常見治療深部真菌感染藥物的比較課件

1、抗真菌藥物的發(fā)展NystatinAmphotericin B (1958)Griseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazole L-AmB ABCD ABLCTerbinafineVoriconPosaconSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin1常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022抗真菌藥物的發(fā)展NystatinAmphotericin B系統(tǒng)性抗真菌藥物分類分類代表藥物多烯類兩性霉素B（Amphotericin B）唑類（吡咯類）咪唑類第一代咪康唑（Mi

2、conazole）第二代酮康唑（Ketoconazole）三唑類第一代伊曲康唑（Itraconazole）氟康唑（Fluconazole）第二代伏立康唑（Voriconazole）泊沙康唑（Posaconazole）棘白菌素類卡泊芬凈（Caspofungin）米卡芬凈（Micafungin）阿尼芬凈（Anidulafungin）嘧啶類氟胞嘧啶（Flucytosine）丙烯胺類特比萘芬（Terbinafine）2常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022系統(tǒng)性抗真菌藥物分類分類代表藥物多烯類兩性霉素B（Ampho抗真菌藥物作用機(jī)制細(xì)胞壁 細(xì)胞膜核酸其他： 作用于線粒體DNA 作用于真菌繁殖

3、周期 3常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022抗真菌藥物作用機(jī)制細(xì)胞壁 3常見治療深部真菌感染藥物的比較多烯類兩性霉素B優(yōu)點(diǎn)抗真菌譜廣，耐藥真菌少，價(jià)廉，金標(biāo)準(zhǔn)缺點(diǎn) 毒性大，不良反應(yīng)多(即刻肝、腎、血液、低鉀、心臟等)不能透過血腦屏障給藥需從小劑量遞增4常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022多烯類兩性霉素B優(yōu)點(diǎn)4常見治療深部真菌感染藥物的比較10/ 真菌 兩性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬凈 米卡芬凈 阿尼芬凈白念熱帶念 近平滑念克柔念光滑滑念新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉鐮刀霉根霉毛霉* Mo

4、dified after OBrien et al, ASH Edu, 2003*多烯類兩性霉素B 抗菌譜5常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022 真菌 兩性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康多烯類兩性霉素B脂質(zhì)劑型類別通用名給藥途徑批準(zhǔn)年份商品名多烯類兩性霉素B靜脈，口服1958Fungizone多烯類兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物 靜脈1995Abelcet多烯類兩性霉素B膠樣分散劑靜脈1996Amphotec多烯類兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈1997AmBisome6常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022多烯類兩性霉素B脂質(zhì)劑型類別通用名給藥途徑批準(zhǔn)年份商品名多多烯類兩性霉素B與磷脂復(fù)

5、合構(gòu)成帶狀結(jié)構(gòu)，顆粒大小 : 1.6-11 mAmphotec ABCD兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物 兩性霉素B膠樣分散劑 兩性霉素B脂質(zhì)體Ambisome L-AMB與膽固醇硫酸酯結(jié)合形成小脂質(zhì)片狀物，盤狀顆粒顆粒大小 : 0.12-0.14m包裹在含磷脂的脂質(zhì)微粒中，單層的脂質(zhì)體顆粒大小 : 0.08 mAbelcet, ABLC7常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022多烯類兩性霉素B與磷脂復(fù)合構(gòu)成帶狀結(jié)構(gòu)，顆粒大小 : 1.兩性霉素B及三種脂質(zhì)基制劑比較AmB含量每日劑量?jī)尚悦顾谺去氧膽酸鹽270.5-1mg/kg兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物（ABLC）335mg/kg(用5糖水)兩性霉素

6、B膠樣分散劑（ABCD）503-6mg/kg兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）104mg/kg8常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022兩性霉素B及三種脂質(zhì)基制劑比較AmB含量每日劑量?jī)尚悦顾谺去兩性霉素B及三種脂質(zhì)基制劑比較名 稱 脫氧膽酸鹽Amphotec(ABCD)Abelcet(ABLC)AmBisome(L-AmB)靜滴即時(shí)毒性較高相仿較低腎毒性較低較低較低血峰濃度(ug/ml)1.1(0.6mg/kg)1.7(5mg/kg)3.1(5mg/kg)83(5mg/kg)分布容積增加增加減少清除增加增加減少劑量(每日，mg/kg)0.7-1.536535滴速2-4h1mg/kg(每h

7、)2.5mg/kg(每h)3060min用前試驗(yàn)劑量需要需要不需不需9常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022兩性霉素B及三種脂質(zhì)基制劑比較名 稱 脫氧膽酸鹽Amphot兩性霉素B及三種脂質(zhì)基制劑比較輸藥反應(yīng)L-AmB發(fā)生率較ABLC，ABCD及常規(guī)制劑低，只有ABCD在首次用藥時(shí)需用小劑量試驗(yàn)輸藥時(shí)間L-AmB最短(3060分鐘)，ABLC每小時(shí)2.5mg/kg，ABCD每小時(shí)1mg/kgL-AMB最具優(yōu)勢(shì)療程中仍需監(jiān)測(cè)肝、腎功能10常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022兩性霉素B及三種脂質(zhì)基制劑比較輸藥反應(yīng)L-AmB發(fā)生率較AB兩性霉素B應(yīng)用建議兩性霉素B含脂制劑確認(rèn)能夠

