結(jié)直腸癌內(nèi)科治療課件

1、結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌的輔助化療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的聯(lián)合化療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌的輔助化療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一在男性腫瘤發(fā)病率中居第3位，女性中居第2位 每年新發(fā)病例超過120萬，死亡病例60.87萬 發(fā)病率最高：澳大利亞、新西蘭、歐洲和北美；最低：非洲和中南亞 男性發(fā)病比例遠高于女性 Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011. 結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一在男性腫瘤發(fā)病率中居第3位術(shù)后輔助治療減低最初年復發(fā)風險HR

2、 of DFS by Arm HR of RFS by Arm 結(jié)直腸癌內(nèi)科治療術(shù)后輔助治療減低最初年復發(fā)風險結(jié)直腸癌內(nèi)科治療輔助化療減低復發(fā)風險可轉(zhuǎn)化為生存獲益ACCENT 8年的隨訪2009 最新結(jié)果 Sargent, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(6): 872 - 7. 18個研究20898例結(jié)腸癌患者 結(jié)直腸癌內(nèi)科治療輔助化療減低復發(fā)風險可轉(zhuǎn)化為生存獲益ACCENT 8年的隨訪輔助治療可以使結(jié)腸癌患者獲益降低 復發(fā)風險延長 生存期患者獲益 結(jié)直腸癌內(nèi)科治療輔助治療可以使結(jié)腸癌患者獲益降低 延長 患者獲益 結(jié)直腸癌內(nèi)結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌

3、內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療MOSAIC: 治療方案FOLFOX4: LV5FU2 + 奧沙利鉑 85mg/mD15FU靜注D25FU靜注LVLV5-FU 滴注*5-FU 滴注*OXALV5FU2:D15FU 靜注D25FU 靜注LVLV5-FU 滴注*5-FU 滴注*2246例*Baxter LV5 infusors每2周一次,治療6個月(12周期)結(jié)直腸癌內(nèi)科治療MOSAIC: 治療方案FOLFOX4: LV5FU2 主要研究終點：3年DFSData cut-off: June 2006Disease-Free Survival (months)FOLFOX4L

4、V/5-FU2Probability (%)1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.106121824603036424854 Events FOLFOX4 304/1,123 (27.1%) LV/5-FU2 360/1,123 (32.1%) HR = 0.80 (95% CI: 0.680.93)5.9%p = .0035.3%ITT = intent to treat; HR = hazard ratio; CI = confidence interval.de Gramont et al., 2007.JCO 2009結(jié)直腸癌內(nèi)科治療主要研究終點：3年DFSDat

5、a cut-off: JuneDFS：II vs III 期結(jié)腸癌Data cut-off: June, 2006. HR (95% CI) p ValueStage II 0.84 (0.621.14) .258Stage III 0.78 (0.650.93) .005FOLFOX4 stage IILV/5-FU2 stage IIFOLFOX4 stage IIILV/5-FU2 stage IIITime (months)Probability (%)1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.10612182460303642485466723.8%7.5%p =

6、.258p = .005de Gramont et al., 2007 JCO 2009結(jié)直腸癌內(nèi)科治療DFS：II vs III 期結(jié)腸癌Data cut-off總生存: II/III期Data cut-off: January, 2007.FOLFOX4 stage IILV/5-FU2 stage IIFOLFOX4 stage IIILV/5FU-2 stage IIIOverall Survival (months)Probability (%)1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.106121824603036424854669672788490 HR (95

7、% CI)Stage II 1.00 (0.711.42)Stage III 0.80 (0.660.98)0.1%4.4%p = .996p = .029de Gramont et al, 2007; Andr et al, 2009.結(jié)直腸癌內(nèi)科治療總生存: II/III期Data cut-off: JanuMOSAIC: 毒性比較NCI Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2 (n=1108) (n=1111)血小板減少 1.6 0.4中性粒細胞減少 41.0( Gr 4: 12.2) 4.7 粒缺性發(fā)熱 0.7 0.1 腹瀉 10.8 6.7黏膜炎 2.7 2.2嘔吐 5.9 1.

