藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用培訓(xùn)課件

1、臨床藥學(xué)發(fā)展的背景近10年來，藥學(xué)界處于“知識爆炸”的局面，據(jù)統(tǒng)計，19511976年這25年間，國外正式上市的原料藥有3400種之多。在我國，經(jīng)常流通于市場的藥物制劑大約為2萬種。一般說，多數(shù)醫(yī)生只熟悉本科用藥。然而，從世界上已上市的原料藥來看，僅心血管藥有80余種之多，事實上，一種疾病往往需要多種藥物聯(lián)合使用才能秦效，而患者又常常同時患有幾種疾病。一個醫(yī)生只熟悉本科藥物是不能適應(yīng)臨床治療需要的。 藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/20221臨床藥學(xué)發(fā)展的背景近10年來，藥學(xué)界處于“知識爆炸”的局面，藥物知識了解不足 大部分臨床醫(yī)師對新藥的使用知識來源于藥物手冊或藥品說明書，而藥物手冊實

2、際上是藥品說明書的匯總。 因此造成醫(yī)療事故和藥源性疾病的事時有發(fā)生。 藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/20222藥物知識了解不足 大部分臨床醫(yī)師對新藥的使用知識來源于藥物手我國藥源性疾病與日劇增如過敏反應(yīng)發(fā)生率在上升，這與抗生素特別是青霉素的廣泛使用有關(guān)。過敏性休克在50年代很少見，而至70年代，則已成為臨床上相當(dāng)常見的危象。有人在上海14所醫(yī)院里抽查509份病歷，其中有116份存在藥物配伍禁忌或用藥不當(dāng)。由此引起的藥物反應(yīng)竟達(dá)114起之多！廣州市調(diào)查3020份病歷，用藥不合理占19.6%；長沙市兩個市級醫(yī)院311例死亡病例中，有15例與用藥不合理有關(guān)。城市如此，農(nóng)村尤甚。北京某縣級醫(yī)院

3、92例死亡病例中，與用藥不合理有關(guān)的有16例。 藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/20223我國藥源性疾病與日劇增如過敏反應(yīng)發(fā)生率在上升，這與抗生素特別由此，臨床藥學(xué)便應(yīng)運而生了，成為聯(lián)系藥學(xué)和臨床之間的一座橋梁。 藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/20224由此，臨床藥學(xué)便應(yīng)運而生了，成為聯(lián)系藥學(xué)和臨床之間的一座橋梁臨床藥學(xué)的工作鼓勵藥師進(jìn)入臨床，促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合，積極參與合理用藥，制定個體化給藥方案，當(dāng)好醫(yī)生參謀，為減少藥物不良反應(yīng)積累臨床資料和經(jīng)驗，為臨床提供用藥咨詢，以指導(dǎo)合理用藥。 另外，還開展臨床用藥監(jiān)測，研究生物體液、血藥濃度及毒性的相互關(guān)系，以取得最佳給藥方案。藥物動力學(xué)在

4、臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/20225臨床藥學(xué)的工作鼓勵藥師進(jìn)入臨床，促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合，積極參與合理用臨床藥學(xué)專業(yè)介紹 主要學(xué)習(xí)藥學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)知識及實踐技能，掌握承擔(dān)臨床藥學(xué)技術(shù)工作，參與臨床藥物治療方案的設(shè)計與實踐、實施合理用藥的基礎(chǔ)知識及技能。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/20226臨床藥學(xué)專業(yè)介紹 主要學(xué)習(xí)藥學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)知識及實踐技能主要課程大學(xué)英語、高等數(shù)學(xué)、數(shù)理統(tǒng)計、物理學(xué)、基礎(chǔ)化學(xué)、分析化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)與分子生物學(xué)、微生物學(xué)。天然藥物化學(xué)、藥物化學(xué)、藥物分析、人體解剖生理學(xué)、藥理學(xué)、藥劑學(xué)、藥物代謝動力學(xué)。藥物毒理學(xué)、病理生理學(xué)、診斷學(xué)、內(nèi)科學(xué)、外科學(xué)、婦科學(xué)

