腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)培訓(xùn)課件

1、腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)大綱第一章 電離輻射對生物體的作用 掌握電離輻射的直接作用第二章 電離輻射的細胞效應(yīng) 掌握細胞周期時相與放射敏感性 第三章 腫瘤的放射生物學(xué)概念 掌握腫瘤體積倍增時間；Tpot的概念第四章 正常組織及器官的放射反應(yīng) 掌握早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織第五章 分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ) 掌握“4Rs”概念2腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)大綱第一章 電離輻射對生物體的作用2腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基第一節(jié) 輻射生物效應(yīng)的時間標尺不同水平生物效應(yīng)的發(fā)生時間、順序和過程。生物系統(tǒng)受照射后輻射效應(yīng)的時間標尺第一章 電離輻射對生物體的作用3腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)第一

2、節(jié) 輻射生物效應(yīng)的時間標尺生物系統(tǒng)受照射后輻射效應(yīng)的時1.物理階段主要指帶電粒子和構(gòu)成組織細胞的原子之間的相互作用2.化學(xué)階段指受損傷的原子和分子與其他細胞成分發(fā)生快速化學(xué)反應(yīng)的時期。 特點：清除反應(yīng)之間的競爭3.生物階段所有繼發(fā)過程。DNA損傷的修復(fù)、早晚反應(yīng)等。4腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)1.物理階段4腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)第二節(jié) 電離輻射的直接作用和間接作用一、直接作用 DNA的單鏈或雙鏈中的某一個或多個原子被電離輻射照射后直接發(fā)生電離或激發(fā)，導(dǎo)致單鏈或雙鏈斷裂，啟動一系列事件和生物改變，這是電離輻射對生物體的“直接作用”。 高LET射線（中子或粒子）主要是直接作用5腫瘤放射治療學(xué)的

3、生物學(xué)基礎(chǔ)第二節(jié) 電離輻射的直接作用和間接作用一、直接作用5腫瘤放射治6腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)6腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)二、間接作用細胞是生物體的基本單元，而細胞中80是水，電離輻射作用于水，水分子被電離，以后又發(fā)生一系列反應(yīng)。如：H2O(放射線) H2O+ + e-H2O+ H + + OHH2O+ + H2O H3O+ + OHH2O + e- H2O- OH- + H這些反應(yīng)中產(chǎn)生的自由基（ OH 和H ）可以擴散到足夠遠，達到并損傷關(guān)鍵靶DNA間接作用7腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)二、間接作用7腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)8腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)8腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)第二章

4、 電離輻射的細胞效應(yīng)第一節(jié) 輻射誘導(dǎo)的DNA損傷及修復(fù)9腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)第二章 電離輻射的細胞效應(yīng)第一節(jié) 輻射誘導(dǎo)的DNA損傷及修靶學(xué)說要點生物結(jié)構(gòu)內(nèi)存在對放射敏感的部分，稱之為“靶”，其損傷將引發(fā)某種生物效應(yīng)；電離輻射以離子簇的形式撞擊靶區(qū)，擊中概率遵循泊松（Poisson）分布;單次或多次擊中靶區(qū)可產(chǎn)生某種放射生物效應(yīng)，如大分子的失活或斷裂等。第二節(jié) 輻射所致的細胞死亡10腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)靶學(xué)說要點生物結(jié)構(gòu)內(nèi)存在對放射敏感的部分，稱之為“靶”，其損細胞致死機制 照射所致細胞死亡的敏感部位在核內(nèi)；DNA是射線殺傷細胞的主要靶；DNA的破壞，中斷了細胞分裂所必須的DNA復(fù)制

