合成抗感染藥藥物化學(xué)

1、關(guān)于合成抗感染藥藥物化學(xué)第1頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四概念化學(xué)治療：應(yīng)用化學(xué)藥物對(duì)病原體和腫瘤所致的疾病進(jìn)行預(yù)防或治療，簡(jiǎn)稱化療?？刮⑸锼幬铮耗芤种苹驓绮≡⑸锏乃幬?，包括合成抗菌藥、抗病毒藥、抗生素等第2頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四第一節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑第二節(jié) 喹諾酮類藥物第三節(jié) 其他抗菌藥 第四節(jié) 抗結(jié)核藥物第五節(jié) 抗真菌藥第六節(jié) 抗病毒藥物第七節(jié) 抗寄生蟲藥物學(xué)習(xí)內(nèi)容第3頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四第一節(jié) 磺胺類藥物 及抗菌增效劑Antimicrobial Sulfonamides

2、and Antibacterial Synergists第4頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四發(fā)展概況結(jié)構(gòu)分類理化性質(zhì)作用機(jī)制典型藥物構(gòu)效關(guān)系主要內(nèi)容第5頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四1、發(fā)現(xiàn)百浪多息-杜馬克（Domagk ）1932年發(fā)現(xiàn)一、發(fā)展概況第6頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四1）只有具有磺酰胺基的偶氮染料才抗菌2）“百浪多息”在試管內(nèi)卻無明顯的抗菌作用3）服藥后病人尿中分離出對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺第7頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四2、對(duì)氨基苯磺酰胺抑菌的有效基團(tuán)磺胺（sulfona

3、mide) -1908年合成第8頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四3、 藥物化學(xué)史上重要的里程碑開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元提出了“代謝拮抗”學(xué)說 開辟一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑從副作用發(fā)現(xiàn)新藥 具有磺胺結(jié)構(gòu)的 利尿藥 降血糖藥第9頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四化學(xué)治療概念的提出埃爾利希.P (Paul Ehrlich) 1908年提出化學(xué)治療的概念磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)與研究 化學(xué)治療的里程碑Magic bullet -能選擇性地殺死病原微生物，而不傷害人體的藥物。第10頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四4、發(fā)展第一個(gè)階段（1

4、935-1945） 著重于結(jié)構(gòu)和取代基對(duì)抗菌活性影響的研究第11頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四第二個(gè)階段（50年代以后） 著重改善溶解度、降低副作用、減輕對(duì)腎損害，尋找中長(zhǎng)效藥物磺胺甲氧嗪（t1/237h）“長(zhǎng)效磺胺”第12頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四5、優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)抗菌譜較廣性質(zhì)穩(wěn)定使用方便價(jià)格低廉對(duì)某些感染有顯著療效缺點(diǎn)抗菌活性弱，為抑菌劑易產(chǎn)生耐藥性腎損害第13頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四基本結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺二、結(jié)構(gòu)分類第14頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四分類（作用時(shí)間）

5、短效類（t1/210h) 磺胺異惡唑 中效類（t1/2=1024h)磺胺嘧啶 、磺胺甲惡唑長(zhǎng)效類（t1/224h) 磺胺地托辛 第15頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四1、酸性2、重金屬離子取代反應(yīng)1、極弱堿性2、重氮化偶合3、還原性易自動(dòng)氧化鈉鹽吸收空氣中二氧化碳，析出沉淀3、不易水解雜環(huán)性質(zhì)三、理化通性第16頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四二氫葉酸L-谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫喋啶焦磷酸酯二氫葉酸合成酶四、作用機(jī)制第17頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四競(jìng)爭(zhēng)性拮抗-由于結(jié)構(gòu)極為相似分

6、子大小電荷分布取代PABA位置生成無功能的化合物阻礙二氫葉酸生物合成細(xì)菌生長(zhǎng)受到阻礙第18頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四代謝拮抗設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種相似程度的化合物，使與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)或干擾基本代謝物的被利用 或摻入生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。 第19頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四PABA +二氫喋啶焦磷酸酯+谷氨酸二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶嘌呤嘧啶攝入葉酸人和哺乳動(dòng)物葉酸還原酶對(duì)磺胺類敏感的微生物磺胺類抗菌增效劑第20頁，共170頁，2022年，5月20日，7

7、點(diǎn)23分，星期四抗菌增效劑 抗菌藥物和其他藥物在一起使用時(shí)，所產(chǎn)生的治療作用大于兩個(gè)藥物分別給藥的作用總和。磺胺類抗菌增效劑： 可逆性地抑制二氫葉酸還原酶1第21頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四抗菌增效劑 美替普林溴莫普林四氧普林第22頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四磺胺嘧啶（SD）磺胺甲噁唑新諾明（SMZ)復(fù)方新諾明：SMZTMP五、典型藥物第23頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四 (1) 氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須處于對(duì)位；（2）磺酰氨基上N單取代活性增強(qiáng) -雜環(huán)取代更佳；（3）4位氨基的游離或潛在的游離狀態(tài)是活性