8、4過敏 3.0 0.2脫發(fā) (二度) 5.0 5.0治療相關(guān)死亡 0.5 0.5結(jié)直腸癌內(nèi)科治療MOSAIC: 毒性比較NCI Gr 3 % de Gramont et al, 2007.MOSAIC研究結(jié)論在III期結(jié)腸癌患者中，加用奧沙利鉑可以改善FOLFOX方案治療患者DFS的獲益可以維持在5年以上III期患者可以有OS的顯著獲益，但是對于未經(jīng)選擇的II期患者并無-“高?！?II期患者采用FOLFOX趨向有DFS的獲益 FOLFOX應用后4年以上，仍有3.5%的患者存在 2/3度的 (+12% 1度) 對于III期患者和II期高?；颊撸現(xiàn)OLFOX是標準的輔助治療方案結(jié)直腸癌內(nèi)科治療de

9、 Gramont et al, 2007.MOSAIC研轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌聯(lián)合化療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌聯(lián)合化療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療“三藥”概念 OS (mos) = 13.2 + (% 3 drugs x 0.1); R2 = .85.Grothey & Sargent, 2005; Falcone et al., 2007; Koopman et al., 2007.0 10 20 30 40 50 60 70 80伊立替康+滴注5-FU/LV奧沙利鉑+滴注 5-

10、FU/LV 伊立替康+推注5-FU/LV伊立替康+奧沙利鉑推注 5-FU/LV LV/5-FU2FOLFOXIRICAIRO2221201918171615141312Median OS (mos)Patients With Three Drugs (%)p = .0001一線治療多因素分析對生存影響 p value一線兩藥聯(lián)合.69所有的三藥.0052007OS = overall survival; 5-FU2 = bolus and infusional 5-FU. 11 項III期臨床試驗: 5,768 patients結(jié)直腸癌內(nèi)科治療“三藥”概念 OS (mos) = 13.2 +

11、(% 3 Tournigand研究：FOLFIRI方案一線治療mCRC療效明確 FOLFIRI FOLFOX6CPT-11：180mg/m2 輸注2h 奧沙利鉑：100mg/m2 輸注2hLV：200或400 mg/m2 輸注2h LV：200或400 mg/m2 輸注2h 隨后5-FU：400mg/m2 推注和 隨后5-FU：400mg/m2 推注和 5-FU 2.4g-3.0g/m2持續(xù)輸注 46小時 5-FU 2.4g-3.0g/m2持續(xù)輸注46小時均Q2w 均Q2w 隨機N=109FOLFIRIN=111FOLFOX6FOLFOX6FOLFIRI直到進展直到進展直到進展直到進展 Tou

12、rnigand et al. J Clin Oncol J. 2004;22:229-237A組B組研究設計結(jié)直腸癌內(nèi)科治療Tournigand研究：FOLFIRI方案一線治療mCR2 h2 hL Folinic Acid200 mg/m25FU CIV 2,400 to 3,000 mg/m2Irinotecan180 mg/m22 h46 hBolus 5FU 400 mg/m2FOLFIRIFOLFOX6Bolus 5FU 400 mg/m2L Folinic Acid200 mg/m25FU CIV 2,400 to 3,000 mg/m2Oxaliplatin100 mg/m22 h

13、46 hTournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, Jan 15.V308研究用藥方法結(jié)直腸癌內(nèi)科治療2 h2 hL Folinic Acid5FU CIV 2,療效結(jié)果Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.A組FOLFIRI-FOLFOXn = 109 n=81 B組FOLFOX-FOLFIRIn = 111 n=69中位第二無進展生存14.2月10.9月中位一線無進展生存 8.5月8.0月中位二線無進展生存 4.2月* P=0.003 2.5月一線緩解率二線緩解率56 % 15 %* P=0.0

14、554 %4 %接受二線化療的比例7462中位總生存21.5月20.6月結(jié)直腸癌內(nèi)科治療療效結(jié)果Tournigand et al. J Clin OV308研究：生存曲線Tournigand C et al, J Clin Oncol ；2004；22：229-237至第二次進展時間總生存時間結(jié)直腸癌內(nèi)科治療V308研究：生存曲線至第二次進展時間總生存時間結(jié)直腸癌內(nèi)科A組FOLFIRI-FOLFOXB組FOLFOX-FOLFIRI一線治療后PS 改善35%33%體重增加 5% 35%*P=0.0523%二線治療后PS改善26%35%體重增加 5%9%6%體重及體力評分（PS）改善結(jié)果Tourn

15、igand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229-237結(jié)直腸癌內(nèi)科治療A組B組一線治療后PS 改善35%33%體重增加 5% A組B組FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI中位治療周期數(shù)13 (1-43)8 (2-23)12 (1-38)6 (1-33)總體3/4度不良反應53%49%74%*44%60天死亡率4%4%3%3%由于不良反應導致停藥6%12%11%1%FOLFIRI方案一線治療晚期結(jié)直腸癌總體不良反應更低，更易耐受Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229237P=0.001結(jié)直腸癌內(nèi)科治

16、療A組B組FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRIV308研究結(jié)論如果患者需要手指的靈活性從事精細動作時，或者寒冷地帶從事戶外工作，選用FOLFIRI方案如果患者在意脫發(fā)或腹瀉，或者膽紅素水平升高或者Gilbert綜合征，則選用FOLFOX方案治療活性：FOLFOX FOLFIRI毒性層面FOLFOX: 神經(jīng)毒性和中性粒細胞降低FOLFIRI: 胃腸道毒性和脫發(fā)Tournigand C et al, J Clin Oncol ；2004；22：1-9Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229237結(jié)直腸癌內(nèi)科治療V308研究結(jié)論如果患者