5、、兒科學(xué)、臨床見習(xí)、臨床藥理學(xué)、臨床藥物治療。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/20227主要課程大學(xué)英語、高等數(shù)學(xué)、數(shù)理統(tǒng)計、物理學(xué)、基礎(chǔ)化學(xué)、分析第一節(jié)臨床給藥方案設(shè)計一、給藥方案設(shè)計 應(yīng)用藥物動力學(xué)進(jìn)行給藥方案設(shè)計必須與臨床效果評價和臨床監(jiān)測相結(jié)合。 基本要求：使血藥濃度保持在治療窗之內(nèi)。藥物治療的成功與否依賴于給藥方案的設(shè)計。 藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/20228第一節(jié)臨床給藥方案設(shè)計一、給藥方案設(shè)計 應(yīng)用藥物一、臨床最佳給藥方案個體化給藥（治療指數(shù)窄，非線性藥物動力學(xué)藥物等）最佳給藥方案：即安全、有效、經(jīng)濟(jì)。并非所有藥物都需要給藥方案個體化。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)

6、用10/9/20229一、臨床最佳給藥方案個體化給藥（治療指數(shù)窄，非線性藥物動力學(xué)二、制定給藥方案步驟將設(shè)計的方案應(yīng)用于病人，觀察療效和反應(yīng)，進(jìn)行劑量調(diào)整，最終獲得最佳給藥方案。根據(jù)治療目的和藥物的性質(zhì)，選擇最佳給藥途經(jīng)和藥物劑型。根據(jù)藥物治療指數(shù)和半衰期，確定最佳給藥間隔（）。根據(jù)有效血藥濃度范圍，計算最適給藥劑量（負(fù)荷劑量X0*和維持劑量X0 ）。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202210二、制定給藥方案步驟將設(shè)計的方案應(yīng)用于病人，觀察療效和反應(yīng)，第二節(jié) 給藥方案設(shè)計的方法藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202211第二節(jié) 給藥方案設(shè)計的方法藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10一

7、、根據(jù)半衰期確定給藥方案 藥物的半衰期在臨床給藥方案的設(shè)計中具有重要的指導(dǎo)意義，特別是僅知道半衰期而不能得到其他任何參數(shù)時，則可根據(jù)半衰期來制定給藥方案。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202212一、根據(jù)半衰期確定給藥方案藥物的半衰期在臨床給藥方案的設(shè)計中藥物半衰期的長短：超快速處置類藥物：8h藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202213藥物半衰期的長短：藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/20藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202214藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/202214藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202215藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3

8、/202215藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202216藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/202216給藥間隔：t1/21.中速處置類藥物（48h）給藥方案：首劑量：X0*2X0藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202217給藥間隔：t1/21.中速處置類藥物（48h）給藥方案2.快速處置類藥物 治療窗寬：如青霉素 可適當(dāng)加大給藥劑量、延長給藥間隔。但必須保證給藥間隔末的血藥濃度仍能保持有效血藥濃度水平。治療窗窄：采用靜脈滴注方法(如利多卡因, 1.55ug/ml ）。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/2022182.快速處置類藥物 治療窗寬：如青霉素治療窗窄：采用靜脈3.

9、慢速處置類藥物 給藥間隔小于半衰期、多次分量給藥,以減小血藥波動。 給藥間隔等于半衰期，則可能引起血藥濃度波動。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/2022193.慢速處置類藥物 給藥間隔小于半衰期、多次二、根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制定給藥方案藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202220二、根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制定給藥方案藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的根據(jù)以下公式：單室模型藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202221根據(jù)以下公式：單室模型藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/根據(jù)以下公式：二室模型藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202222根據(jù)以下公式：二室模型藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中

