟：放置陰道張開器，用專用小刷子置于宮頸口與黏膜交界處逆時針轉(zhuǎn)三圈，停留10秒；將小刷子放于專用試管中，

13、折斷多余部分；蓋上蓋子，可見(kjin)小刷子存放于試管中3標(biāo)本在室溫可保存二周，在4可保存三年第三十五頁，共四十三頁。六、子宮頸癌(z n jn i)的生物學(xué)預(yù)防第三十六頁，共四十三頁。HPV基因(jyn)結(jié)構(gòu)示意圖LCRE6E7E1E2E4E5L2L1長控制區(qū)早期(zoq)轉(zhuǎn)錄基因區(qū): E6、E7基因 E6、E7蛋白晚期轉(zhuǎn)錄(zhun l)基因區(qū): 病毒殼粒的蛋白質(zhì)第三十七頁，共四十三頁。HPV疫苗預(yù)防性疫苗： 針對健康人群。靶向病毒衣殼蛋白(dnbi)L1和L2，刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體，以阻斷HPV感染。治療性疫苗： 應(yīng)用對象為已感染人群。靶向病毒的E6、E7蛋白。主要用于清除在上皮

14、基底細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的病毒和HPV導(dǎo)致的異常細(xì)胞。第三十八頁，共四十三頁。乳頭(rtu)瘤病毒 VLP的結(jié)構(gòu)模型*VLP(20,000 kD) 72 CapsomeresL1 殼粒(280 kD)5 x L1L1 蛋白(dnbi)(5557 kD)HPV 病毒樣顆粒(kl)（VLPs） 的組裝第三十九頁，共四十三頁。值得注意的問題(wnt)HPV 16/18 疫苗接種將會成為使婦女遠(yuǎn)離子宮頸癌危險(xiǎn)的有效(yuxio)方式。篩查會和疫苗接種同時存在很長的時間 HPV有很多不同的致癌型別，疫苗接種可以覆蓋所有的致癌型別么？1. Sankaranarayanan R et al. Int J Gynaec

15、ol Obstet 2005; 89 Suppl 2: S412; 2. Muoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 27885; 3. Goldie SJ et al. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 60415; 4. Harper DM et al. Lancet 2004; 364: 175765; 5. Goldie SJ et al. In t J Cancer 2003; 106: 896904.第四十頁，共四十三頁。“子宮頸癌是第一個有望可以預(yù)防的婦科癌腫(WHO/IARC)” “我們不可以阻斷子宮頸癌的發(fā)生(fshng)，但可以防止死于子宮頸癌” 原因：位置表淺 病因明確 疾病演變時間長 有較成熟的干預(yù)方法第四十一頁，