8、的關(guān)鍵六、構(gòu)效關(guān)系第24頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四不良反應(yīng)泌尿系統(tǒng)損傷：SD、SMZ的乙?；x產(chǎn)物，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出結(jié)晶，引起腎損害：蛋白尿、血尿、尿痛、尿少、尿閉等癥狀。預(yù)防： 同服等量碳酸氫鈉； 用期不可過長(zhǎng)（不7d）； 囑病人多飲水（尿量1500 ml/d）； 老年人、腎功能不良者慎用或禁用。第25頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四主要學(xué)習(xí)內(nèi)容1，重點(diǎn)藥物磺胺嘧啶磺胺甲噁唑甲氧芐啶2，磺胺的結(jié)構(gòu)和分類（作用時(shí)間）3，代謝拮抗原理（抗代謝學(xué)說）4，作用機(jī)制和增效原理第26頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23

9、分，星期四實(shí)訓(xùn)十三 磺胺醋酰鈉的制備及精制實(shí)訓(xùn)P331 第27頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四第二節(jié) 喹諾酮類藥物Quinolone Antimicrobial Agents 第28頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四基本結(jié)構(gòu)發(fā)展及分類作用機(jī)制構(gòu)效關(guān)系典型藥物主要內(nèi)容第29頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四1,4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸 （吡酮酸類 ）AB一、基 本 結(jié) 構(gòu)第30頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四第一代（1962-1969） 萘啶酸 (萘啶羧酸類 )氯喹二、發(fā)展第31頁，共17

10、0頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四 吡哌酸 西諾沙星 （嘧啶并吡啶羧酸類） （噌啉羧酸類）第二代（1969-1978）N66767第32頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四諾氟沙星 環(huán)丙沙星氧氟沙星 (喹啉羧酸類) 第三代（1978-1998）66681第33頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四西他沙星 莫西沙星 第四代（1999-至今）(喹啉羧酸類)7788第34頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四萘啶羧酸類 噌啉羧酸類吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸類N分類-化學(xué)結(jié)構(gòu)第35頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)2

11、3分，星期四（1）抑制DNA螺旋酶（切割與連接功能， 抗G-的重要靶點(diǎn) ）（2）抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV(解環(huán)連功能， 抗G+菌的重要靶點(diǎn)） 藥物通過抑制以上兩個(gè)酶，干擾細(xì)菌DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。三、作用機(jī)制第36頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四正超螺旋DNA切斷后側(cè)的雙連在前側(cè)封閉切口負(fù)超螺旋DNA1.與DNA回旋酶A亞基結(jié)合 阻礙細(xì)菌 G(-)DNA復(fù)制作用機(jī)制喹諾酮類藥物（-）（-）第37頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四藥物以氫鍵和DNA螺旋酶-DNA復(fù)合物結(jié)合，形成三者的三重復(fù)合物，使DNA螺旋酶活性喪失，DNA超螺旋封口受阻。DNA

12、螺旋酶DNA喹諾酮類藥物第38頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四2.抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV 干擾細(xì)菌G(+) DNA復(fù)制解環(huán)連作用機(jī)制喹諾酮類藥物（-）第39頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四第40頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四ABA環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)。 3位羧基和4位酮基為活性必須B環(huán)可作改變，苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)均可。四、構(gòu)效關(guān)系第41頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四1位由烷基和環(huán)烴基取代活性增加，以乙基、氟乙基、 2,4-二氟苯基、4-羥基苯基取代最佳。1位和8位間成環(huán)時(shí)，(S)

13、-異構(gòu)體作用最強(qiáng)5位以氨基取代時(shí)抗菌活性最強(qiáng)，其他基團(tuán)取代時(shí)，活性降低 6位以F取代最佳7位取代可增強(qiáng)活性，以取代或無取代的哌嗪基、吡咯基等5、6元雜環(huán)取代好8位F取代口服吸收及活性更好，若甲氧基、甲基取代光毒性減小第42頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四洛美沙星 氟羅沙星司帕沙星 西他沙星常用喹諾酮類藥物第43頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四【化學(xué)名】1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸諾氟沙星（又名氟哌酸） 五、典型藥物第44頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四【合成】二苯醚縮合環(huán)