17、需要手指的靈活性從事精細動作時，或者聯(lián)合奧沙利鉑和伊利替康有何區(qū)別?結(jié)直腸癌內(nèi)科治療聯(lián)合奧沙利鉑和伊利替康有何區(qū)別?結(jié)直腸癌內(nèi)科治療氟尿嘧啶類藥物是結(jié)直腸癌患者初始治療的基石 奧沙利鉑與伊立替康在結(jié)直腸癌一線化療中療效相當，可互為一、二線治療 對于晚期患者，在能夠耐受的情況下，首先考慮選擇聯(lián)合化療方案 結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療結(jié)直腸癌內(nèi)科治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向治療 結(jié)直腸癌內(nèi)科治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向治療 結(jié)直腸癌內(nèi)科治療目前應用于結(jié)直腸癌的靶向藥物與靶點結(jié)直腸癌內(nèi)科治療目前應用于結(jié)直腸癌的靶向藥物與靶點結(jié)直腸癌內(nèi)科治療 化療貝伐珠單抗腸癌期臨床研究（AVF2107g）疾

18、病進展后不應有貝伐珠單抗疾病進展后可能應用貝伐珠單抗疾病進展后可能應用貝伐珠單抗IFL:推注 5-FU 500 mg/m2亞葉酸20 mg/m2伊立替康125 mg/m2每 4/6 wks初治的轉(zhuǎn)移性 CRCBolus IFL + 安慰劑(n = 412)Bolus IFL + BV(n = 403)5-FU/LV + BV(n = 110)5-FU/LV: 推注 5-FU 500 mg/m2 亞葉酸 500 mg/m2 每6/8 wksBV: 5 mg/kg q 2 wkHurwitz H, N Engl J Med. 2004 350:2335-42.結(jié)直腸癌內(nèi)科治療 化療貝伐珠單抗腸癌期

19、臨床研究（AVF2107g）疾病進 化療貝伐珠單抗腸癌期臨床研究（AVF2107g）NRR(%)PFS(mo)生存（月）IFL41234.86.215.6貝伐珠單抗+IFL41044.8*10.6*20.3* p 0.05Hurwitz H, N Engl J Med. 2004 350:2335-42.結(jié)直腸癌內(nèi)科治療 化療貝伐珠單抗腸癌期臨床研究（AVF2107g）NRR AVF2107g研究：OS 曲線Hurwitz H, N Engl J Med. 2004 350:2335-42.結(jié)直腸癌內(nèi)科治療 AVF2107g研究：OS 曲線Hurwitz H, N BICC-C研究:優(yōu)化伊立替

20、康聯(lián)合用藥（第1階段）Celecoxib400 mg bid1st-line mCRCN=430PlaceboArm A FOLFIRIIrinotecan: 180 mg/m2 (D1) LV: 400 mg/m2 over 2 h (D1)5-FU: 400 mg/m2 (bolus) (D1)5-FU: 2400 mg/m2 (46-h infusion) (D1) q2wksArm B mIFLIrinotecan: 125 mg/m2 (D1, 8) 5FU: 500 mg/m2 (bolus) (D1, 8)LV: 20 mg/m2 (D1, 8) q3wksArm C CapeI

21、RIIrinotecan: 250 mg/m2 (D1)Capecitabine: 1,000 mg/m2 bid (D1-14) q3wksRANDOMIZATIONRANDOMIZATIONDana-Farber, Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2007; 25: 4779-86結(jié)直腸癌內(nèi)科治療BICC-C研究:優(yōu)化伊立替康聯(lián)合用藥（第1階段）CeleArm A FOLFIRI伊立替康: 180 mg/m2 (D1)亞葉酸: 400 mg/m2 over 2 hr (D1)5-FU: 400 mg/m2 (bolus) (D1)5-FU: 2,400 mg/

22、m2 (46-hr infusion) (D1)q2wksArm B mIFL伊立替康: 125 mg/m2 (D1, 8) 5FU: 500 mg/m2 (D1, 8) 亞葉酸: 20 mg/m2 (D1, 8) q3wksBICC-C研究:優(yōu)化伊立替康聯(lián)合用藥（第2階段）未經(jīng)治療的晚期結(jié)直腸癌N=117+ 5 mg/kg 貝伐珠單抗+7.5 mg/kg 貝伐珠單抗RANDOMIZATIONDana-Farber, Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2007; 25: 4779-86結(jié)直腸癌內(nèi)科治療Arm A FOLFIRIArm B mIFLBIC第1階段，未聯(lián)