5、過程；DNA損傷主要為單鏈或雙鏈的斷裂；單鏈斷裂在一定條件下還可能修復(fù)，雙鏈斷裂則難以修復(fù)，導(dǎo)致細胞死亡。11腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)細胞致死機制 照射所致細胞死亡的敏感部位在核內(nèi)；11腫瘤放射一、細胞死亡的概念是放射線對細胞的遺傳物質(zhì)和DNA造成不可修復(fù)的損傷所致。輻射造成的細胞死亡常見于那些不斷進行分裂的細胞，但也見于那些不進行分裂的細胞。二、細胞死亡的形式1.有絲分裂死亡 由于染色體的損傷，細胞在試圖進行有絲分裂時死亡。死亡可發(fā)生在照射后的第一次或以后的幾次分裂。所以在臨床上可以見到射線照射后，腫瘤不會立即縮小，甚至出現(xiàn)臨時性增大的現(xiàn)象，以后，隨著腫瘤細胞的不斷死亡，腫瘤才會縮小。12

6、腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)一、細胞死亡的概念12腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)2.間期性細胞死亡間期性細胞死亡屬于細胞死亡的另一種形式，它與細胞分裂無明顯的關(guān)聯(lián)。它主要發(fā)生于射線照射后幾小時以內(nèi)，這樣很容易被理解為對射線較敏感的腫瘤細胞。在所有的實體腫瘤中，約1/3的腫瘤細胞死亡屬間期性細胞死亡，其中淋巴細胞死亡是最典型的例子。13腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)2.間期性細胞死亡13腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié) 細胞放射存活曲線 一、概念細胞存活曲線：是描述放射線照射劑量和細胞存活分數(shù)之間的關(guān)系，用以研究和評估電離輻射對哺乳動物細胞增殖能力的影響，對放射生物學(xué)研究和臨床放射治療具有重要意義。 放射

7、生物學(xué)規(guī)定：鑒別細胞存活的唯一標準是，受照射后細胞是否保留無限增殖的能力，即是否具有再繁殖的完整性。（增殖細胞而言） 二、臨床意義 首先它推測的是腫瘤控制的效果，是從實驗角度評估療效的良好指標；其次，在這個嚴格定義下，提示臨床必需重視這種存活細胞，這種具有無限增殖能力的細胞是治療中必須根除的細胞，否則將留下導(dǎo)致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的隱患。14腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)第三節(jié) 細胞放射存活曲線 一、概念14腫瘤放射治療學(xué)15腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)15腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)第四節(jié) 細胞周期時相與放射敏感性一、細胞周期細胞從一次分裂完成時開始，到下一次分裂完成時為止，為一個細胞周期。一個細胞周期包括兩

8、個階段：分裂間期和分裂期，分裂間期為分裂期進行活躍的物質(zhì)準備，完成DNA分子的復(fù)制和有關(guān)蛋白質(zhì)的合成，同時細胞有適度的生長。有絲分裂間期分為G1（DNA合成前期）、S（DNA合成期）、G2（DNA合成后期） 三個階段，其中G1期與G2期進行RNA（即核糖核酸）的復(fù)制與有關(guān)蛋白質(zhì)的合成，S期進行DNA的復(fù)制。其中，G1期主要是染色體蛋白質(zhì)和DNA解旋酶的合成，G2期主要是細胞分裂期有關(guān)酶與紡錘絲蛋白質(zhì)的合成。在有絲分裂間期，染色質(zhì)沒有高度螺旋化形成染色體，而是以染色質(zhì)的形式進行DNA（即脫氧核糖核酸）單鏈復(fù)制。有絲分裂間期是有絲分裂全部過程重要準備過程，是一個重要的基礎(chǔ)工作。分裂期M期16腫瘤放

9、射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)第四節(jié) 細胞周期時相與放射敏感性一、細胞周期16腫瘤放射治 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，利用有關(guān)藥物，制止了細胞中的紡錘絲的形成，從而抑制了細胞的有絲分裂，使細胞分裂停止于G0階段，利用該技術(shù)的有關(guān)藥物有效地遏制了癌細胞的惡性增殖和擴散。二、細胞周期時相及放射敏感性不同時相細胞放射敏感性變化的主要特征1.有絲分裂期（M期）細胞或接近有絲分裂期的細胞是放 射最敏感的細胞。2.晚S期細胞通常具有較大的放射抗拒性。3.若G1期相對較長，G1早期細胞表現(xiàn)相對輻射抗拒，其后 漸漸敏感，G1末期相對更敏感。4.G2期細胞通常較敏感，其敏感性與M期的細胞相似。17腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，利用