14、合N-乙基化縮合水解第45頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四1、酸堿兩性（羧基，哌嗪環(huán)）【性質(zhì)】第46頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四2、穩(wěn)定性室溫下相對(duì)穩(wěn)定 光照分解 脫羧 脫羧分解H+回流第47頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四3、鑒別（1）叔胺反應(yīng) 與丙二酸，醋酐反應(yīng)顯紅棕色（2）有機(jī)氟化物的鑒別反應(yīng)【臨床應(yīng)用】 抗菌譜較廣對(duì)G+ 、G桿菌有高效，但口服血藥濃度低（生物利用度35%45%）； 用于敏感菌引起的泌尿系和腸道感染。第48頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四第49頁，共170頁，20

15、22年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四1、與金屬離子絡(luò)合2、光毒性3、水溶性小，可產(chǎn)生結(jié)晶尿。4、含有羧基顯酸性，對(duì)胃腸道有刺激性5、其他 中樞毒性、心臟毒性【毒副作用】第50頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四在臨床應(yīng)用中，應(yīng)如何合理的使用、貯存喹諾酮類藥物？ 1、因此服用本類藥物時(shí)，不宜和牛奶等含鈣、鐵的食物或藥品同服；可影響軟骨發(fā)育，孕婦、18歲以下兒童避免使用本類藥物。2、服用藥期間應(yīng)避免紫外線和日光照射，在遮光、密封，在干燥處保存本類藥物。3、服藥期間多飲水以防止產(chǎn)生結(jié)晶尿。4、為避免對(duì)胃腸道的刺激，應(yīng)飯后服用。第51頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)

16、23分，星期四左氧氟沙星（1993年日本）優(yōu)點(diǎn)：1、活性是氧氟沙星的2倍2、水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射液3、口服生物利用度接近100% 3、毒副作用是該類已上市藥物中最小的第52頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四1974-90年全球上市喹諾酮藥7個(gè) 氟哌,培氟,環(huán)丙,氧氟,美洛,依諾,諾氟沙星1991-2000年9個(gè) 司帕、左氧、氟羅、曲伐等目前臨床研究中50余種：方向 增加對(duì)G+作用 改善藥動(dòng)學(xué)，提高生物利用度 降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星 研究新結(jié)構(gòu)：N-1非N；C-6非F；C-7連C新藥研究概況第53頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)2

17、3分，星期四1、喹諾酮藥物的構(gòu)效關(guān)系2、典型藥物諾氟沙星、左氧氟沙星的 結(jié)構(gòu)、 性質(zhì)、用途3、喹諾酮藥物的結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系主要學(xué)習(xí)內(nèi)容第54頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四第三節(jié) 其他類抗菌藥 Other Antimicrobial Agents第55頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四異喹啉類黃色結(jié)晶性粉末，味極苦，具有抗菌活性強(qiáng)、毒性低、副作用低的特點(diǎn)，主要用于腸道感染。 第56頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四硝基呋喃類 一旦口服迅速吸收，但消除快的驚人，故在血漿濃度不能被檢測(cè)，不適用于全身感染，但尿中濃度高，可達(dá)有效

18、濃度。治療大腸桿菌、變形桿菌等引起的泌尿系統(tǒng)感染。第57頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四硝基咪唑類口服吸收好，生物利用度高，作用強(qiáng)，毒性小，對(duì)大多數(shù)厭氧菌有抑制作用。 毒性更小第58頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四惡唑烷酮類獨(dú)特的抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的作用機(jī)制，與其他抗菌藥無交叉耐藥性，對(duì)革蘭陽性菌和部分厭氧菌具有很強(qiáng)的活性，。對(duì)耐甲氧西林金葡球菌、耐萬古霉素腸球菌 有良好抗菌活性。第59頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四第四節(jié) 抗結(jié)核藥 Tuberculostatics第60頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)

19、23分，星期四結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染病。結(jié)核菌可能侵入人體全身各種器官，但主要侵犯肺臟，稱為肺結(jié)核病。結(jié)核病又稱為癆病和“白色瘟疫”，是一種古老的傳染病，自有人類以來就有結(jié)核病。臨床上多呈慢性過程。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)。 目前全球每天仍有五千人死于結(jié)核病，每年患結(jié)核病的人數(shù)超過八百萬。 第61頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四誰是結(jié)核病人？林徽因肖邦費(fèi)雯麗李叔同濟(jì)慈魯迅 第62頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四發(fā)展概況1882年德國(guó)科赫發(fā)現(xiàn)了結(jié)核病的病原菌為結(jié)核桿菌。1944年美國(guó)瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)鏈霉素（1

