藥物性肝損傷診治現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

1、藥物性肝損傷的診治現(xiàn)狀及研究進(jìn)展wsli8 1大家下午好！2 藥 物 肝 毒性是臨床用藥過程中需要重視和監(jiān)測(cè)的問題。在已上市應(yīng)用的化學(xué)性或生物性藥物中，有1100種以上具有潛在的肝毒性.很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥亦有導(dǎo)致肝損傷的可能。其中，急性肝損傷是藥物性肝病最常見的發(fā)病形式，約占報(bào)道病例數(shù)的90%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭，是藥物肝毒性臨床監(jiān)測(cè)和防治的重點(diǎn)，也是我們臨床醫(yī)師執(zhí)業(yè)過程中可能遇到的職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)問題。根據(jù)國(guó)內(nèi)13個(gè)地區(qū)16家大型綜合醫(yī)院多中心大宗病例統(tǒng)計(jì)，近5年來急性藥物性肝損傷住院病例數(shù)有逐年增加趨勢(shì)。因此，對(duì)藥物性肝損傷有必要給予高度關(guān)注和警惕。

2、3內(nèi)容一、藥物性肝損傷概述二、藥物性肝損傷診斷現(xiàn)狀三、藥物性肝損傷治療現(xiàn)狀四、藥物性肝損傷預(yù)后五、研究進(jìn)展六、藥物性肝損傷預(yù)防七、附件（參考文獻(xiàn)）1.急性藥物性肝損傷診治建議(草案) 2.藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變和評(píng)價(jià)4一、藥物性肝損傷概述 肝臟是藥物代謝、轉(zhuǎn)化的重要場(chǎng)所，很多藥物在肝臟進(jìn)行氧化、還原、水解、結(jié)合反應(yīng)等一系列代謝，很可能對(duì)肝臟造成損害。 藥物性肝損傷是指在藥物使用過程中,由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對(duì)藥物及代謝產(chǎn)物的免疫過敏反應(yīng)所致的疾病。 5為避免藥物導(dǎo)致肝臟損害所用名詞不一致，建議采用國(guó)際共識(shí)意見規(guī)定的統(tǒng)一術(shù)語“肝損傷”（liver injury)。 相

3、應(yīng)名詞：藥物性肝損害(DILI) 藥物性肝?。―ILD） 藥物性肝炎（Drug-induced hepatitis ） 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組6藥物與肝臟肝臟是藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官。藥物本身或其代謝物作用，產(chǎn)生藥物性肝損害。肝臟的病理生理改變，可以影響藥物的代謝、療效和不良反應(yīng)。對(duì)藥物性肝損害的忽視，將嚴(yán)重影響到藥物的獲益及患者享受健康的權(quán)利。7 臨床上藥物性肝損傷屢見不鮮，但尚未引起人們和臨床醫(yī)師足夠和廣泛重視。8我國(guó)藥物性肝損傷的發(fā)生率全國(guó)13個(gè)地區(qū)16個(gè)中心回顧性調(diào)查，2000年-2005年6月成年住院病例。急性藥物肝損傷：1541例，1376例可供

4、分析，男女比例接近，年齡平均4516歲，重癥藥物性肝損傷80例（5.81%），死亡17例（1.24%）。1204例可供關(guān)聯(lián)性研究：極可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，可能無關(guān)3.8%，無關(guān)1.3%?？菇Y(jié)核藥物21.9%，中藥制劑20.6%。 許建明。醫(yī)師報(bào) 2007年5月24日。藥物性肝損傷就在我們身邊。910 中草(成)藥所致DILl以中成藥常見，單一用藥以雷公藤及土三七多見；抗腫瘤藥物所致 DILl 多以化療聯(lián)合用藥多見。兩類文獻(xiàn)中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20左右，單獨(dú)報(bào)道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。R11121314藥物在肝臟中的代謝途徑 現(xiàn)在認(rèn)為絕