10、的應(yīng)用10/3/例：某藥F為0.9，t1/2為1h，V為0.26L/kg。求：1.若患者每6h給藥一次，劑量為7.5mg/kg，求平均 穩(wěn)態(tài)血藥濃度。2.若保持平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度4.5ug/ml，每6小時給藥一次，求給藥劑量X0.3.若給藥劑量X0為500mg，體重為70kg的患者，要維持平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度4ug/ml,求給藥周期。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202223例：某藥F為0.9，t1/2為1h，V為0.26L/kg。藥2、多劑量靜脈推注給藥方案的設(shè)計求：所以可根據(jù)藥物的治療指數(shù)和半衰期計算給藥間隔。三、根據(jù)Cmaxss和Cminss制定給藥方案藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10

11、/9/2022242、多劑量靜脈推注給藥方案的設(shè)計求：所以可根據(jù)藥物的治療指求X0：藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202225求X0：藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/2022253、多劑口服一室模型(p249,10-56式）(p250,10-59式）兩式相除得：藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/2022263、多劑口服一室模型(p249,10-56式）(p250,1 所以，如已知穩(wěn)態(tài)達(dá)峰時間與k，即可求得使血藥濃度維持在Cmaxss和Cminss之間所必須的給藥時間間隔。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202227 所以，如已知穩(wěn)態(tài)達(dá)峰時間與k，即可求得使血藥4、靜脈滴

12、注給藥方案設(shè)計（1）靜脈滴注根據(jù)所希望的穩(wěn)態(tài)血藥濃度可求出滴注速度k0一室二室藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/2022284、靜脈滴注給藥方案設(shè)計（1）靜脈滴注根據(jù)所希望的穩(wěn)態(tài)血藥濃（2）靜脈注射與靜脈滴注同時進(jìn)行首劑量滴注速度從而可求出首劑量X0*，滴注速度k0。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202229（2）靜脈注射與靜脈滴注同時進(jìn)行首劑量滴注速度從而可求出首劑四、非線性藥物動力學(xué)給藥方案的設(shè)計具有非線性藥物動力學(xué)特征的藥物當(dāng)多次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài) 時，給藥速率等于藥物消除的速度。給藥速率達(dá)穩(wěn)態(tài)時藥物消除速度藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202230四、非線性藥物動力學(xué)給藥

13、方案的設(shè)計具有非線性藥物動力學(xué)特征的靜脈滴注給藥藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202231靜脈滴注給藥藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/20223多劑量靜脈注射給藥藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202232多劑量靜脈注射給藥藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/20多劑量血管外給藥藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202233多劑量血管外給藥藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/202例題一位體重80kg的男性癲癇患者，每日給予苯妥英鈉300mg治療，穩(wěn)態(tài)血藥濃度8mg/L,癲癇癥狀不能控制，當(dāng)劑量增加到每日350mg，穩(wěn)態(tài)血藥濃度20mg/L,此時出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)副

14、作用。計算：1.計算該患者的Vm和Km。2.如如欲達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度15mg/L，應(yīng)如何調(diào)整劑量。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202234例題藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/202234第二節(jié) 治療藥物監(jiān)測與給藥方案的個體化藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202235第二節(jié) 治療藥物監(jiān)測與給藥方案的個體化藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中一、治療藥物監(jiān)測（TDM）是以藥物動力學(xué)理論為指導(dǎo)，利用現(xiàn)代分析技術(shù)和電子計算機(jī)，測定患者血液或者其他體液中藥物濃度，指導(dǎo)個體化用藥方案的制定和調(diào)整，保證藥物治療的有效性和安全性。 目的是實現(xiàn)給藥方案的個體化，提高療效，減少不良反應(yīng)。將臨床用藥從傳統(tǒng)的經(jīng)驗