10、有關(guān)藥物，制止了細胞中的紡錘絲的形成，從18腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)18腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)第三章 腫瘤的放射生物學(xué)概念腫瘤的細胞動力學(xué)層次第一層次 活躍分裂的細胞組成(P細胞) 新生腫瘤 腫瘤體積增長的主要來源。在整個腫瘤細胞群中所占的比例稱生長比例(GF) 。第二層次 靜止或G0期細胞組成(Q細胞) 可再進入細胞周期?？赡苁强寺≡葱缘?有能力再群體化出一個腫瘤)，治療中必須消滅。第三層次 分化的終末細胞組成 不再具有分裂能力第四層次 死亡及正在死亡的細胞組成細胞從一個層次向另一個層次的轉(zhuǎn)化在腫瘤內(nèi)是持續(xù)發(fā)生的。在一些治療期間或之后可能出現(xiàn)細胞從Q層次向P層次移動，稱再補充，而從P到

11、Q的轉(zhuǎn)化也是必然存在的。有些細胞由于營養(yǎng)不足而不能繼續(xù)分裂，有些可能由于自然分化進程而進入分化層次。有些可能離開原發(fā)包塊，這些導(dǎo)致了腫瘤的細胞丟失現(xiàn)象。19腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)第三章 腫瘤的放射生物學(xué)概念腫瘤的細胞動力學(xué)層次19腫瘤放射腫瘤生長速度腫瘤體積倍增時間(Td) 是描述腫瘤生長速度的重要參數(shù)，由細胞周期時間Tc，生長比GF和細胞丟失率決定。如果細胞周期時間短，生長比高，細胞丟失低，則腫瘤生長較快。潛在倍增時間(Tpot ) 描述腫瘤生長速度的理論參數(shù)，定義：假設(shè)在沒有細胞丟失的情況下腫瘤細胞群體增加一倍所需要的時間。這取決于細胞周期時間和生長比。20腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)腫

12、瘤生長速度腫瘤體積倍增時間(Td) 是描述腫瘤生一、早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織 放射生物學(xué)家根據(jù)組織對電離輻射的不同反應(yīng)特點，將正常組織分為早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織。1.早反應(yīng)組織的特點，放射后細胞更新快，放射損傷會很快表現(xiàn)出來，細胞以活躍增殖來維持組織中細胞數(shù)量穩(wěn)定，并進而使組織損傷得以修復(fù)。皮膚 黏膜 造血系統(tǒng) 睪丸 小腸等。2.晚反應(yīng)組織的特點，照射后細胞更新很慢，增殖參次的細胞在數(shù)周甚至一年或更長時間也不進行自我更新（N組織），因此放射損傷很晚才會出現(xiàn)。肺 脊髓 血管 腎 肝 骨等。第四章 正常組織及器官的放射反應(yīng)21腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)一、早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織第四章 正常組織及器官

13、的放射反應(yīng)2研究表明，晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對分次劑量的大小變化更敏感，加大分次劑量，晚反應(yīng)組織損傷會加重；相反，減小分次劑量，晚反應(yīng)組織損傷可以減輕。晚反應(yīng)組織對總治療時間的變化不敏感，而早反應(yīng)組織敏感。22腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)研究表明，晚反應(yīng)組織比早反應(yīng)組織對分次劑量的大小變化更敏感，第五章 分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)分次照射后組織反應(yīng)： “4Rs”“4Rs”是指，細胞放射損傷的修復(fù)；周期內(nèi)細胞的在分布；氧效應(yīng)及乏氧細胞的再氧合以及在群體化?！?Rs”概況了細胞群受照射后的各種改變，也構(gòu)成分次放射治療的理論依據(jù)第一節(jié) 分次放射治療的生物學(xué)原理23腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)第五章 分次放