5、大多數(shù)第一相代謝由龐大的細(xì)胞色素P450(cytochromeP450，CYPs)酶系家族催化完成15藥物在肝內(nèi)的代謝 藥物脂溶性 水溶性第一相反應(yīng) P450，氧化、還原、水解 加入-OH、-COOH、-NH2、-SH 水溶性化合物第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）（氧化反應(yīng)）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物膽汁排泄原形腎臟排泄原形分子量300三相轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白現(xiàn)在認(rèn)為絕大多數(shù)第一相代謝由龐大的細(xì)胞色素P450(cytochromeP450，CYPs)酶系家族催化完成16 藥物性肝損傷約占黃疸住院病人的2%一5%，占所謂“急性肝炎”住院病人的約10%，占暴發(fā)性

6、肝炎患者的12.2%。 在老年肝病中可達(dá)20%以上。在歐美國(guó)家約占急性肝功能衰竭的30%一40% 。藥物性肝損傷就在我們身邊。 17在傳統(tǒng)的觀念中，中草藥無毒、無副作用。但近年來發(fā)現(xiàn)中草藥引起肝臟損傷已不可忽視，占臨床藥物性肝損傷的4.8%32.6%。藥物性肝損傷病例中，服用治療皮膚病、骨關(guān)節(jié)病及養(yǎng)發(fā)烏發(fā)中藥的患者多見。 18常見損傷肝臟的中草藥（部分） 雷公藤、千里光、蒼耳子、何首烏、菊三七、艾葉、蓖麻子、一葉秋、油桐子、黑面葉、相思子、望江南子、野百合、魚藤、合歡皮、豬屎豆、苦楝子、苦楝皮、貫眾、鉤吻、及己、黃藥子、藤黃、大風(fēng)子、常山、薄荷、棉花子、喜樹、馬桑葉、冬青葉、地榆、小柴胡湯、麻

7、黃、大白屈菜、金不換、鼠李糖、番瀉葉、芫花、萱草根、丁香、天花粉。 雷公藤.jpg 何首烏.jpg 1920。21對(duì)任何出現(xiàn)黃疸或肝生化指標(biāo)異常者均應(yīng)仔細(xì)詢問其工作或生活中是否接觸過化學(xué)物質(zhì)，是否服用過處方藥或自己購(gòu)買的非處方藥，是否服用過保健藥或中藥，這些非常重要。在應(yīng)用新藥物期間如出現(xiàn)異常的ALT升高，應(yīng)重點(diǎn)考慮藥物引起的反應(yīng)并馬上停藥，特別應(yīng)注意DILI可在用藥后590天出現(xiàn)首發(fā)癥狀。222324二、藥物性肝損傷診斷現(xiàn)狀1.藥物性肝損傷臨床表現(xiàn)25藥物性肝損傷的臨床類型.急性藥物性肝損傷:世界衛(wèi)生組織所屬醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)認(rèn)為:當(dāng)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)上升至正常上限2倍以上時(shí)，A

8、LT/堿性磷酸酶(ALP) 5，為“肝細(xì)胞性肝損傷” （HC）； ALT/ALP 2，為“膽汁淤積性肝損傷”（CS） ； ALT和ALP均升高，ALT/ALP在25之間，為混合性肝損傷（MXIED）。.慢性藥物性肝損傷:我國(guó)臨床上一般以第一次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷為急性，兩次以上發(fā)病或肝功能異常持續(xù)半年以上者為慢性。26藥物性自身免疫性肝炎的特征27，28藥物性脂肪肝29肉芽腫性肝炎30藥物引起的肝腫瘤病變釷31藥物性肝損傷的病理變化膽汁淤積：引起肝細(xì)胞與膽汁排泌有關(guān)的細(xì)胞器損傷，或毛細(xì)膽管、小膽管、小葉間膽管的損傷，引起膽管結(jié)構(gòu)破壞、硬化，導(dǎo)致膽汁淤積。32胡錫琪 教授（復(fù)旦大