15、模式提高到比較科學(xué)的水平。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202236一、治療藥物監(jiān)測（TDM）是以藥物動力學(xué)理論為指導(dǎo)，利用現(xiàn)代一、分析技術(shù)由于藥物在體內(nèi)的含量甚微，現(xiàn)代分析技術(shù)的發(fā)展是開展TDM的先決條件。常用的方法：HPLC、LC-MS。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202237一、分析技術(shù)由于藥物在體內(nèi)的含量甚微，現(xiàn)代分析技術(shù)的發(fā)展是開下列情況需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測治療指數(shù)窄的藥物：如強(qiáng)心甙類個體間血藥濃度差異大的藥物：如三環(huán)類抗抑郁藥在治療劑量范圍內(nèi)，有非線性藥物動力學(xué)特征：如苯妥英鈉。肝腎心功能損害的病人。治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分。合并用藥，藥物間可能發(fā)生相互作用。藥物

16、動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202238下列情況需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測治療指數(shù)窄的藥物：如強(qiáng)心甙類個體間藥物過量中毒的診斷評價患者用藥的依從性，醫(yī)療差錯或事故鑒定的依據(jù) 如：某癲癇患者，連續(xù)服用苯妥英鈉，仍不能控制癲癇癥狀，經(jīng)測定，其血藥濃度達(dá)到40ug/ml，而其有效濃度范圍為1020ug/ml，所以，其已經(jīng)中毒。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202239藥物過量中毒的診斷評價患者用藥的依從性，醫(yī)療差錯或事故鑒定的第四節(jié) 患者給藥方案調(diào)整腎功能減退患者的給藥方案調(diào)整肝功能減退患者的給藥方案調(diào)整藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202240第四節(jié) 患者給藥方案調(diào)整腎功能減退患者的

17、給藥方案調(diào)整藥一、腎病患者對藥物處置的影響吸收和生物利用度 慢性尿毒癥患者常出現(xiàn)胃腸功能紊亂(惡心，嘔吐和腹瀉）和胃腸壁水腫等，藥物吸收減少，生物利用度降低。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202241一、腎病患者對藥物處置的影響吸收和生物利用度 分布 慢性尿毒癥患者常伴發(fā)低白蛋白血癥，血漿蛋白結(jié)合率受到影響。 慢性尿毒癥患者常伴發(fā)全身水腫，藥物分布受到影響。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202242分布 慢性尿毒癥患者常伴發(fā)低白蛋白血癥，血代謝 腎臟也是機(jī)體重要的代謝器官(如代謝蛋白質(zhì)）。 腎功能不全可能代償性增加肝代謝。排泄 腎功能不全藥物排泄往往減慢。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中

18、的應(yīng)用10/9/202243代謝 腎臟也是機(jī)體重要的代謝器官(如代謝蛋 總體來說，腎功能不全時，藥物的半衰期延長。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202244 總體來說，腎功能不全時，藥物的半衰期延長。藥物動腎功能損害程度的評估肌酐是小分子物質(zhì)，可通過腎小球濾過，在腎小管內(nèi)很少吸收，每日體內(nèi)產(chǎn)生的肌酐，幾乎全部隨尿排出。 腎在單位時間內(nèi)，把若干毫升血漿中的肌酐全部清除出去，稱為肌酐清除率（CLcr）。肌酐清除率，可反映腎小球濾過功能和粗略，故為測定腎損害的定量試驗。為目前臨床常用的較好的腎功能試驗之一。 藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202245腎功能損害程度的評估肌酐是小分子物

19、質(zhì)，可通過腎小球濾過，在腎 臨床上常用血清肌酐濃度（Serum creatinine concentration，Scr）、患者年齡、體重和性別來估算肌酐清除率。 對于女性，采用男性肌酐清除率的85%。肌酐清除率的計算藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202246 臨床上常用血清肌酐濃度（Serum creatin腎功能損害程度與肌酐清除率、血清肌酐濃度的關(guān)系腎功能減退正常輕度中度重度CLcr（ml/min）90-12050-8010-50442藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202247腎功能損害程度與肌酐清除率、血清肌酐濃度的關(guān)系腎功能減退二、腎功能減退患者的給藥方案調(diào)整常用的調(diào)