20、952Noble獎(jiǎng)） 1952年，異煙肼，結(jié)核病的治療發(fā)生了根本性的變化該藥具有藥源廣、價(jià)格低、毒性小、療效高等優(yōu)點(diǎn)，與鏈霉素等聯(lián)合治療結(jié)核病，其療效已提高到90%以上，從而徹底改變了結(jié)核病是 不治之癥的局面 1965年，利福平，治療結(jié)核病的藥物更臻完善 第63頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四發(fā)展及分類典型藥物主要學(xué)習(xí)內(nèi)容第64頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四合成抗結(jié)核藥 異煙肼 對(duì)氨基水楊酸鈉 乙胺丁醇抗結(jié)核 氨基糖苷類：鏈霉素、卡那霉素 抗生素 大環(huán)內(nèi)酰胺類：利福平 一、分類第65頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四

21、【發(fā)展】1944年，發(fā)現(xiàn)苯甲酸、水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌呼吸。 代謝拮抗原理 發(fā)現(xiàn)對(duì)氨基水楊酸抑制結(jié)核桿菌呼吸二、合成類第66頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四1952年，研究含-NH-CH=S基團(tuán)化合物的合成得到氨硫脲,以其為先導(dǎo)物得異煙醛縮氨硫。氨硫脲異煙醛縮氨硫脲異煙肼第67頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四中間體異煙肼 對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌顯示出強(qiáng)大的抑制和殺滅作用。 合成衍生物，異煙腙具有抗結(jié)核活性。第68頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四【化學(xué)名】4-吡啶甲酰肼（一）異煙肼（雷米封）第69頁，共170頁，2022年

22、，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四【性質(zhì)】1、易溶于水2、水解性（酰肼）3、還原性（肼）本品AgNO3Ag+N2第70頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四4、與金屬離子絡(luò)合（銅、鐵、鋅等離子）5、鑒別1）利用還原性2）與芳醛縮合成腙（如異煙腙）3）戊烯二醛反應(yīng)第71頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四【代謝】（1）主要代謝物為N-乙酰異煙肼 乙酰化酶有基因差異，故使用劑量因按病人需要調(diào)節(jié) （2）具有肝毒性乙酰肼第72頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四【合成】【雜質(zhì)檢查】游離肼方法：TLC法顯色劑：對(duì)二甲氨基苯甲醛第73頁，共17

23、0頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四第74頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四作用機(jī)理它可以抑制結(jié)核菌菌壁分枝菌酸成份的合成，從而使結(jié)核桿菌喪失多種能力（耐酸染色，增殖力，疏水性）而死亡，異煙肼還能與結(jié)核菌菌體輔酶結(jié)合，起到干擾脫氧核糖核酸和核糖核酸合成的作用，從而達(dá)到殺滅結(jié)核菌的目的。 第75頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四【用途】對(duì)結(jié)核桿菌有抑制殺滅的作用 各類活動(dòng)型結(jié)核病 特別適合于結(jié)核性腦膜炎第76頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四（二）鹽酸乙胺丁醇（2R，2R）-（）-2，2-（1，2-乙二亞氨基）雙

24、-1-丁醇二鹽酸鹽第77頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四1、2個(gè)手性碳，分子具有對(duì)稱性，3個(gè)光學(xué)異構(gòu)體， 活性：右左2、性質(zhì)穩(wěn)定3、與金屬離子絡(luò)合第78頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四利福平 第79頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四【發(fā)現(xiàn)】(1）由鏈絲菌發(fā)酵液中分離出的利福霉素B第80頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四（2）經(jīng)氧化、水解、還原得利福霉素SV,第81頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四（3）SV與1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙得利福平 第82頁，共170頁，20

25、22年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四（4）利福定第83頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四（5）利福噴丁第84頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四利福平 27個(gè)碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)中含一個(gè)萘核一平面芳香核與一立體脂肪鏈相連成橋共軛雙鍵第85頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四【作用機(jī)制】抑制分支桿菌依賴DNA的RNA聚合酶(DDRP)，導(dǎo)致在RNA起始鏈的阻斷，達(dá)到抑菌和殺菌的作用RNA聚合酶(DDRP)解結(jié)構(gòu)中蛋白質(zhì)的芳香氨基酸含兩個(gè)Zn原子的金屬酶第86頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四【代謝】第8

26、7頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四抗結(jié)核病藥的用藥原則早期用藥；聯(lián)合用藥；適宜劑量堅(jiān)持全程、規(guī)律性用藥；第88頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四合理的有效化療方案 初治強(qiáng)化: 宜用四藥聯(lián)用，2HRZE(S)/4H2R2，2HRZE(S) /6HR組合藥或復(fù)合藥。 *H異煙肼、R利福平、Z吡嗪酰胺、E乙胺丁醇、S鏈霉素、 L利福噴丁 *方案前面的數(shù)字為用藥月數(shù)，后面的下標(biāo)為每周用藥次數(shù)。第89頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四重點(diǎn)藥物 異煙肼、利福平抗結(jié)核藥的分類小 結(jié)第90頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23