8、降低藥物腎毒性適宜劑量的兩性霉素B含脂制劑抗菌作用與兩性霉素B脫氧膽酸鹽作用相等沒有證據(jù)顯示其療效優(yōu)于兩性霉素B脫氧膽酸鹽盡管缺乏臨床證據(jù)，但兩性霉素B含脂制劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療中可能具備更好的穿透性。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)在毛霉病治療中，兩性霉素B含脂制劑治療效果和生存率顯著優(yōu)于兩性霉素B脫氧膽酸鹽。含脂制劑最適于需要長(zhǎng)期大劑量使用兩性霉素B（1.0mg/kg/d）且要降低腎毒性風(fēng)險(xiǎn)的患者2011ATS 指南Best practice guidelines for the management of amphotericin B lipid complex. Expert Opin Drug

9、 Saf. 2010. 9(1): 139-147.An official american thoracic society statement. Am J Respir Crit Care Med, 2011,183(1):96-128.Recent advances in the treatment of mucormycosis. Curr Infect Dis Rep. 2010. 12(6): 423-429.11常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022兩性霉素B應(yīng)用建議兩性霉素B含脂制劑確認(rèn)能夠降低藥物腎毒性B吡咯類咪唑類：克霉唑酮康唑咪康唑益康唑吡咯類三唑類：氟康唑伊曲

10、康唑伏立康唑泊沙康唑口服吸收差，毒副作用大，多局部用藥使用12常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022吡咯類咪唑類：吡咯類三唑類：口服吸收差，12常見治療深部真菌三唑類治療深部真菌感染的一線藥物具有高效、廣譜、低毒等優(yōu)點(diǎn)三唑類抗真菌藥物可作用于人體的肝臟細(xì)胞P450酶，具有一定的肝毒性結(jié)構(gòu)分類第一代第二代氟康唑類氟康唑伏立康唑伊曲康唑類伊曲康唑泊沙康唑13常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022三唑類治療深部真菌感染的一線藥物結(jié)構(gòu)分類第一代第二代氟康唑類 真菌 兩性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬凈 米卡芬凈 阿尼芬凈白念熱帶念 近平滑念克柔念光滑

11、念新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉鐮刀霉根霉毛霉* Modified after OBrien et al, ASH Edu, 2003*三唑類抗菌譜14常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022 真菌 兩性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康三唑類-比較氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑給藥途徑口，靜口，靜口，靜口生物利用度()9036(膠囊)55(溶液)968-47半衰期(h)22-3515-20616-31蛋白結(jié)合率()1199.85895CSF，穿透性()60-8064.01.00.030.020.030.12未定名念珠菌101.064.06

12、48.08.08.01623常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022伊曲康唑：對(duì)各種念珠菌都有很好的抗菌活性Cuenca-Est伊曲康唑：對(duì)各種曲霉菌都有很好的抗菌活性Cuenca-Estrella M. Antimicrob. Agents Chemother. 2006 Mar, 50: 917.2006年西班牙研究菌株二性霉素B伊曲康唑伏立康唑煙曲霉3750.500.501.0黃曲霉1102.01.02.0土曲霉748.00.501.0黑曲霉550.254.01.024常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022伊曲康唑：對(duì)各種曲霉菌都有很好的抗菌活性Cuenca-Est伊曲

13、康唑曲霉病念珠菌病隱球菌?。ǚ悄X膜炎）組織胞漿菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、暗色真菌、孢子絲菌病等深部真菌感染-一線用藥皮膚癬菌病、花斑癬、糠秕孢子菌毛囊炎、皮膚粘膜念珠菌病25常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022伊曲康唑曲霉病25常見治療深部真菌感染藥物的比較10/2/2伏立康唑伏立康唑化學(xué)結(jié)構(gòu)氟康唑加入一個(gè)甲基 氟代嘧啶環(huán) 取代三唑環(huán) 26常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022伏立康唑伏立康唑化學(xué)結(jié)構(gòu)氟康唑加入一個(gè)甲基 氟代嘧啶環(huán) 伏立康唑優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)抗菌譜廣，包括霉菌對(duì)念珠菌是抑菌劑，非殺菌劑對(duì)曲霉菌屬有殺菌作用氟康唑耐藥的念珠菌，對(duì)其有交叉耐藥有口服及胃腸外劑型潛在的藥物

14、相互作用副作用包括短暫的視覺障礙和心血管問題27常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022伏立康唑優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)抗菌譜廣，包括霉菌對(duì)念珠菌是抑菌劑，非殺菌劑伏立康唑-適應(yīng)癥伏立康唑應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性、可能威脅生命的真菌感染侵襲性曲霉菌病一線治療（2008IDSA/2011ATS）對(duì)氟康唑耐藥的嚴(yán)重侵襲性念珠菌感染(包括光滑、克柔念珠菌)由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染28常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022伏立康唑-適應(yīng)癥伏立康唑應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性、伏立康唑口服和靜脈兩種劑型，可以序貫治療組織分布廣泛，可通過血腦屏障首次給藥應(yīng)給予負(fù)荷劑量靜脈口

