原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制課件

1、 又稱高血壓病，是常見的心血管疾病之一，也是世界上流行最廣、危害最重、隱蔽最深的一種心血管疾病，與人類死亡的主要疾病如冠心病、腦血管疾病等密切相關(guān)。發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高，而知曉率低、治療率低、控制率低。因此，世界各國(guó)均十分重視原發(fā)性高血壓從發(fā)病機(jī)理致臨床防治的研究。原發(fā)性高血壓(primary or essential hypertension, EH) 又稱高血壓病，是常見的心血管疾病之一，也是世界上流行最廣、患病率高：我國(guó)高血壓的患病率正在快速增加。1991年患病率為11.88，患病人數(shù)9700萬；2004年為1.6億，平均每10人或每3個(gè)家庭有一名高血壓患者。致殘率高：目前我國(guó)有

2、腦卒中患者600萬，其中75不同程度勞動(dòng)力喪失，40重度致殘；每年有150萬人死于由高血壓引起的中風(fēng)。死亡率高：心腦血管病占我國(guó)城市人口死亡因素構(gòu)成原因的41，這個(gè)數(shù)字在北京已達(dá)51。三高：患病率高：我國(guó)高血壓的患病率正在快速增加。1991年患病率為高血壓就在你我身邊我國(guó)高血壓病患者數(shù)量已達(dá)1.6億，每年增加300多萬人在我國(guó)，平均每10人或每三個(gè)家庭就有一個(gè)高血壓病患者 0200040006000800010000120001959年2004年發(fā)病率1979年1991年患病人數(shù)萬人14000高血壓就在你我身邊我國(guó)高血壓病患者數(shù)量已達(dá)1.6億，每年增加 我國(guó)高血壓發(fā)病率有北方高于南方、男性高于

3、女性的特點(diǎn)，另外我國(guó)農(nóng)村高血壓發(fā)病率正在快速上升，“城鄉(xiāng)差別”明顯減少；更令人擔(dān)憂的是，高血壓患病率的增加趨勢(shì)，年輕人群比老年人更明顯。35歲至44歲人群高血壓患病增長(zhǎng)率男性為74%，女性為62%。 我國(guó)高血壓發(fā)病率有北方高于南方、男性高于女性的特點(diǎn)，另外三低：知曉率低：1991年調(diào)查表明，對(duì)高血壓的知曉率城市為36.3，農(nóng)村為13.7。服藥率低：城市17.4，農(nóng)村5.4?？刂坡实停貉獕嚎刂频?4090mmHg以下者，城市4.2，農(nóng)村0.9。三低：知曉率低：1991年調(diào)查表明，對(duì)高血壓的知曉率城市為3我國(guó)高血壓的控制率6.1 18.6 31.2 約1.6億27.2 2004年全國(guó)3574歲人口

4、的大樣調(diào)查2.9 12.2 26.6 約9400萬11.26 1991年全國(guó)15歲人口的抽樣調(diào)查控制率服藥率知曉率全國(guó)患者患病率我國(guó)廣大的高血壓患者,血壓控制任務(wù)艱巨我國(guó)高血壓的控制率6.1 18.6 31.2 約1.6 高血壓患者占全國(guó)人口比例及患者類型圖高血壓患者占全國(guó)人口比例及患者類型圖（2004年） 患病率高(27.2%)死亡率高致殘率高三 高國(guó)人對(duì)高血壓病的認(rèn)知狀況三高三低知曉率低(31.2%)治療率低(24.7%)控制率低(6.1%)三 低患病率高(27.2%)三 高國(guó)人對(duì)高血壓病的認(rèn)知狀況三高定義及特點(diǎn)體循環(huán)動(dòng)脈壓（收縮壓或/和舒張壓）升高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。常伴有心、腦、腎