14、射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)分次照射后組織反應(yīng)： “4R（一）細胞的放射損傷亞致死損傷 指受照射以后，細胞的部分靶而不是所有的靶受到影響，多數(shù)只有DNA的單鏈斷裂，這種損傷是可以修復(fù)的，對細胞的死亡影響不大。潛在致死損傷 指受照射以后，如有合適的環(huán)境或條件，這種損傷則可以修復(fù)；如果沒有適當?shù)沫h(huán)境或條件，這種損傷將是不可逆的，細胞最終喪失分裂能力。致死損傷 指受照射后細胞完全喪失了分裂繁殖能力，是一種不可修復(fù)的、不可逆和不能彌補的損傷。一、細胞放射損傷的修復(fù)24腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)（一）細胞的放射損傷一、細胞放射損傷的修復(fù)24腫瘤放射治療學(xué)（二）細胞放射損傷的修復(fù)1.亞致死損傷的修復(fù) 指假如將某一給

15、定單次照射劑量分成間隔一定時間的兩次時所觀察到的存活細胞增加的現(xiàn)象。25腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)（二）細胞放射損傷的修復(fù)25腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)影響亞致死損傷修復(fù)的主要因素放射線的性質(zhì) 低LET射線照射后細胞有亞致死損傷和亞致死損傷的修復(fù)，高LET相反。細胞的氧合狀態(tài) 處于慢性乏氧環(huán)境的細胞比氧合狀態(tài)好的細胞對亞致死損傷的修復(fù)能力差。細胞群的增殖狀態(tài) 未增殖的細胞幾乎沒有亞致死損傷的修復(fù)等。細胞亞致死損傷的修復(fù)速率一般為30min到數(shù)小時。在臨床非常規(guī)分割照射過程中，兩次照射間隔時間應(yīng)大于6h，以利于亞致死損傷的完全修復(fù)。26腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)影響亞致死損傷修復(fù)的主要因素26腫

16、瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)培訓(xùn)課件二、周期內(nèi)細胞的在分布一次照射往往只損傷一些正處于G2期和M期的細胞。未受到影響的細胞會繼續(xù)進行分裂，有一些又會進入G2期和M期。為補充受損傷的細胞，原來處于靜止狀態(tài)的G0期細胞也會參與分裂，這就是細胞分裂時相的再分布。分次放射治療有利于殺傷不斷進入G2期和M期的細胞腫瘤細胞周期的再分布起到“自身增敏”作用。28腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)二、周期內(nèi)細胞的在分布一次照射往往只損傷一些正處于G2期和M三、氧效應(yīng)及乏氧細胞的再氧合氧效應(yīng)定義：放射效應(yīng)隨介質(zhì)中氧濃度的增加而增加，這種現(xiàn)象稱為氧效應(yīng)。氧增強比（oxygen enhancement

17、 ratio,OER）: 把在乏氧及空氣情況下達到相等生物效應(yīng)所需的劑量之比叫做氧增強比。OER值1，X（）射線OER值一般為2.53；高LET射線對細胞內(nèi)含氧狀態(tài)依賴性小，快中子OER值為1.5-1.7。29腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)三、氧效應(yīng)及乏氧細胞的再氧合氧效應(yīng)29腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)乏氧細胞：腫瘤生長迅速，血管生長不能滿足腫瘤生長，腫瘤內(nèi)部供血不足，導(dǎo)致細胞乏氧；乏氧細胞放射敏感性只有有氧細胞的1/3;乏氧細胞損傷修復(fù)能力強；直徑1mm腫瘤就會出現(xiàn)細胞乏氧；實體瘤中乏氧細胞比例在1050左右，瘤體越大比例越高；30腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)乏氧細胞：腫瘤生長迅速，血管生長不能滿足腫

