型糖尿病口服藥物治療

1、關(guān)于型糖尿病口服藥物治療第1頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四糖尿病的定義 糖尿?。―M）是以血糖增高為主要表現(xiàn)的內(nèi)分泌-代謝性疾病，主要由于胰島素的絕對不足或相對不足及/或胰島素的利用障礙所引起的葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂肪以及水電解質(zhì)代謝障礙。臨床主要有1型和2型糖尿病，其中90%為2型糖尿病。第2頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四糖尿病診斷圖解WHO Dept.of noncommunicable disease Surveillance. Geneva. 1999，傳遺背景空腹血糖75g葡萄糖負(fù)荷后2h血糖7.86.17.011.1mmol/Lmmo

2、l/LNGTIFGIGTDM（靜脈血漿）第3頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四胰島素分泌缺陷2型糖尿病胰島素抵抗2型糖尿病發(fā)病的兩大中心環(huán)節(jié)第4頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四胰島素分泌胰島素作用空腹高血糖 餐后高血糖 胰島素抵抗NGT IGT 2TDM2型糖尿病的演變過程大血管病變微血管病變遺傳易感性+環(huán)境的誘導(dǎo) 第5頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四 正常人的胰島素分泌特點(diǎn)Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988500400300200100006001200180024000600

3、時(shí)間pmol/min胰腺胰島素分泌第6頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四第7頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四第8頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四由胰島素抵抗經(jīng)IGT發(fā)展到糖尿病的過程胰島素抵抗 糖代謝正常 大血管病變 高胰島素血癥 （細(xì)胞代償）糖耐量異常 糖代謝失常 大血管病變 高胰島素血癥 細(xì)胞輕度缺陷糖尿病早期 糖代謝異常 加微血管病變 細(xì)胞缺陷 神經(jīng)病變 糖尿病后期 糖代謝異常加重 微血管病變 細(xì)胞重度衰竭神經(jīng)病變加重第9頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四Insulin resistance wi

4、th normal -cells:Climbing the curveNormal curveInsulin sensitivitySensitiveResistantInsulin secretion第10頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四Pathogenesis of type 2 diabetes:Falling off the curveNormal curveInsulin sensitivitySensitiveResistantInsulin secretionType 2diabetesBergman RN. Diabetes, 1989;38:1512-

5、1527.第11頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四Treatment of type 2 diabetes:Getting back on the curveNormal curveInsulin sensitivitySensitiveResistantInsulin secretionDiabetes第12頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四Treatment of insulin resistance:Moving down the curveNormal curveInsulin sensitivitySensitiveResistantIns

6、ulin secretionType 2diabetesApproaches:DietExerciseMedications第13頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四 Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-29Plasma insulin pmol/l2-hr plasma glucose (mmol/l)012024036060057134809Insulin response at 30min11IGT, obeseNormal, obeseIGT, non-obeseNormal, non-obes2-hr pl

7、asma glucose (mmol/l)020040060010005713800911r=-0.75p0.0001r=0.52p0.01Insulin response at 2-hr服糖后2小時(shí)血糖與2小時(shí)胰島素濃度及30分鐘胰島素釋放的關(guān)系第14頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四第15頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四N=254自正常人進(jìn)展為IGT051015202530AIR低AIR高4年IGT累積發(fā)病率010203040AIR低AIR高4年dm累積發(fā)病率N=145自IGT進(jìn)展為2型糖尿病Weyer Diabetes Care 24:89-

8、94, 2001AIR預(yù)示NGTIGTT2DM 風(fēng)險(xiǎn)第16頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四2型糖尿病胰島素1相分泌喪失胰島素正常人IGT/糖尿病時(shí)間 Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673678第17頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四1相分泌的生理意義抑制肝葡萄糖產(chǎn)生直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂酸進(jìn)入肝臟抑制胰高糖素分泌減輕餐后血糖上升減輕后期的高胰島素血癥Weyer Diabetes Care. 2001. 24:89-94Metabolism, 2000 . 49(7)

9、:896-905第18頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/l60060120180240300糖攝入后時(shí)間(分鐘）603045血漿胰高糖素pmol/l012024036060060120180240300血漿胰島素mmol/l60060120180240300糖攝入后時(shí)間（分鐘）5101520血漿血糖mol/kg/min600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成4121相分泌抑制肝糖生成第19頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四血漿胰島素01

10、234560306090120150180210Time (min)mmol/liter1相分泌減輕后期的高胰島素血癥血糖變化Bruce G et al. Diabetes 1988;37:736744第20頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四2型糖尿病B細(xì)胞缺陷胰島素分泌缺陷胰島素脈沖式分泌的異常高頻脈沖幅度減低，規(guī)律性減退次晝夜脈沖規(guī)律性減退葡萄糖刺激的胰島素分泌模式改變選擇性喪失對葡萄糖的敏感性病程早期以1相分泌缺失為特征胰島素原不能有效轉(zhuǎn)換為胰島素International Textbook of Diabetes MellitusJohn Wiley & Sons

11、, Inc 第21頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四2型糖尿病脈沖幅度降低正常人2型糖尿病第22頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四糖尿病患者高頻脈沖紊亂Schmitz O, et al. Diabetes Metab. 2002;28 (6 Suppl.) : 4S14-4S20正常人規(guī)律的高頻胰島素脈沖糖尿病患者脈沖分泌紊亂第23頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四對葡萄糖刺激敏感性的選擇性喪失Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 19882型糖尿病-健康對照IRIU/ml6040200-601

12、005分鐘精氨酸 2.5g葡萄糖 20g-601005第24頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四胰島素原增多正常人分泌的胰島素原占總胰島素的比例 10 mmol/LHbA1c 9.5 %應(yīng)用指征第70頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四口 服 降 糖 藥 物 失 效 -糖 尿 病 進(jìn) 展 的 結(jié) 果 每 年 大 約 有 10% 的 2 型 糖 尿 病 患 者 出 現(xiàn) 繼 發(fā) 失 效糖 尿 病 病 程 為 5 年 時(shí) ， 50% 2 型 糖 尿 病 需 用 胰 島 素糖 尿 病 病 程 為 15 年 時(shí) ， 70% 2 型 糖 尿 病 需 用 胰 島 素

13、-細(xì) 胞 功 能 衰 竭 后 ， 任 何 口 服 降 糖 藥 物 均 無 法 維 持 血 糖 控 制 第71頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四治療展望GLP-1促胰島素釋放，呈葡萄糖依賴性促胰島素生物合成，增加儲備增加胰島細(xì)胞數(shù)量抑制胰高糖素抑制食欲延緩胃內(nèi)容物排空第72頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四GLP-1對胰島素分泌的作用刺激胰島素分泌增加胰島素基礎(chǔ)和脈沖分泌不引起高頻脈沖節(jié)律紊亂第73頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四GLP-1增加T2DM胰島素分泌.Juhl et al. Diabetologia 2000第74頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四GLP-1在離體和動物實(shí)驗(yàn)中對B細(xì)胞胞數(shù)量的調(diào)節(jié)新生B細(xì)胞細(xì)胞死亡胰島B細(xì)胞復(fù)制NovoNordisk Lab第75頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四GLP-1 刺激胰腺導(dǎo)管細(xì)胞轉(zhuǎn)化為新生B細(xì)胞NovoNordisk Lab第76頁，共80頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)10分，星期四GLP-1 刺激B細(xì)胞增殖 -GLP-1 +GLP-1GLP-1 (ng/ml) 0 1 3 10 30 100 300BrdU positive cells (%