9、學(xué)附屬華山醫(yī)院病理科教授、博士生導(dǎo)師）：藥物性肝損害究竟有無特異性病理改變? 近些年,藥物性肝損害(DILI)的病例逐年增多,已經(jīng)引起臨床醫(yī)師高度重視。臨床醫(yī)師最感興趣的問題是,DILI有沒有特異性病理變化?回答是:有,也沒有。當(dāng)一例肝穿刺標(biāo)本顯示類似病毒性肝炎的病理變化,但患者的所有肝炎病毒標(biāo)志物檢測(cè)均為陰性結(jié)果,同時(shí)肝細(xì)胞呈脂肪變性,尤其是小泡性脂肪變性,伴肝細(xì)胞性膽汁淤積、肝細(xì)胞壞死病灶和門管區(qū)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí),這例肝穿刺病理學(xué)診斷報(bào)告的書寫方式有2種:(1) 如果病理申請(qǐng)單上沒有提供患者用藥史,病理學(xué)診斷應(yīng)為“上述病變提示DILI”;(2) 當(dāng)病理申請(qǐng)單上明確提供患者用藥史時(shí),病理學(xué)

10、診斷為“上述病變符合DILI”。33 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院2008年全年收治并確診為藥物性肝損傷的病例121例,所有病例均做過肝穿刺組織病理學(xué)檢查及相關(guān)血清學(xué)檢查,進(jìn)行回顧性研究. 結(jié)果:引起DILI的藥物種類很多,中成藥最多見;乏力、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高是最常見的臨床表現(xiàn);DILI的病理特點(diǎn)為中央靜脈周圍,即小葉帶出現(xiàn)肝細(xì)胞脫失、壞死,同時(shí)常伴有kupffer細(xì)胞增生或淤膽,壞死區(qū)炎癥反應(yīng)輕,匯管區(qū)混合性炎細(xì)胞浸潤(rùn),嗜酸性粒細(xì)胞多見;有肝病史的患者更易發(fā)生藥物性肝損傷.結(jié)論:熟悉藥物毒副作用,詳細(xì)詢問用藥史,以及條件允許的情況下盡早行肝穿刺組織病理學(xué)檢查是明確診斷、及時(shí)治療的最好辦法.

11、作者祖可佳；張立潔；常靜；孟欣 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院病理科, 刊名航空航天醫(yī)藥年卷期2009 /20 /10 論著342.藥物性肝損傷診斷方法藥物性肝損害診治研究近況.pdfDanan等于1993年修訂的“藥物性肝損害因果關(guān)系評(píng)價(jià)表”(又稱RUCAM簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)) 1997年Maria等制定的“藥物性肝損害評(píng)分系統(tǒng)”(Clinical Diagnostic Scale，CDS) 藥物性肝病臨床特征分析及診斷方法探討.pdf（DLST）352.藥物性肝損傷診斷方法3637藥物性肝損傷的診斷38如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等39 藥物性肝損傷的診斷仍以排除法為主。同時(shí)，應(yīng)注意可引起生化

12、異常的非藥物因素和非肝臟因素。要注意戊型肝炎可能會(huì)被誤診為藥物性肝損傷。附件（參考文獻(xiàn)）藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變和評(píng)價(jià)：表2DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)（2004，DDW Japan）表3可引起生化異常的部分非藥物性因素表4可引起生化異常的非肝臟因素藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變和評(píng)價(jià).pdf40中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病學(xué)協(xié)作組2007年提出一個(gè)急性藥物性肝損傷診治建議(草案).pdf41該簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)僅選擇了Danan表中的肝細(xì)胞損傷型部分，因此有其局限性。陳成偉（南京軍區(qū)上海臨床肝病研究中心）：42肝細(xì)胞性（）肝損傷，膽汁淤積性（）肝損傷，混合性（）肝損傷 43肝細(xì)胞型（）肝損傷，膽汁淤積型（）肝

13、損傷，混合型（）肝損傷 44急性藥物性肝損傷診治建議(草案).pdf45藥物性肝損傷可能職業(yè)或環(huán)境毒物NASH非酒精性脂肪性肝炎46病例報(bào)道47非酒精性脂肪性肝炎4849505152三、藥物性肝損傷治療現(xiàn)狀治療原則53也應(yīng)盡可能避免使用與致病藥物在生化結(jié)構(gòu)和(或)藥物作用屬于同一類的藥物。對(duì)乙酰氨基酚 解毒劑：545556.575859 防治肝損傷藥物種類繁多，但多數(shù)藥物的治療效果尚需進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)研究評(píng)價(jià)。EBM與研究證據(jù)、患者需求、臨床經(jīng)驗(yàn)關(guān)系模式圖 慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好研究依據(jù)，同時(shí)結(jié)合醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮病人的價(jià)值和愿望，將三者完美地結(jié)合制定出病人的