5、等重要器官功能改變，為心血管病主要死亡原因之一。定義及特點(diǎn)體循環(huán)動(dòng)脈壓（收縮壓或/和舒張壓）升高為主要表現(xiàn)的 原發(fā)性高血壓：95，病因不明 繼發(fā)性高血壓：5%，有明確而獨(dú)立的病因。 高血壓： 原發(fā)性高血壓：95，病因不明高血壓：高血壓病的病因分類: 高血壓原因尚不完全清楚的血壓升高高血壓病(95%)繼發(fā)性高血壓(5%)由某些疾病引起的血壓升高內(nèi)分泌疾病腎臟疾病原發(fā)性醛固酮增多癥、皮質(zhì)醇增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤各種腎炎、腎動(dòng)脈狹窄、糖尿病腎病高血壓病的病因分類: 高血壓原因尚不完全清楚的血壓升高高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：（表1）收縮壓140mmHg和（或）舒張壓90mmHg根據(jù)1999年WHO/ISH,統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)

6、：10mmHg = 1.33kpa診斷標(biāo)準(zhǔn)：（表1）收縮壓140mmHg和（或）舒張壓90 類別 收縮壓 舒張壓理想血壓 120 80正常血壓 130 85正常高值 130-139 85-891級(jí)高血壓（輕度） 140-159 90-992級(jí)高血壓（中度） 160-179 100-1093級(jí)高血壓（重度） 180 110單純收縮期高血壓 140 90表1 血壓水平的定義和分類（WHO/ISH） 類別 病 因遺傳吸煙酗酒肥胖精神緊張過度攝鹽胰島素抵抗血管緊張素II異常增多高血壓高血壓病的病因目前尚未確定，但公認(rèn)血管緊張素II異常增多會(huì)直接導(dǎo)致高血壓。病 因遺傳吸煙酗酒肥胖精神緊張過度攝鹽胰島素抵

7、抗血（一）原因（Causes）1.遺傳因素（Heredity） 雙親血壓正常者，其子女患高血壓的概率只有3，而雙親均為高血壓者其概率高達(dá)45； （一）原因（Causes）1.遺傳因素（Heredity）2.生活方式因素（Lifestyles）鈉攝入量絕對(duì)或相對(duì)過高應(yīng)激鉀或鈣攝入量不足2.生活方式因素（Lifestyles）鈉攝入量絕對(duì)或相對(duì)體力活動(dòng)減少肥胖吸咽及飲酒體力活動(dòng)減少肥胖吸咽及飲酒高血壓病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展高血壓病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展 血管內(nèi)血液對(duì)血管壁所產(chǎn)生的側(cè)壓力稱為血壓。平均動(dòng)脈壓心輸出量 總外周阻力 機(jī)制：多種血壓的調(diào)節(jié) 血管內(nèi)血液對(duì)血管壁所產(chǎn)生的機(jī)制：多種 心輸出量受心臟舒縮

8、功能、心率、血容量和回心血量等因素的影響。 血管阻力的大小主要與血管口徑及血液黏滯度有關(guān)。 心輸出量受心臟舒縮功能、心率、1.神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂（Disorders in neuroendocrine modulation）（1）交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)去甲腎上腺素腎上腺素阻力血管收縮 發(fā)病機(jī)制（Mechanisms）：1.神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂（1）交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)去甲腎心率加快回心血量增加心肌收縮增強(qiáng)心輸出量增加心率加快回心血量增加心肌收縮增強(qiáng)心輸出量增加高血壓發(fā)病的神經(jīng)體液機(jī)制: 小動(dòng)脈緊張性收縮心率加快心輸出量RAAS激活血壓升高血管運(yùn)動(dòng)中樞交感神經(jīng)興奮精神心理刺激大腦皮質(zhì)下丘

9、腦高血壓發(fā)病的神經(jīng)體液機(jī)制: 小動(dòng)脈緊張性收縮心率加快RAAS（2）血漿腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活（activation of renin-angiotensin system） 70原發(fā)性高血壓患者為正常腎素活性及高腎素活性型，其特點(diǎn)是血壓升高與腎素活性絕對(duì)或相對(duì)升高有關(guān)。（2）血漿腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活 70原發(fā)性高血壓AgII腎素ACE血管收縮、心肌收縮力水鹽代謝、神經(jīng)作用AgNAgIAgII腎素ACE血管收縮、心肌收縮力AgNAgI2.腎潴鈉傾向增加（Increased retention of sodium） 腎臟在原發(fā)性高血壓發(fā)病中起啟動(dòng)或維持血壓升高的作用，其中心環(huán)節(jié)即是腎潴鈉傾