20、整方法 劑量不變，給藥間隔延長。 給藥間隔不變，劑量降低。 同時延長給藥間隔和降低劑量。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202248二、腎功能減退患者的給藥方案調(diào)整常用的調(diào)整方法藥物動力學(xué)在臨1.根據(jù)肌酐清除率（CLcr）調(diào)整給藥方案藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/2022491.根據(jù)肌酐清除率（CLcr）調(diào)整給藥方案藥物動力學(xué)在臨床藥案例 患者，男，55歲，體重70kg，尿毒癥，維持血液透析時間2年，近期因并發(fā)嚴(yán)重肺部感染，應(yīng)用常規(guī)頭孢他啶抗感染，治療5天后，患者出現(xiàn)精神癥狀，檢測患者血肌酐為300umol/L。推測可能是患者因腎功能衰竭不能排泄常用量的頭孢他啶，導(dǎo)致藥物蓄積而誘

21、發(fā)精神癥狀。問：腎功能不全患者怎樣調(diào)整頭孢他啶給藥方案？藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202250案例 患者，男，55歲，體重70kg，尿毒癥，維分析本案例病人腎功能損害頭孢他啶90%經(jīng)腎排泄頭孢他啶排泄障礙，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。所以需對頭孢他啶劑量進(jìn)行調(diào)整。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202251分析本案例病人腎功能損害頭孢他啶90%經(jīng)腎排泄頭孢他啶排泄障根據(jù)血清肌酐濃度估算肌酐清除率藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202252根據(jù)血清肌酐濃度估算肌酐清除率藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用1頭孢他啶肌酐清除率與給藥間隔的關(guān)系CLcr（ml/min）給藥間隔（h）50-9

22、08-1210-5024-486010001210001230-601000245001210-301000482501210100012010012藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202254頭孢美唑鈉腎功能損害患者給藥方案的調(diào)整CLcr（ml/min實際工作中常根據(jù)藥物手冊或藥品說明書所提供的根據(jù)肌酐清除率調(diào)整給藥劑量表進(jìn)行調(diào)整。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202255實際工作中常根據(jù)藥物手冊或藥品說明書所提供的根據(jù)肌酐清除率2.根據(jù)藥物清除率（CL）和消除速率常數(shù)（k）設(shè)計給藥方案藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/2022562.根據(jù)藥物清除率（CL）和消除速率常數(shù)（

23、k）設(shè)計給藥方案藥臨床治療時，希望腎功能減退患者和腎功能正常患者的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度相同，則若腎功能減退與F和V無關(guān)，則藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202257臨床治療時，希望腎功能減退患者和腎功能正?；颊叩钠骄€(wěn)態(tài)血藥若給藥間隔不變，則所以，可根據(jù)腎功能減退后的k（r）調(diào)整給藥劑量。若給藥劑量不變，則所以，可根據(jù)腎功能減退后的k（r）調(diào)整給藥間隔。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202258若給藥間隔不變，則所以，可根據(jù)腎功能減退后的k（r）調(diào)整給藥若給藥間隔不變，則所以，可根據(jù)腎功能減退后的k（r）調(diào)整給藥劑量。若給藥劑量不變，則所以，可根據(jù)腎功能減退后的CL調(diào)整給藥間隔。以

24、清除率進(jìn)行計算藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202259若給藥間隔不變，則所以，可根據(jù)腎功能減退后的k（r）調(diào)整給藥2.Wagner法肌酐清除率與腎功能減退患者消除速率常數(shù)成線性關(guān)系，其基本公式為： 其中，k（r)為患者的消除速率常數(shù)，a為非腎消除速率常數(shù)，b為比例常數(shù)，藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/2022602.Wagner法肌酐清除率與腎功能減退患者消除速率常數(shù)成線案例患者，男，53歲，體重65kg，因革蘭氏陰性菌感染住院治療,實驗室檢查血清肌酐濃度Scr為70umol/L。入院后接受常規(guī)劑量的抗菌藥物治療，即頭孢曲松2g，每日一次，慶大霉素80mg，每日3次，靜滴。住院