23、合BEV第2階段，聯(lián)合BEV療效FOLFIRIN=144mlFLN=141CaplriN=145FOLFIRIN=57mlFLN=60RR(%)4743395853PFS (mo)7.65.9 (p=0.004)5.8 (P=0.015)11.28.3 (P=NS)OS (mo)23.117.6 (P=NS)18.9 (P=NS)2819.2 (P=0.037)Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2007; 25: 4779-86Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2008; 26: 689-690BICC-C研究： 療效數(shù)據(jù)結(jié)直腸癌內(nèi)科治療

24、第1階段，未聯(lián)合BEV第2階段，聯(lián)合BEV療效FOLFIRIBICC-C 研究第2階段：生存分析Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2008; 26: 689-690生存期（月）生存患者的比例19.228.0中位隨訪34.4個月，F(xiàn)OLFIRI+Bev組患者的總生存期顯著優(yōu)于mIFL+Bev組患者，28.0個月 vs 19.2個月（P=0.037）。FOLFIRI+Bev組和mIFL+Bev組患者的1年生存率分別為87%和61%。結(jié)直腸癌內(nèi)科治療BICC-C 研究第2階段：生存分析Fuchs CS, eCRYSTAL 研究分層因素:種族ECOG PS患者群：隨即分組的

25、患者 n=1217安全性評價人群 n=1202ITT 人群: n=1198 mFOLFIRI西妥昔單抗 + mFOLFIRI隨機EGFR 表達的初治mCRCEric V Cutsem. et al. N Engl J Med；2009:1408-1417結(jié)直腸癌內(nèi)科治療CRYSTAL 研究分層因素: mFOLFIRI西妥昔CRYSTAL 研究：KRAS 表達狀態(tài)和療效的相關(guān)性次要終點: 緩解率p=0.0025aFOLFIRIFOLFIRI+ CetuximabaCochran-Mantel-Haenszel (CMH) testKRAS 野生型 (n=348)僅有肝臟轉(zhuǎn)移的KRAS野生型 (n

26、=67)p=0.025aFOLFIRIFOLFIRI+ Cetuximab(n=176)(n=172)(n=32)(n=35)結(jié)直腸癌內(nèi)科治療CRYSTAL 研究：KRAS 表達狀態(tài)和療效的相關(guān)性次要終CRYSTAL: 野生型KRAS患者PFS00.20.40.60.81.004812無進展生存（月）18西妥昔單抗 + FOLFIRIFOLFIRI野生型 KRAS (n = 348): HR: 0.68; P = .017261014cetuximab + FOLIFIRI中位PFS: 9.9 mosFOLIFIRI中位PFS: 8.7 mos0.10.30.50.70.9161-yr PFS

27、 rate: 43%1-yr PFS rate: 25%PFS EstimateEric V Cutsem. et al. N Engl J Med；2009:1408-1417結(jié)直腸癌內(nèi)科治療CRYSTAL: 野生型KRAS患者PFS00.20.40.CRYSTAL 研究：生存分析Treatment arm FOLFIRI C-225+FOLFIRIMedian OS (mo) 18.619.9 P value 0.31HR (95% CI) 0.93(0.81, 1.07) Treatment arm FOLFIRI C-225+FOLFIRIMedian OS (mo) 21.024.9

28、 P value 0.22HR (95% CI) 0.84(0.64, 1.11) Eric V Cutsem. et al. N Engl J Med；2009:1408-1417結(jié)直腸癌內(nèi)科治療CRYSTAL 研究：生存分析Treatment arm FCRYSTAL ：2009 ESMO生存分析更新Eric V Cutsem. et al. 2009 ESMO abstract:6077結(jié)直腸癌內(nèi)科治療CRYSTAL ：2009 ESMO生存分析更新Eric VCRYSTAL (2010 ESMO)：腫瘤早期退縮提示長期生存KRAS野生型患者治療后腫瘤早期退縮（8周評價）早期腫瘤退縮(2

29、0%）FOLFIRIFOLFIRI+C-22520% n=125 20% n=159PFS中位，月95% CI7.7 6.98.39.7 8.610.7 7.3 5.59.0 11.8 9.614.0HR，95% CI，p值0.689 0.4950.957 0.0260.368 0.2560.529 0.0001OS中位，月95% CI20.2 15.325.121.2 16.725.719.6 17.322.028.3 24.631.9HR，95% CI，p值0.814 0.6261.059 0.1250.643 0.4800.862 0.003Piessevaux H. et al. 2010 ESMO abstract:596結(jié)直腸癌內(nèi)科治療CRYSTAL (2010 ESMO)：腫瘤早期退縮提示長Ox-based + cetuximabFOLFIRI + cetuximabOx-based + bevIri-based + bevAVF2107g45% vs 35%P