14、治療措施遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)60616263藥物性肝損傷64四、藥物性肝損傷預(yù)后65五、研究進(jìn)展66藥物性肝損害診治研究近況.pdfDanan等于1993年修訂的“藥物性肝損害因果關(guān)系評(píng)價(jià)表”(又稱RUCAM簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)) 1997年Maria等制定的“藥物性肝損害評(píng)分系統(tǒng)”(Clinical Diagnostic Scale，CDS) 藥物性肝病臨床特征分析及診斷方法探討.pdf（DLST）五、研究進(jìn)展藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變和評(píng)價(jià).pdf67急性藥物性肝損傷診治建議(草案).pdf68急性藥物性肝損傷診治建議(草案).pdf該簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)僅選擇了Danan表中的肝細(xì)胞損傷型部分，因此有其局限性

15、。陳成偉（南京軍區(qū)上海臨床肝病研究中心）：6970712009年10月30日至11月3日，一年一度的美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）年會(huì)在波士頓召開（第六十屆年會(huì) ）。秋天是波士頓最迷人的季節(jié)，掛在枝頭火紅或金黃的楓葉在陽光的照耀下呈現(xiàn)出令人心醉的璀璨色彩。但這些美不勝收的景色并沒有羈絆全球各地肝病學(xué)者匆匆趕往AASLD年會(huì)會(huì)場(chǎng)的腳步。在這里，大家盡情交流最新研究成果，分享臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，推廣臨床實(shí)踐規(guī)范，暢想肝病領(lǐng)域未來。據(jù)AASLD2009年會(huì)主席弗里德曼（Friedman）教授介紹， 雖然目前正值甲型 H1N1 流感猖獗的時(shí)候， 但年會(huì)仍吸引了7000 余位參會(huì)代表。 72737475美國(guó)肝

16、病研究學(xué)會(huì)（AASLD）第六十屆年會(huì)（波士頓 2009） 藥物性肝損傷DILI相關(guān)性急性肝衰竭自愈率低在11月2日的專題發(fā)言中，美國(guó)南卡羅來納州大學(xué)魯本（Reuben）報(bào)告，他們進(jìn)行的研究表明，大部分藥物性肝損傷（DILI）相關(guān)性急性肝衰竭（ALF）患者無法自愈，其肝細(xì)胞受損程度與預(yù)后相關(guān)，肝移植（LT）治療成功率較高。該項(xiàng)前瞻性研究納入132例DILI相關(guān)性ALF患者，這些患者平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）為28.7，70.5%為50歲以上的女性，更多為少數(shù)民族。體質(zhì)指數(shù)（BMI） 體重（公斤）身高（米）身高（米）中國(guó)成年人身體質(zhì)量指數(shù) 輕體重：BMI18.5 健康體重：18.5=BMI24 超重：

17、24=BMI28 肥胖：28=BMI 最理想的體重指數(shù)是22 76DILI相關(guān)性急性肝衰竭ALF臨床特征為深度黃疸、深度昏迷、凝血功能障礙，但ALT中度升高（中位值為580U/L）。皮疹伴或不伴嗜酸性粒細(xì)胞增多癥（15.9%）及自身抗體陽性（21.8%）不多見。36%的病例由異煙肼、磺胺類藥物及呋喃妥因引起。大多數(shù)（78%）肝損傷表現(xiàn)為肝細(xì)胞性（ALT/堿性磷酸酶，R比值5），12%為膽汁淤積性（R2），10%為混合型。77診斷DILI須除外HEV感染美國(guó)舊金山加利福尼亞太平洋醫(yī)學(xué)中心學(xué)者達(dá)文（Davern）報(bào)告，在可疑DILI患者中，有一定比例的患者實(shí)際為戊肝病毒（HEV）感染。如果可疑DI