25、后第六天，尿量不斷減少，第8天為700ml/d，Scr 220umol/L，尿常規(guī)檢查：大量白細(xì)胞，紅細(xì)胞管型，可見刷狀緣細(xì)胞和細(xì)顆粒管型，滲透壓下降。測慶大霉素Cmax為15mg/dl，Cmin為8mg/dl，表觀分布容積0.26L/kg。根據(jù)病史和實驗室檢查，診斷為急性腎功能衰竭。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202261案例患者，男，53歲，體重65kg，因革蘭氏陰性菌感染住院治分析本案例慶大霉素給藥一段時間后，腎功能下降（慶大霉素有腎毒性所致）。同時，慶大霉素99%以原形經(jīng)腎排出。所以，應(yīng)對其調(diào)整劑量藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202262分析本案例慶大霉素給藥一段時

26、間后，腎功能下降（慶大霉素有腎毒藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202263藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/202263方法一：調(diào)整劑量藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202264方法一：調(diào)整劑量藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/202方法二：調(diào)整給藥間隔藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202265方法二：調(diào)整給藥間隔藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/23.根據(jù)原形藥物的腎排泄分?jǐn)?shù)進(jìn)行劑量調(diào)整已知藥物的腎排泄分?jǐn)?shù)，采用該方法。G因子計算公式藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/2022663.根據(jù)原形藥物的腎排泄分?jǐn)?shù)進(jìn)行劑量調(diào)整已知藥物的腎排泄分?jǐn)?shù)3.Giust

27、iHayton法(已知藥物的腎排泄分?jǐn)?shù))假設(shè)腎功能減退患者的腎清除速率常數(shù)與正常人的腎清除速率常數(shù)之比等于腎功能減退患者的肌酐清除率和正常人的肌酐清除率之比。則藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/2022673.GiustiHayton法(已知藥物的腎排泄分?jǐn)?shù))假設(shè)因為所以兩邊除以正常人的消除速率常數(shù)k，得藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202268因為所以兩邊除以正常人的消除速率常數(shù)k，得藥物動力學(xué)在臨床藥令fe為藥物以原形從腎排泄分?jǐn)?shù)。為藥物由非腎途徑清除的分?jǐn)?shù)。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202269令fe為藥物以原形從腎排泄分?jǐn)?shù)。為藥物由非腎途徑清除的分?jǐn)?shù)。則上式可變

28、為可由腎功能減退患者的腎排泄分?jǐn)?shù)和肌酐清除率計算，調(diào)整劑量。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202270則上式可變?yōu)榭捎赡I功能減退患者的腎排泄分?jǐn)?shù)和肌酐清除率計算，具體方法：該法適用條件：缺乏該藥物藥動學(xué)參數(shù)。4、Ritschel一點法1.給予患者一個試驗劑量2.在消除相取一個血樣，測定血藥濃（Cx）度和血清肌酐濃度（Scr）3.以血清肌酐濃度（ Scr ）換算出患者肌酐清除率CLcr4.以患者肌酐清除率換算出患者消除速率常數(shù)K（r）5.根據(jù)患者血藥濃（Cx）和消除速率常數(shù)K（r）估算Cminss藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202271具體方法：該法適用條件：缺乏該藥物藥動學(xué)參

29、數(shù)。4、Ritsc對于多劑量口服給藥，穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度Cminss為由于單劑量口服給藥，血藥濃度與時間關(guān)系為藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202272對于多劑量口服給藥，穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度Cminss為由于單劑量整理上式得得穩(wěn)態(tài)一點法計算穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度公式注意：其中K為患者藥物消除速率常數(shù)K（r），可用以下方式得到。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202273整理上式得得穩(wěn)態(tài)一點法計算穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度公式注意：其中K為用血清肌酐濃度（Cs）換算出患者肌酐清除率(CLcr)公式為：男性患者女性患者用CLcr求算K（r）公式為 其中，S值，男性患者為零，女性患者為12，F(xiàn)為原形藥物從