18、瘤生長，腫瘤內(nèi)部供乏氧細胞的再氧合研究表明：直徑1mm的腫瘤是充分氧和的。超過這個大小便會出現(xiàn)乏氧。如果用大劑量單次照射腫瘤，腫瘤內(nèi)大多數(shù)放射敏感的氧合好的細胞將被殺死，剩下的那些活細胞是乏氧的。因此照射后即刻的乏氧分數(shù)將會接近100%，然后逐漸下降并接近初始值，這種現(xiàn)象稱為再氧合。31腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)乏氧細胞的再氧合研究表明：直徑1mm的腫瘤是充分氧和的。超32腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)32腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)分次照射中，由于腫瘤體積縮小，乏氧細胞變得接近血管，使供血供氧改善。腫瘤乏氧細胞的再氧合對提高放射治療增益比有益。腫瘤細胞照射后再氧合時間大多數(shù)在624小時內(nèi)完成。33

19、腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)分次照射中，由于腫瘤體積縮小，乏氧細胞變得接近血管，使供血供四、再群體化組織損傷后，干細胞及子代細胞在機體調(diào)節(jié)機制作用下，增殖、分化、恢復(fù)組織原來形態(tài)的過程，稱為再群體化。腫瘤細胞的再群體化：實驗表明，放射治療后殘留腫瘤細胞存在快速再增殖，稱為加速再群體化。在常規(guī)放療期間，大部分早反應(yīng)組織有一定程度的快速再群體化；而晚反應(yīng)組織一般認為療程中不發(fā)生再群體化。細胞的加速再增殖對早反應(yīng)正常組織放射損傷的修復(fù)具有重要作用。（空腔黏膜、皮膚）34腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)四、再群體化組織損傷后，干細胞及子代細胞在機體調(diào)節(jié)機制作用下第二節(jié) 放射治療時間、劑量分割方式一、常規(guī)分割放

20、射治療由Coutard在1934年確立，是最基本和最常用的方法1.82.0Gy次，1次日，5次周35腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)第二節(jié) 放射治療時間、劑量分割方式一、常規(guī)分割放射治療35腫二、非常規(guī)分割放射治療（一）超分割放射治療減少每次分割劑量，增加每天放射治療次數(shù)，總療程不變，總劑量增加。1.11.2Gy次，2次d，10次w。日劑量和總劑量較常規(guī)劑量增加1020。兩次照射間隔時間超過6小時。減輕了晚反應(yīng)組織的反應(yīng)，提高了局部控制率。加重了急性反應(yīng)頭頸部鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌等基本目的：分開早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織的效應(yīng)差別 36腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)二、非常規(guī)分割放射治療（一）超分割放射

21、治療36腫瘤放射治療學(xué)（二）加速分割治療1.連續(xù)加速超分割治療 1.41.5Gy /次，3次/日，總劑量50.454Gy。 連續(xù)照射12天，中間不休息。2.后程加速超分割治療前三周采用常規(guī)分割照射，2Gy/次，1次/d，5c次/w。后兩周采用加速超分割治療，1.5Gy /次，2次/d?？倓┝?0Gy / 35次/ 5周。優(yōu)缺點：局部控制率提高，急性反應(yīng)增多。目的：抑制快增殖腫瘤細胞的再群體化。 37腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)（二）加速分割治療37腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)（三）低分割放療體部立體定向放射治療（SBRT），又稱立體定向消融放療（SABR）。SBRT以其腫瘤控制率高、正常組織耐受性

22、好、患者生存期長且極其方便的獨有優(yōu)勢在絕大多數(shù)腫瘤的根治性治療中脫穎而出。SBRT采用5次或更少分割次數(shù)的照射方案，每日一次或隔日一次，每次830Gy。SBRT對于存在臨床原因不能手術(shù)切除的早期肺癌的療效已得到人們的公認。目前為止，SBRT治療在原發(fā)性的前列腺癌、胰腺癌和肝癌中都報道了令人鼓舞的結(jié)果。對于局限性脊柱、肺或肝轉(zhuǎn)移的患者，長期局控率可達到90甚至更高。38腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)（三）低分割放療體部立體定向放射治療（SBRT），又稱立體定優(yōu)點：縮短治療周期，提高局部控制率，提高治療獲益，降低治療成本。缺點：毒性反應(yīng)重39腫瘤放射治療學(xué)的生物學(xué)基礎(chǔ)優(yōu)點：縮短治療周期，提高局部控制率