27、分，星期四第四節(jié) 抗真菌藥物Antifugal Drugs 第91頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四淺部真菌感染：多由淺部真菌（表皮癬菌、毛癬菌、小孢子菌等）引起，主 要侵害皮膚、毛發(fā)、趾（指）甲等。深部真菌感染：多由深部真菌（念珠菌、新隱球菌、莢膜組織胞漿菌等）引起，主要侵害皮膚深層、粘膜深處、內(nèi)臟、腦、骨骼等部位。真菌感染第92頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四抗真菌抗生素 多烯類、非多烯 合成抗真菌藥 唑類 咪唑類 三氮唑類 非唑類分 類第93頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】親水部分親酯部分-OH、-C

28、OOH、-NH27個(gè)共軛雙鍵構(gòu)成的大環(huán)內(nèi)酯一、兩性霉素B（1956年）第94頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四【性質(zhì)】酸堿兩性（氨基和羧基 ）還原性（共軛雙鍵 ） 對(duì)真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇有親和力，可插入膜中，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞膜滲漏?！咀饔脵C(jī)制】 作用于真菌細(xì)胞膜上麥角甾醇的藥物第95頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四多烯 麥角固醇 孔治療全身性、致命危險(xiǎn)的真菌感染的首選藥第96頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四制霉菌素A1第97頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四真菌細(xì)胞色素P450，14-

29、去甲基酶利用藥物環(huán)上N原子與酶系的血紅素3價(jià)鐵離子結(jié)合麥角甾醇生物合成抑制劑二、唑類抗真菌藥第98頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四克霉唑 咪康唑 酮康唑（第一個(gè) 可口服）第99頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四氟康唑伊曲康唑第100頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四構(gòu)效關(guān)系1、分子中的氮唑環(huán)(咪唑或三氮唑)是必須的，三氮唑類治療指數(shù)明顯優(yōu)于咪唑類。2、氮唑上的取代基必須與氮雜環(huán)的1位上的氮原子相連。3、Ar一般為一鹵或二鹵取代苯環(huán)。4、R1、R2上取代基結(jié)構(gòu)類型變化較大。1，2第101頁，共170頁，2022年，5月20

30、日，7點(diǎn)23分，星期四硝酸益康唑1-2，4-二氯-（4-氯芐氧基）苯乙基） 咪唑硝酸鹽第102頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四氟康唑-（2，4-二氟苯基）-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基）-1H-1，2，4-三氮唑-1-基乙醇第103頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四角鯊烯羊毛固醇14-去甲基羊毛固醇麥角甾醇真菌細(xì)胞膜乙酰輔酶A角鯊烯環(huán)氧化酶丙烯胺類特比萘芬多烯類兩性霉素B、制霉菌素作用于真菌細(xì)胞膜真菌細(xì)胞P450 14-去甲基酶唑類咪康唑、酮康唑、氟康唑抑制第104頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四第六節(jié) 抗病

31、毒藥Antiviral Agents第105頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四病毒：能感染所有生物細(xì)胞的微小有機(jī)體(蛋白質(zhì)外殼和核酸內(nèi)核)，它利用宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行寄生和繁殖。特點(diǎn)：沒有完整的酶系統(tǒng)，無法進(jìn)行繁殖，必須寄生在宿主細(xì)胞內(nèi)，利用宿主的核酸、蛋白質(zhì)、酶等作為自身繁殖的必需物質(zhì)和能源。一、概述第106頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四研究抗病毒藥物的困難 因?yàn)椴《緵]有自己的代謝系統(tǒng)，必須依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制某些病毒極易變異、進(jìn)化第107頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四 抗病毒藥在某種意義上說只是病毒抑制劑，不

32、能直接殺滅病毒和破壞病毒體，否則也會(huì)損傷宿主細(xì)胞。抗病毒藥的作用在于抑制病毒的繁殖,使宿主免疫系統(tǒng)抵御病毒侵襲,修復(fù)被破壞的組織，或者緩解病情使之不出現(xiàn)臨床癥狀。至今，某些病毒性疾病如脊髓灰質(zhì)炎和狂犬病還沒有抗病毒治療藥，只能靠疫苗預(yù)防，一旦錯(cuò)過防疫期,后果十分嚴(yán)重。第108頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四理想的抗病毒藥物 能有效地干擾病毒的復(fù)制，又不影響正常細(xì)胞代謝 -至今還沒有一種抗病毒藥物可達(dá)到此目的 -許多抗病毒藥物在達(dá)到治療劑量時(shí)對(duì)人體亦產(chǎn)生毒性第109頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四DNA病毒: 水痘病毒、天花病毒、皰疹病毒（水痘