10、向增加。2.腎潴鈉傾向增加 結(jié)果發(fā)現(xiàn)：隨著灌注壓的增加，DS和DR大鼠的鈉排出量均增加。但在相同灌注壓的作用下，DS大鼠每分鐘排鈉量?jī)H為DR大鼠的一半；其次，高鹽時(shí)DS大鼠利鈉的延遲更為明顯，會(huì)造成暫時(shí)性體鈉增加。給Dahl鹽敏感（DS）大鼠和Dahl鹽阻抗（DR）大鼠的離體腎臟進(jìn)行體外血液灌流，此實(shí)驗(yàn)說明原發(fā)性高血壓存在腎內(nèi)缺陷。而導(dǎo)致腎臟排鈉能力降低的原因考慮可能與遺傳基因的改變有關(guān)，引起細(xì)胞膜鈉離子外轉(zhuǎn)運(yùn)傾向及近曲小管對(duì)鈉重吸收增加，從而導(dǎo)致鈉潴留。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：隨著灌注壓的增加，DS和DR大鼠的鈉排出量均增加。近曲小管對(duì)鈉的重吸收近曲小管對(duì)鈉的重吸收 腎潴鈉傾向增加導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制主要有

11、：使細(xì)胞外液量、血容量增多； 腎潴鈉傾向增加導(dǎo)致血壓升高的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,血管壁緊張性,阻力Na+Ca2+腎潴鈉胞內(nèi)鈉濃度細(xì)胞膜對(duì)鈉的通透性鈉泵功能抑制血漿中鈉泵抑制因子（內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)）Ca2+鈣通道細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,血管壁緊張性,阻力Na+Ca2+血漿中鈉泵抑制因子：又稱內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)（endogenous digitals like substance，EDLS）原發(fā)性高血壓患者血中EDLS水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過 正常血壓者原發(fā)性高血壓患者血壓、紅細(xì)胞內(nèi)鈉含量 均與血漿中EDLS水平呈正相關(guān)；而鈉泵活 性與EDLS呈負(fù)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)：血漿中鈉泵抑制因子：又稱內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)（end

12、ogenoPoston提出鈉泵抑制因子產(chǎn)生假說：原發(fā)性高血壓存在遺傳性腎排鈉障礙，為排泄潴留的鈉，機(jī)體釋放EDLS增多，以抑制腎小管細(xì)胞膜的鈉泵，減少鈉離子的重吸收，但同時(shí)也抑制了小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞膜的鈉泵，導(dǎo)致血壓升高。Poston提出鈉泵抑制因子產(chǎn)生假說：原發(fā)性高血壓存在遺傳性鈉潴留引起交感神經(jīng)活性增強(qiáng)Takeshta等研究發(fā)現(xiàn)，高鹽攝入時(shí)DS大鼠發(fā)生高血壓，其后肢血管阻力比正常鹽攝入時(shí)增加，切除后肢的交感神經(jīng)，則血管阻力的增加減少一半。Winternize等給SHR大鼠高鹽攝入，2周后發(fā)現(xiàn)，其丘腦下前核和背中核的NE含量比正常鈉攝入時(shí)明顯增加，血壓顯著升高，提示鈉和交感神經(jīng)活性在高血壓病的