15、服負(fù)荷劑量(第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)) 6mg/kg q12h400 mg q12h維持劑量(第一個(gè)24小時(shí)后)4 mg/kg bid200 mg bid29常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022伏立康唑口服和靜脈兩種劑型，可以序貫治療靜脈口服負(fù)荷劑量(伏立康唑-安全性伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體間差異很大。 肝臟細(xì)胞色素P450 同工酶 弱代謝（亞洲人1520%，高加索人23%）/強(qiáng)代謝藥物濃度檢測(cè)能夠提高療效和增加安全性Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves eff

16、icacy and safety outcomes. Clin Infect Dis, 2008,46(2):201-11.The Effect of Therapeutic Drug Monitoring on Safety and Efficacy of Voriconazole in Invasive Fungal Infections: A Randomized Controlled Trial. Clin Infect Dis, 2012.30常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022伏立康唑-安全性伏立康唑的藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體間差異很大。Vori伏立康唑-安全性常見視覺障礙 視覺

17、增強(qiáng)，視力模糊，色覺改變，畏光 口服發(fā)生率15% 靜脈發(fā)生率30%最常見導(dǎo)致停藥的藥物相關(guān)性不良事件： 肝酶升高、皮疹和視覺障礙31常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022伏立康唑-安全性常見視覺障礙31常見治療深部真菌感染藥物的比泊沙康唑伊曲康唑的衍生物?？咕V廣，體外優(yōu)于氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑?qū)η沟幕钚耘c兩性霉素B相似對(duì)光滑、克柔念珠菌，耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用差三唑類藥物中是唯一對(duì)接合菌有良好抗菌活性的藥物32常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022泊沙康唑伊曲康唑的衍生物。32常見治療深部真菌感染藥物的比較 真菌 兩性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙

18、康唑 雷夫康唑 卡泊芬凈 米卡芬凈 阿尼芬凈白念熱帶念 近平滑念克柔念光滑念新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉鐮刀霉根霉毛霉*泊沙康唑抗菌譜33常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022 真菌 兩性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康泊沙康唑只有口服制劑，重癥侵襲性感染療效有限較好地透過血腦屏障，腦脊液中藥物濃度高飽和吸收現(xiàn)象（800mg），高脂飲食有助吸收嚴(yán)重免疫缺陷患者預(yù)防侵襲性真菌感染（FDA，2006） 200 mg 3/日（A-I）34常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022泊沙康唑只有口服制劑，重癥侵襲性感染療效有限34常見治療

19、深部棘白菌素-（1，3）-D葡聚糖合成酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，作用于真菌細(xì)胞壁破壞真菌細(xì)胞壁糖苷合成，為殺菌劑分子量大，無口服制劑有三個(gè)品種 卡泊芬凈 米卡芬凈 阿尼芬凈35常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022棘白菌素-（1，3）-D葡聚糖合成酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，作用 真菌 兩性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬凈 米卡芬凈 阿尼芬凈白念熱帶念 近平滑念克柔念光滑念新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉鐮刀霉根霉毛霉*棘白菌素抗菌譜36常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022 真菌 兩性霉素B 氟康唑 伊曲康唑

20、 伏立康棘白菌素-特點(diǎn)真菌選擇性好，安全性高哺乳動(dòng)物無細(xì)胞壁，(1,3)-D-葡聚糖并不存在于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中，故該藥對(duì)人體的毒性較低。抗菌譜較廣體外抗菌活性研究顯示，棘白菌素類藥物對(duì)念珠菌屬是殺菌劑（耐藥的白念），對(duì)曲霉和肺孢子菌是抑菌劑，對(duì)雙相真菌（組織胞漿菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、馬內(nèi)菲青霉）的菌絲相也有較強(qiáng)的抑菌活性對(duì)隱球菌、鐮刀霉和接合菌等無效分子量大，口服生物利用度低，只能經(jīng)靜脈給藥不易透過血腦屏障37常見治療深部真菌感染藥物的比較10/6/2022棘白菌素-特點(diǎn)真菌選擇性好，安全性高37常見治療深部真菌感染卡泊芬凈對(duì)念珠菌抗菌活性與兩性霉素B相似，優(yōu)于吡咯類和氟胞嘧啶對(duì)近平滑念珠菌作用明顯強(qiáng)于米卡分凈和阿尼芬凈與吡咯類和唑類抗真菌藥物作用靶點(diǎn)不同，無交叉耐藥，在與兩性霉素B或伏立康唑聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)的抗真菌活性IDSA指南推薦卡泊芬凈作為粒細(xì)胞減少伴持續(xù)發(fā)熱患者經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的一線用藥，侵襲性曲霉病的二線用藥。Cli