33、、帶狀皰疹、口腔和生殖器皰疹）、乙型肝炎病毒。RNA病毒： 風(fēng)疹病毒（麻疹）、棒狀病毒（狂犬?。?、正黏病毒（流行性感冒）、副黏病毒（腮腺炎）、核糖核酸病毒（小兒麻痹癥、腦膜炎）、冠狀病毒（SARS）、甲型肝炎病毒等 逆轉(zhuǎn)錄病毒（艾滋病、T-細(xì)胞白血?。阂訰NA為模板，在逆轉(zhuǎn)錄酶的催化下合成DNA鏈第110頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四1吸附、穿入2脫殼3增殖復(fù)制4蛋白質(zhì)的合成5組裝6釋放病毒增殖過程第111頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四第112頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四二、分 類（一）按作用靶點(diǎn)1、阻止病

34、毒在細(xì)胞上吸附 丙種球蛋白2、阻止病毒穿入細(xì)胞 金剛烷胺3、阻止病毒復(fù)制核酸 核苷類4、抑制蛋白質(zhì)合成 沙奎那韋5、免疫調(diào)節(jié)劑 干擾素6、疫苗 卡介苗第113頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四（二）按結(jié)構(gòu)分：三環(huán)胺類（金剛烷胺）核苷類（利巴韋林、阿昔洛韋）其它類（丙種球蛋白、干擾素、疫苗、膦甲酸鈉等）二、分 類第114頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四三環(huán)3.3.1.13,7癸烷-1-胺鹽酸鹽（一）三環(huán)胺類鹽酸金剛烷胺三、代表藥物第115頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四作用特點(diǎn)對(duì)預(yù)防和治療各種A（甲）型流感病毒，尤其對(duì)亞

35、洲A2型流感病毒特別有效。但需48h內(nèi)給藥。抗病毒譜窄口服能穿透血腦屏障，引起中樞毒性，如頭痛、失眠、興奮、震顫等。（本品可抗震顫麻痹）第116頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四快克 （復(fù)方氨酚烷胺膠囊 ）對(duì)乙酰氨基酚250毫克鹽酸金剛烷胺100毫克馬來酸氯苯那敏2毫克人工牛黃10毫克（清熱解毒、化痰開竅 ）咖啡因15毫克輔料為糊精。第117頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四小快克 小兒氨酚黃那敏顆粒說明書 對(duì)乙酰氨基酚0.125g，人工牛黃5mg，馬來酸氯苯那敏0.5mg。 第118頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四仁和

36、可立克對(duì)乙酰基酚250毫克、鹽酸金剛烷胺100毫克、馬來酸氯苯那敏2毫克、人工牛黃10毫克、咖啡因15毫克。輔料為淀粉，聚維酮K-30。 第119頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四（二）核苷類核苷：堿基（嘧啶、嘌呤） 糖（核糖或去氧核糖） 【設(shè)計(jì)思路】人工合成核苷：通過化學(xué)修飾改變天然的堿基 或糖中基團(tuán)后形成的核苷?？赡芨?jìng)爭(zhēng)性的與聚合酶或逆轉(zhuǎn)錄酶等結(jié)合，抑制病毒DNA或RNA合成。代謝拮抗學(xué)說生物電子等排原理DNA或RNA合成的基本原料第120頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四阿昔洛韋（無環(huán)鳥苷）廣譜，治療皰疹病毒感染首選藥鳥苷第121頁，共17

37、0頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四代謝物第122頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四缺點(diǎn)水溶性小口服吸收少，生物利用度低產(chǎn)生耐藥性第123頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四結(jié)構(gòu)改造更昔洛韋噴昔洛韋第124頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四前藥（改善口服吸收，提高生物利用度）泛昔洛韋伐昔洛韋第125頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四碘苷（皰疹凈）胸苷（天然）第126頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四齊多夫定又名疊氮胸苷1964年合成,曾做抗癌劑后研究有抗鼠逆轉(zhuǎn)錄酶活

38、性1972年進(jìn)行抑制單純皰疹病毒復(fù)制研究1984年發(fā)現(xiàn)對(duì)人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批準(zhǔn)作為第一個(gè)用于艾滋病的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 第127頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四利巴韋林（三氮唑核苷，病毒唑）鳥苷第128頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四臨床應(yīng)用廣譜抗病毒藥（口服或注射給藥）用于治療麻疹、水瘟、腮腺類等也可用噴霧、滴鼻治療上呼吸道病毒感染靜脈注射治療小兒腺病毒肺炎對(duì)流行性出血熱有效可用于艾滋病治療，抑制HIV感染者出現(xiàn)艾滋病前期臨床癥狀第129頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四膦甲酸鈉（三）其