13、發(fā)生中有協(xié)同作用。鈉潴留引起交感神經(jīng)活性增強(qiáng)Takeshta等研究發(fā)現(xiàn)，高鹽3.平滑肌離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙（SM dysfunction of ions transduction ） 3.平滑肌離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙平滑肌離子轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂細(xì)胞內(nèi)Na: 鈉泵抑制因子 Na泵活性 胞膜對(duì)鈉通透 1. 細(xì)胞水腫 2. 膜去極化,POC激活,Ca2 細(xì)胞內(nèi)Ca2： 平滑肌離子轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂細(xì)胞內(nèi)Na: 細(xì)胞內(nèi)Ca2： 原發(fā)性高血壓時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣代謝異常的機(jī)制：Ca2泵功能，使細(xì)胞對(duì)鈣的外向轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低.胞內(nèi)鈉，激活Na-Ca2交換，胞外鈣內(nèi)流；膜部分去極化，膜上鈣通道開放，進(jìn)一步促使鈣內(nèi)流。質(zhì)膜與鈣的結(jié)合能力降低，使鈣的穩(wěn)膜作用降低

14、。細(xì)胞膜對(duì)鈣、鈉、鉀等離子的通透性增加，細(xì)胞對(duì)外界刺激的敏感性增加。（遺傳性膜缺陷障礙） 膜學(xué)說原發(fā)性高血壓時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣代謝異常的機(jī)制：Ca2泵功能，使細(xì)Ca2+鈣通道Na+Ca2+原發(fā)性高血壓時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣代謝異常機(jī)制：（一）細(xì)胞內(nèi)鈉含量升高血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣增加Ca2+鈣通道Na+Ca2+原發(fā)性高血壓時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣代謝異常機(jī)4. 鈣調(diào)蛋白(CaM)異常CaM Ca-CaM復(fù)合物 CaM依賴性蛋白激酶 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多種酶活性，如Ca泵、Na-Ca交換體、質(zhì)膜上Ca通道等。4. 鈣調(diào)蛋白(CaM)異常CaM Ca-CaM復(fù)合物 MLCK inactive MLCK active Ca2+calmoduli

15、n Ca2+ -calmodulin Kinase (inactive) Kinase-Ca2+ -calmodulin (active) myosin (inactive) Myosin- (active) P*ContractionATP酶質(zhì)膜結(jié)合鈣能力鈣轉(zhuǎn)運(yùn)障礙CaM異常胞內(nèi)鈣濃度升高血管SMC持續(xù)性收縮，外周血管阻力增加；另外，膜穩(wěn)定性降低，使SM對(duì)血管活性物質(zhì)敏感性和反應(yīng)性增強(qiáng)；從而引起血壓持續(xù)升高。MLCK MLCK Ca2+calmodulin Ca2+ 4.血管異常改變與原發(fā)性高血壓血管異常改變主要表現(xiàn)為：血管張力增高 和管壁增厚，從而使總外周阻力增加，導(dǎo)致 血壓升高。4.血管

16、異常改變與原發(fā)性高血壓血管異常改變主要表現(xiàn)為：血管張（一）血管張力增高血管異常改變?cè)颍貉芷交?duì)血管活性物質(zhì)的敏感性增強(qiáng)、反應(yīng)性增加。研究發(fā)現(xiàn)： SMC對(duì)不同血管活性物質(zhì)刺激呈現(xiàn)不同的敏感性 敏感性的改變發(fā)生在高血壓之前 敏感性增高并非繼發(fā)于血管壁的應(yīng)激性升高，在管壁應(yīng)激不增加的情況下其血管敏感性即行增強(qiáng)（一）血管張力增高血管異常改變?cè)颍貉芷交?duì)血管活性物質(zhì) Berecek等阻斷高血壓動(dòng)物的一側(cè)下肢髂外動(dòng)脈，使其血壓約為對(duì)側(cè)的一半，以降低血管壁應(yīng)激，但是仍不能逆轉(zhuǎn)血管敏感性的增高，引起高血壓動(dòng)物血管發(fā)生收縮反應(yīng)所需要的血管活性藥物的閾濃度仍處于低值。 上述現(xiàn)象說明，高血壓動(dòng)物血管敏感