30、尿中排泄分?jǐn)?shù)，CLcr為正常人肌酐清除率（120ml/min)， CLcr（r)是由Cs計算得到的肌酐清除率。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202274用血清肌酐濃度（Cs）換算出患者肌酐清除率(CLcr)公式為5、重復(fù)一點法 步驟：給予第一個實驗劑量，在消除相的某一個時間點t1取一個血液樣本，測定血藥濃度C1.求出患者消除速率常數(shù)求出消除速率常數(shù)后，再計算穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度調(diào)整劑量給予第二個相同的實驗劑量，相隔同樣的時間t2,再取一個血樣，測定血藥濃度C2.藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/2022755、重復(fù)一點法 步驟：求出患者消除速率常數(shù)求出消除速率常三、腎功能減退患者的臨床

31、用藥原則避免使用腎毒性藥物，如氨基糖苷類。避免使用腎排泄率高的藥物，盡量使用以肝為主要消除途徑的藥物。注意藥物的腎排泄率。一般腎排泄率低于30%的藥物，無需調(diào)整給藥方案。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202276三、腎功能減退患者的臨床用藥原則避免使用腎毒性藥物，如氨基糖二、肝功能改變患者的給藥方案調(diào)整1.肝功能改變對藥物動力學(xué)的影響代謝方面，肝功能不全時藥物代謝酶P450活性降低，肝血流量降低。分布方面，肝功能不全時，血漿蛋白濃度降低，導(dǎo)致藥 物血漿蛋白結(jié)合率降低。排泄方面，肝功能不全時膽汁郁積，影響藥物膽汁排泄。 總體上講，肝功能損害后，藥物代謝受到影響，半衰期延長。藥物動力學(xué)在臨

32、床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202277二、肝功能改變患者的給藥方案調(diào)整1.肝功能改變對藥物動力學(xué)的所以，肝功能不全患者的藥物劑量進(jìn)行調(diào)整是很有必要的，尤其是主要通過肝臟生物轉(zhuǎn)化。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202278所以，肝功能不全患者的藥物劑量進(jìn)行調(diào)整是很有必要的，尤其是主2.肝功能改變患者劑量調(diào)整 由于肝臟清除藥物的途徑和，不同類型的肝病對藥物代謝的影響也有明顯差異，因此目前缺乏合理的肝功能指標(biāo)來估計肝臟疾病對藥物肝清除率的影響，使患者的劑量調(diào)整異常困難。盡量避免使用肝損害藥物。盡量避免使用主要通過肝消除的藥物。主要經(jīng)腎臟消除的藥物，無需調(diào)整劑量。應(yīng)注意以下幾點：藥物動力學(xué)在臨床

33、藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/2022792.肝功能改變患者劑量調(diào)整 由于肝臟清除藥物的途徑第五節(jié) 特殊人群的藥物動力學(xué)藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202280第五節(jié) 特殊人群的藥物動力學(xué)藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的一、老年人藥物動力學(xué)的變化（一）吸收胃壁細(xì)胞功能減退，胃酸缺乏和胃pH升高。胃排空速率減慢。胃腸運動減慢，吸收面積較少。心輸出量減少，造成胃血流量和肝血流量降低（降低4050%）。 總體來講，老年人體內(nèi)藥物的生物利用度可能降低。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202281一、老年人藥物動力學(xué)的變化（一）吸收 總體來講，老（二）分布機(jī)體組成成分變化：水分較年輕人下降10%左右，脂

34、肪組織增加，肌肉組織減少。血漿蛋白濃度下降1520%，藥物表觀分布容積增加，作用增強(qiáng)。 如：嗎啡對老年人鎮(zhèn)痛效果較好。老年人體液總?cè)萘繙p少，劑量應(yīng)相應(yīng)減少。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202282（二）分布藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/202282（三）代謝肝臟變化：功能性肝細(xì)胞數(shù)量減少，肝重量減輕，肝微粒體酶活性降低，肝血流量減少。結(jié)果：藥物代謝緩慢，半衰期延長。 因此，老年人應(yīng)用須經(jīng)肝代謝的藥物（如氯霉素、利福平、普萘洛爾等），應(yīng)考慮代謝減慢造成的血藥濃度偏高，不良反應(yīng)的發(fā)生。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202283（三）代謝 因此，老年人應(yīng)用須經(jīng)肝代謝的藥物（