39、他類焦磷酸類似物，直接結(jié)合于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸結(jié)合位點(diǎn)上，抑制DNA聚合酶也可抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒等。臨床可用于敏感病毒所致的皮膚感染，粘膜感染，也可用于HIV感染者。劑型：霜?jiǎng)┚植客庥茫o脈滴注制劑。 第130頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四抗艾滋病藥物的研究進(jìn)展第131頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四AIDS的蔓延（獲得性免疫缺陷綜合癥）1981 年報(bào)道首例AIDS 以來，全世界累積 HIV感染者 7000 萬人，2000 多萬人死于 AIDS。2007年 WHO統(tǒng)計(jì)，全世界 HIV攜帶者和患者的總?cè)藬?shù)為3320萬。2007 年新

40、感染 HIV 的人數(shù)250 萬，死于 AIDS 的人數(shù)為 210萬。每年新感染人數(shù)呈指數(shù)上升趨勢(shì)。第132頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四1985 年中國(guó)發(fā)現(xiàn)首例 AIDS 病人。1995 年每年感染 HIV 急劇增加，現(xiàn)有 100 多萬人感染上 HIV。10% 的感染人群進(jìn)入發(fā)病期。中國(guó) HIV 感染人數(shù)排在世界第十四位，每年增加人數(shù)排世界第一位。中國(guó)AIDS的概況第133頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四AIDS的治療1995 年中國(guó) AIDS 病人，每人每年的平衡藥費(fèi)約為8萬元。2002 年國(guó)內(nèi)病人，每人每年的平均藥費(fèi)約3萬元。2002

41、年國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)仿制生產(chǎn)4 種國(guó)外抗 HIV 藥物，即 齊多夫定（AZT）、去羥肌苷（ddI）、司他夫定（d4T）和奈韋拉平（Nevirapine）。國(guó)產(chǎn)化藥物可使病人用藥費(fèi)用降至每年約 30005000 元。研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物是一個(gè)十分迫切和重要的課題。第134頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四HIV復(fù)制過程大致可分為七個(gè)步驟：病毒進(jìn)攻細(xì)胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41與CD4受體結(jié)合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白構(gòu)象變化后與細(xì)胞膜進(jìn)行融合。逆轉(zhuǎn)錄（Reverse transcription）：進(jìn)入細(xì)胞的單鏈病毒RNA在HIV-R

42、T作用下合成雙鏈病毒DNA。第135頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四整合（Integration）：雙鏈病毒DNA在整合酶作用下進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。轉(zhuǎn)錄（Transcription）：病毒DNA借助細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄大量病毒RNA。翻譯（Translation）：病毒RNA合成長(zhǎng)鏈蛋白。組合并溢出 (Assembly & Budding)：病毒RNA、酶、結(jié)構(gòu)蛋白在細(xì)胞內(nèi)組合成大量新病毒，溢出細(xì)胞，進(jìn)攻其他細(xì)胞。第136頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四逆轉(zhuǎn)錄酶病毒RNADNA正性鏈DNA互補(bǔ)鏈前病毒DNA病毒整合酶進(jìn)入宿主基因組宿主細(xì)胞基因復(fù)制、蛋白表達(dá)蛋

43、白酶抗病毒藥物第137頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四基于HIV復(fù)制過程，藥物化學(xué)家采用不同策略阻斷病毒復(fù)制。已有17種抗HIV的化學(xué)藥 (20種劑型) 被FDA批準(zhǔn)。按作用機(jī)制分為四類： A：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIS） B：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIS） C：蛋白水解酶抑制劑（PIS） D：融合抑制劑（FIS）抗AIDS藥物第138頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四臨床治療AIDS的藥物名 稱批準(zhǔn)日期公 司NRTIS齊多夫定(Zidovudine, AZT)1987. 3Glaxo Smith Kline去羥肌苷(Didano

44、sine, ddI)1991. 10Bristol Myers Squibb扎西他賓(Zaicitabine, ddC)1992. 6Roche司他夫定(Stavudine, d4T)1994. 6Bristol Myers Squibb拉米夫定(Lamivudine, 3TC)1995. 11Glaxo Smith Kline雙汰芝(AZT + 3TC)1997. 9Glaxo Smith Kline阿巴卡韋(Abacavir, ABC)1998. 12Glaxo Smith Kline三協(xié)維(AZT + 3TC+ ABC)2000. 11Glaxo Smith Kline替諾福韋(Teno