17、性的改變并不依賴于血管壁的應(yīng)激性增高。 （如膜穩(wěn)定性降低） Berecek等阻斷高血壓動(dòng)物的一側(cè)下肢髂外動(dòng)脈，使其（二）血管結(jié)構(gòu)性變化血管異常改變1. 管壁增厚： 特別是中層增厚，由于平滑肌細(xì)胞肥大、平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞基質(zhì)合成增多所致。管壁增厚進(jìn)一步導(dǎo)致血管阻力增高，血管壁反應(yīng)性增強(qiáng)。2.阻力血管稀疏： 機(jī)制可能是高血壓長(zhǎng)期過量灌注的自動(dòng)調(diào)節(jié)反應(yīng)。（二）血管結(jié)構(gòu)性變化血管異常改變1. 管壁增厚： 特別是中層血管重塑在高血壓維持和進(jìn)展中的作用： 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響：阻力血管纖維化及管壁增厚，使血管口徑減小；血管重塑在高血壓維持和進(jìn)展中的作用： 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響：對(duì)血管的損害：血管口徑變小使切

18、應(yīng)力增大易致內(nèi)皮損傷，推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展。 原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制課件5.肌醇磷脂代謝與高血壓 細(xì)胞生命活動(dòng)依賴于細(xì)胞外信號(hào)及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。 細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一即 肌醇磷脂途徑，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、分泌、收縮、增殖等功能。5.肌醇磷脂代謝與高血壓 細(xì)胞生命活動(dòng)依賴于細(xì)胞外信（一）G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）及其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例 GPCR與配體結(jié)合后，G構(gòu)象變化使GDP解離被GTP取代，G蛋白則由靜止非活化形式轉(zhuǎn)變?yōu)镚-GTP的活化形式，并與、解離, 然后G-GTP作用于相應(yīng)的效應(yīng)器，激活特定的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 G蛋白由、三個(gè)亞基組成，亞基為功

19、能亞單位。 Ga又有四個(gè)亞家族Gs、Gi、Gq、G12。參與肌醇磷脂代謝的特異性G蛋白是Gq。 G蛋白通過其與GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)的轉(zhuǎn)化，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活或關(guān)閉，因此被稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的“分子開關(guān)”。（一）G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）及其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)膜受體介導(dǎo)a1-R、Ang II、ET-RGq PLC PIP2 IP3 DAG Ca2釋放PKC促進(jìn)SMC膜電壓依賴式鈣通道磷酸化，通道開放，鈣內(nèi)流增加靶蛋白磷酸化激活 CaM及CaM-K與肌鈣蛋白結(jié)合觸發(fā)肌肉收縮a1-R、Ang II、ET-RGq PLC PIP2 原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制課件 又稱受體酪氨酸蛋白激酶（RTK），其

20、成員分屬于20種不同的受體家族，包括胰島素受體，多種生長(zhǎng)因子受體以及與其有同源性的癌基因產(chǎn)物。 它們?cè)诩?xì)胞的生長(zhǎng)、分化、代謝及機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用，與細(xì)胞的增殖肥大和腫瘤發(fā)生的關(guān)系十分密切。（二） 酪氨酸蛋白激酶型受體（TPK-R）膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例 又稱受體酪氨酸蛋白激酶（RTK），其成員分屬RTRK pathwayTPK-R pathwayRTRK pathwayTPK-R pathwayPLCPIP2IP3Ca2+生長(zhǎng)因子等RTK-RPKCDAG含SH2區(qū)激活PLC-通路：酪氨酸蛋白激酶受體（RTK）PLCPIP2IP3Ca2+生長(zhǎng)因子等RTK-RPKCDA肌醇磷脂代謝

21、異常與高血壓： 兒茶酚胺、Ang-、加壓素、ET等血管活性物質(zhì)均導(dǎo)致肌醇磷脂代謝增加，SMC中IP3含量增加，從而胞內(nèi)Ca含量增加，促使SM收縮，血管張力增高。 肌醇磷脂代謝途徑DG-PKC激活，PKC使靶蛋白底物磷酸化，其中包括胞漿中的多種轉(zhuǎn)錄因子，后者磷酸后可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)在轉(zhuǎn)錄水平上促進(jìn)基因表達(dá)，引起細(xì)胞增殖。因此，許多血管活性物質(zhì)可引起血管收縮，同時(shí)也可引起細(xì)胞增殖，致管壁增厚，張力增高。肌醇磷脂代謝異常與高血壓： 兒茶酚胺、Ang-、加壓素、E高血壓患者常伴有糖、胰島素代謝異常。高血壓患者口服糖耐量反應(yīng)明顯高于正常血壓者。說明糖和胰島素代謝缺陷參與高血壓的發(fā)病，即高血壓患者存在胰島素抵