18、LI患者病情嚴(yán)重，且臨床特征與急性病毒性肝炎相似，需要檢測(cè)HEV抗體。 78NAFLD：繼病毒性肝炎之后的又一“殺手”在中國(guó)，大家對(duì)病毒性肝炎的轉(zhuǎn)歸有很充分的認(rèn)識(shí)，因而對(duì)其非常重視。并且，因?yàn)橛?jì)劃免疫的實(shí)施，兒童中HBV感染患病率已經(jīng)很低。但是，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活方式的改變，中國(guó)非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發(fā)病率在過去的10年間有了成倍的增長(zhǎng)，在某些富庶地區(qū)，其發(fā)病率已達(dá)15%。令人擔(dān)憂的是，大家對(duì)這種疾病的重視程度遠(yuǎn)不如病毒性肝炎，對(duì)NAFLD的轉(zhuǎn)歸不了解可能是造成這種情況的重要原因之一。本屆AASLD主席Friedman教授就NAFLD的一席談話也許能為我們敲響警鐘。NAFLD肝

19、纖維化肝癌“三部曲”已成定論Friedman教授談到，隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變，西方不健康飲食攝入的增多，以及運(yùn)動(dòng)的減少，使得NAFLD幾乎遍布包括亞洲在內(nèi)的世界各個(gè)角落，這種情況在中國(guó)和印度尤為嚴(yán)重。而且，在NAFLD患者中，還包括相當(dāng)比例的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者。NAFLD可以進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化等晚期肝病，這在美國(guó)和歐洲已經(jīng)成為事實(shí)?，F(xiàn)在已經(jīng)有十分充足的證據(jù)表明，NAFLD還可發(fā)展為肝細(xì)胞癌，而且患者可能不經(jīng)過肝硬化階段而直接發(fā)生肝細(xì)胞癌。 7980六、藥物性肝損傷預(yù)防1.敬畏生命,敬畏醫(yī)師職業(yè)。對(duì)待生命，事無巨細(xì)，都應(yīng)心存敬畏，自覺地不斷加強(qiáng)責(zé)任心和醫(yī)療技術(shù)水平。 81我國(guó)杰出

20、的臨床醫(yī)學(xué)家張孝騫教授 “在病人面前，我永遠(yuǎn)是一個(gè)小學(xué)生”。醫(yī)生要以“如臨深淵，如履薄冰”的心情，小心翼翼地診斷，避免誤診和差錯(cuò)。萬一發(fā)生疏漏失誤，應(yīng)及時(shí)糾正，共圖善后，不容有任何門戶之見，無謂之爭(zhēng)，更不能加以掩蓋。 82醫(yī)療技術(shù)在突飛猛進(jìn)，在進(jìn)步。按照人們生活常識(shí)，一種技術(shù)進(jìn)步應(yīng)該越來越安全，可是在醫(yī)療界看到一個(gè)現(xiàn)象，就是醫(yī)療界技術(shù)的進(jìn)步，伴隨的是風(fēng)險(xiǎn)的增加。 因?yàn)椋t(yī)學(xué)本身就是一個(gè)存在安全缺陷的技術(shù)。醫(yī)學(xué)上的安全缺陷可能有很多來源，比如說，給病人使用一種藥物，它有正作用，同時(shí)，也會(huì)有副作用，副作用對(duì)病人就是一個(gè)損害。再比如，醫(yī)生用一種新的手術(shù)的方式，為了追求了一個(gè)更好的目標(biāo)和效果，但是，可能這個(gè)目標(biāo)還沒有達(dá)到之前，病人就出現(xiàn)了嚴(yán)重的并發(fā)癥，產(chǎn)生了不愿意看到的效果，病人實(shí)際上受到了手術(shù)這個(gè)醫(yī)療行為的傷害。另外，醫(yī)療上畢竟是由人來進(jìn)行操作的，而人難免會(huì)犯錯(cuò)誤，所以，有的時(shí)候各種醫(yī)療錯(cuò)誤也會(huì)給病人帶來傷害。醫(yī)學(xué)本身的復(fù)雜性，不完善性，容易造成了一定的安全缺陷。R83美國(guó)醫(yī)學(xué)研究院，1999年發(fā)表了著名的文章，文章的題目是錯(cuò)誤凡人皆有，構(gòu)建一個(gè)更安全的保健系統(tǒng)