45、fovir)2001. 10Glaxo Smith Kline第139頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四NNRTIS奈韋拉平(Nevirapine)1996. 6Boehring Roxane地拉韋啶(Delavirdine)1997. 4Pharmacia依非韋倫(Efavirenz)1998. 9Bristol Meyers Squibb/DupontPIS沙奎那韋(硬膠囊)1995. 12Roche茚地那韋(Indinavir)1996. 3Merck利托那韋(Ritonavir)1996. 3Abbott沙奎那韋(軟膠囊)1997. 7Roche奈非那韋(Nel

46、finavir)1993. 3Rfizer, Roche安普那韋(Amprenavir)1999. 4Glaxo Smith Kline洛匹那韋（Lopinavir）2000. 9AbbotFIST202003. 3Trimeris第140頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四NRTIS結(jié)構(gòu)齊多夫定扎西他賓去羥肌苷司他夫定拉米夫定阿巴卡韋替諾福韋第141頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四NNRTIS結(jié)構(gòu)奈韋拉平地拉韋啶依非韋倫第142頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四PIS 結(jié)構(gòu)（擬肽、非肽）沙奎那韋茚地那韋利托那韋奈非那韋第

47、143頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四洛匹那韋氨普那韋第144頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四Combination Therapy 主要問題：耐藥性 組合療法 (雞尾酒療法何大一 ) 三種藥物，占總處方的76.8%。 1 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 37% 0 PI + 2 NRTI + 1 NNRTI 32.4% 0 PI + 3 NRTI + 0 NNRTI 7.4% 2 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 6.8% 0 PI + 2 NRTI + 0 NNRTI 3.3% 其他 13.3%第145頁，共170頁

48、，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四第146頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四組合療法的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)： 療效明顯優(yōu)于單方藥 延緩藥物抗藥性的產(chǎn)生缺點(diǎn)： 劑量大，品種多，藥物自身及之間的毒副 作用使病人難以忍受 對(duì)早期病人相當(dāng)有效，對(duì)中晚期幫助不大， 服藥次數(shù)頻繁，病人難以堅(jiān)持 藥品價(jià)格昂貴，病人難以承受第147頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四第七節(jié) 抗寄生蟲藥Antiparasitic Drugs第148頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四簡(jiǎn)介 鉤 蟲 疥 蟲 藍(lán)氏賈第蟲 班氏吳策線蟲 蟯 蟲 蛔 蟲 絳 蟲 痢疾阿

49、米巴 第149頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四采采蠅 瘧原蟲瘧疾第150頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四血吸蟲病第151頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、絳蟲及鞭蟲作用機(jī)理：麻痹腸道寄生蟲的神經(jīng)肌肉,使蟲體失去附著于宿主腸壁的能力而排出體外根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：哌嗪類、咪唑類、嘧啶類、三萜類和酚類驅(qū)腸蟲藥抗寄生蟲病藥物第152頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四阿苯達(dá)唑（Albendazole） 苯并咪唑化合物 結(jié)構(gòu)中含胍基和丙硫基 廣譜驅(qū)腸蟲藥 有致畸作用和胚胎毒性，孕婦禁用（治療

50、劑量）作用機(jī)制：選擇性抑制蟲體對(duì)葡萄糖的攝取，導(dǎo)致糖源耗竭；同時(shí)抑制延胡索酸還原酶系統(tǒng)，阻礙琥珀酸的產(chǎn)生，干擾蟲體肌肉的無氧代謝，使寄生蟲無法生存與繁殖。理化性質(zhì)：不溶于水，顯堿性可溶于冰醋酸；結(jié)構(gòu)中含硫原子，灼燒后產(chǎn)生的氣體可使醋酸鉛試紙顯黑色。第153頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四抗瘧藥 早期是從天然植物金雞鈉樹皮中提取的生物堿奎寧。合成抗瘧藥主要有：喹啉類：奎寧、氯喹、甲氟喹和伯氨喹 ；氨基嘧啶類：乙胺嘧啶；萜內(nèi)酯類 ：青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯。第154頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四硫酸奎寧(Quinine Sulfate）123456789只能控制瘧疾發(fā)作時(shí)的癥狀，不能根治，毒性大，原料來源有限奎 寧： 3R，4S，8S，9R 奎尼?。?3R，4S，8R，9S 第155頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四 優(yōu)奎寧（無味奎寧）是奎寧的前藥。消除了奎寧的苦味，保留了奎寧的抗瘧作用，適合兒童患者服用。奎寧類的毒副作用：金雞鈉反應(yīng)惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、低血糖。第156頁，共170頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)23分，星期四奎寧的結(jié)構(gòu)改造只能控