35、如（四）排泄腎臟變化：腎功能降低，心輸出量降低，腎血流量減少。結(jié)果：藥物消除緩慢，半衰期延長。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202284（四）排泄藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/202284（一）胎兒 胎兒各器官處于發(fā)育完善階段吸收：大多數(shù)藥物可經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)。二、妊娠期藥物動力學(xué)的變化胎盤臍靜脈血肝臟全身藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202285（一）胎兒二、妊娠期藥物動力學(xué)的變化胎盤臍靜脈血肝臟全身藥物分布： 體內(nèi)水分高，脂肪含量低。 血漿蛋白含量低 血腦屏障功能差。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202286分布：藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/2

36、02286代謝： 代謝能力低（如缺乏葡萄糖醛酸酶）。 代謝產(chǎn)物極性大，很難通過胎盤屏障排泄，故藥物易在胎兒體內(nèi)蓄積，如沙利度胺。排泄 腎排泄功能顯著低于成年人，易在體內(nèi)蓄積。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202287代謝：排泄藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/202287（二）母體藥物動力學(xué)吸收： 腸蠕動能力下降（下降3050%），胃排空時間延長，胃酸分泌減少，影響藥物的吸收。 孕婦常伴惡心、嘔吐等 總體來講，孕婦對藥物的吸收變慢，達(dá)峰時間延長藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202288（二）母體藥物動力學(xué) 總體來講，孕婦對藥物的吸收分布： 妊娠期血容量增加（ 增加3550%

37、），藥物分布容積增加，血藥濃度下降。 妊娠激素將血漿蛋白結(jié)合位點占據(jù)，都造成藥物血漿蛋白結(jié)合率降低，藥效增強(qiáng)。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202289分布：藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/3/202289代謝 孕激素增加，易引起膽汁淤積，藥物膽汁排泄和肝臟代謝減慢。排泄：由于心搏出量增加，心輸出量增加（增加3040%），腎血流量增加，腎排泄加快。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202290代謝排泄：由于心搏出量增加，心輸出量增加（增加3040%）孕期用藥注意原則 1.孕婦不要隨便使用非處方藥，一切用藥都應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行； 2.應(yīng)選擇對胚胎、胎兒危害小的藥物； 3.應(yīng)按照最少

38、有效劑量、最短有效療程使用，避免盲目大劑量、長時間使用，避免聯(lián)合用藥； 4.盡量避免在妊娠早期用藥； 5.用藥前應(yīng)詳細(xì)閱讀藥物說明書，盡量不用“孕產(chǎn)婦慎用”和“孕產(chǎn)婦禁忌”的藥； 6.應(yīng)使用多年廣泛應(yīng)用于孕婦的藥物，盡量避免使用尚難確定對胚胎、胎兒、新生兒有無不良影響的藥物，僅有理論上評價的藥物慎用； 藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202291孕期用藥注意原則 1.孕婦不要隨便使用非處方藥，一切用藥都應(yīng)三、小兒藥物動力學(xué)吸收： 胃腸處于發(fā)育階段，胃酸分泌少，胃腸道蠕動不穩(wěn)定，依從性差，不宜采用口服；肌肉組織少，一般不宜皮下或肌肉注射。一般指嬰幼兒，不包括兒童。所以，新生兒以靜脈給藥最常用。藥物動力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用10/9/202292三、小兒藥物動力學(xué)吸收：一般指嬰幼兒，不包括兒童。所以，新生分布： 體液含量大（主要存在于細(xì)胞外液），水溶性藥物難以進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用； 脂肪含