22、抗。胰島素抵抗：即指組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低，在此狀態(tài)下，胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于正常水平，血漿葡萄糖不能有效的移除降解，進(jìn)而刺激胰島細(xì)胞持續(xù)分泌釋放胰島素，引起繼發(fā)性高胰島素血癥。6. 胰島素抵抗（insulin resistance） 高血壓患者常伴有糖、胰島素代謝異常。6. 胰島素抵抗 胰島素抵抗其機(jī)制不明，可能與遺傳變異導(dǎo)致胰島素受體缺陷有關(guān)，可表現(xiàn)為胰島素受體數(shù)量減少、親和力降低、結(jié)構(gòu)變異、受體與胰島素結(jié)合后細(xì)胞內(nèi)酶活性缺陷等。 Julis 等認(rèn)為，胰島素抵抗普遍存在于高血壓患者中，而高血壓患者小動(dòng)脈血管阻力增加（其主要因素就是交感神經(jīng)活性增加-功能性因素及血管壁增厚-結(jié)構(gòu)性因

23、素），外周血管阻力增加可是骨骼肌血供減少，糖經(jīng)血流輸送至骨骼肌的量減少，血糖利用率下降，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。 胰島素抵抗其機(jī)制不明，可能與遺傳變異導(dǎo)致胰島素受體缺陷有關(guān)原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制課件 胰島素抵抗與高胰島素血癥引起高血壓的主要機(jī)制是胰島素的擴(kuò)血管效應(yīng)缺陷。 胰島素抵抗與高血壓（insulin resistance and hypertention） 胰島素抵抗與高胰島素血癥引起 胰島素抵抗與高血 胰島素的擴(kuò)血管效應(yīng)主要與減少胞外鈣內(nèi)流有關(guān)。 高血壓患者胰島素抵抗、受體缺陷，使其降糖和擴(kuò)血管效應(yīng)均減弱，而進(jìn)一步增強(qiáng)血管壁張力，促進(jìn)血壓升高。 胰島素還可改變血管對(duì)多種血管活性物質(zhì)的收縮

24、反應(yīng)，其作用與性別有關(guān)，比如雌性大鼠體內(nèi)胰島素含量增高時(shí)，胰島素與雌激素之間內(nèi)在的增強(qiáng)腎上腺素介導(dǎo)的縮血管反應(yīng)的相互作用進(jìn)一步表現(xiàn)出來，導(dǎo)致血壓升高。 胰島素的擴(kuò)血管效應(yīng)主要與減少胞外鈣內(nèi)流有關(guān)。7.血管平滑肌對(duì)各種縮血管刺激的反應(yīng)性增高（Increased responsibility of vascular smooth muscle to vasocontractors） 7.血管平滑肌對(duì)各種縮血管刺激的反應(yīng)性增高Na+Ca2+血管平滑肌細(xì)胞興奮性和反應(yīng)性增高(穩(wěn)膜作用降低）刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖Na+Ca2+血管平滑肌細(xì)胞興奮性和反應(yīng)性增高(穩(wěn)膜作用降（2）血管壁局部腎素-血管緊張素系

25、統(tǒng)與激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)失衡 在血壓升高之前局部組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)已經(jīng)激活，并在高血壓發(fā)展過程中繼續(xù)發(fā)揮作用。 （2）血管壁局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)與激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)失激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)腎素-血管緊張素系 在原發(fā)性高血壓患者觀察到尿中激肽釋放酶水平顯著下降，且與高血壓的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。 體內(nèi)不僅存在血漿腎素-血管緊張素系統(tǒng)，在心臟、腦組織、腎上腺及血管壁等部位也存在該系統(tǒng)，又稱組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)?，F(xiàn)已在上述組織中檢測(cè)出腎素及其底物mRNA表達(dá)、腎素、AngN、ACE、Ang及其受體等物質(zhì)合成。局部產(chǎn)生的腎素、 Ang通過自分泌、旁分泌

26、調(diào)節(jié)組織功能 血管壁的腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，Ang可作用SMC膜的Ang-R，引起血管收縮，同時(shí)還可促進(jìn)血管壁上交感神經(jīng)末梢釋放NE，進(jìn)一步增強(qiáng)血管收縮反應(yīng)。 原發(fā)性高血壓患者，血管壁的腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增強(qiáng)，因此參與高血壓的發(fā)生。 體內(nèi)不僅存在血漿腎素-血管緊張素系統(tǒng)，在心臟、腦組織、腎上 腦組織中腎素-血管緊張素系統(tǒng)與血壓調(diào)控亦有關(guān)。 SHR經(jīng)側(cè)腦室注射Ang拮抗劑，能阻斷Ang與其受體的結(jié)合，導(dǎo)致血壓下降； ACE抑制劑能抑制中樞Ang的生成，因此使SHR大鼠模型血壓降低； 提示內(nèi)源性腦血管緊張素系統(tǒng)對(duì)維持血壓處于高水平也起到一定作用。 腦組織中腎素-血管緊張素系統(tǒng)與血壓調(diào)控亦

27、有關(guān)。 SHR經(jīng)側(cè)（3）內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的擴(kuò)血管-縮血管因子失衡 原發(fā)性高血壓患者內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，血管對(duì)依賴內(nèi)皮發(fā)揮擴(kuò)血管作用的介質(zhì)的反應(yīng)性降低。（3）內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的擴(kuò)血管-縮血管因子失衡 內(nèi)皮產(chǎn)生舒張因子減少（前列環(huán)素2、內(nèi)皮依賴舒張因子NO等）及收縮因子增加（內(nèi)皮素、血管收縮因子、血管緊張素II）。 血壓高時(shí)血管對(duì)這些物質(zhì)的反應(yīng)亦發(fā)生改變。血管壁對(duì)縮血管物質(zhì)反應(yīng)性增強(qiáng)，對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì)反應(yīng)減弱，這也是血管持續(xù)收縮、張力增加的機(jī)制之一。（3）內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的擴(kuò)血管-縮血管因子失衡 內(nèi)皮產(chǎn)生舒張因子減少（前列環(huán)素2、內(nèi)皮依賴舒張因子NO等）內(nèi)皮素（endothelins，ET）： 至今已知的最強(qiáng)的縮血

28、管物質(zhì)。對(duì)機(jī)體血管具有普遍收縮作用，作用強(qiáng)、范圍廣、選擇性低、作用持久； ET通過與靶細(xì)胞膜上的ET-R結(jié)合后實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)效應(yīng)。 ET-R分為三種： ETA：ET-1選擇性受體，分布于血管SMC，參與血管收縮；ETB：ET非選擇性受體，主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞，參與內(nèi)皮源性舒張因子的釋放；ETC：ET-3選擇性受體，主要分布在垂體前葉細(xì)胞和CNS，起神經(jīng)遞質(zhì)作用。內(nèi)皮素（endothelins，ET）：ETA：ET-1選擇 實(shí)驗(yàn)性高血壓動(dòng)物及原發(fā)性高血壓患者血漿ET-1水平明顯升高，且在高血壓合并心、腎功能不全者，血漿ET-1水平升高更明顯。提示ET-1升高程度與高血壓程度呈正相關(guān)。ET的縮血管效應(yīng)： 直接收縮血管 促進(jìn)其他縮血管物質(zhì)產(chǎn)生，如ET可增加下丘腦釋放AVP，促進(jìn)交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)釋放CA、Ald，加強(qiáng)縮血管作用和誘發(fā)水鈉潴留；ET還具有ACE樣活