醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第六6細(xì)胞因子

1、細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)細(xì)胞因子的分類及功能細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子的生物學(xué)活性細(xì)胞因子和臨床第一頁(yè)，共六十四頁(yè)。第一節(jié) 細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)第二頁(yè)，共六十四頁(yè)。細(xì)胞因子的命名1.根據(jù)來(lái)源： 單核因子、淋巴因子等2.根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能： 白細(xì)胞介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子、趨化性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子 第三頁(yè)，共六十四頁(yè)。一、細(xì)胞因子的基本特性小分子蛋白質(zhì)（830kD）單體存在可溶性高效性與相應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮作用可誘導(dǎo)產(chǎn)生半衰期短效應(yīng)范圍小，近距離作用第四頁(yè)，共六十四頁(yè)。二、細(xì)胞因子的作用方式第五頁(yè)，共六十四頁(yè)。第六頁(yè)，共六十四頁(yè)。1.多效性： 一CK多靶多效2.重疊性： 多CK一靶一效3.協(xié)同性：

2、一CK強(qiáng)化它CK4.拮抗性： 一CK抑制它CK5.網(wǎng)絡(luò)性： 多CK互相平衡6.多源性7.雙重性三、細(xì)胞因子的功能特點(diǎn)第七頁(yè)，共六十四頁(yè)。IL-4肥大細(xì)胞Th細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因子的多效性多效性第八頁(yè)，共六十四頁(yè)。T細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因子的重疊性IL-2IL-4IL-6IL-2IL-7IL-15重疊性第九頁(yè)，共六十四頁(yè)。Th細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因子的協(xié)同性IL-4+IL-5第十頁(yè)，共六十四頁(yè)。第十一頁(yè)，共六十四頁(yè)。第十二頁(yè)，共六十四頁(yè)。第十三頁(yè)，共六十四頁(yè)。 IL-2 IFN- TNF-細(xì)胞因子的多向性與多源性IFN-T細(xì)胞T細(xì)胞NK細(xì)胞第十四頁(yè)，共六十四頁(yè)。第二節(jié) 細(xì)胞因子的分類及功能第十五頁(yè)，共六十四頁(yè)。

3、二、細(xì)胞因子的分類白細(xì)胞介素 interleukins IL干擾素 interferons IFN 腫瘤壞死因子 tumor necrosis factors TNF集落刺激因子 colony stimulating factor CSF生長(zhǎng)因子趨化性細(xì)胞因子 第十六頁(yè)，共六十四頁(yè)。白細(xì)胞介素(Interleukin, IL) 是能夠介導(dǎo)白細(xì)胞與白細(xì)胞之間和白細(xì)胞與其他細(xì)胞之間相互作用的細(xì)胞因子.IL-1, IL-2,IL-3,IL-4,IL-38第十七頁(yè)，共六十四頁(yè)。（一）IL-1 (又稱淋巴細(xì)胞刺激因子) 1. 細(xì)胞來(lái)源 主要由活化的巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 存在形式 IL-1和IL

4、-1。 3. 主要生物學(xué)功能 （1）刺激T細(xì)胞表達(dá)IL-2R及分泌IL-2。 （2）參與炎癥反應(yīng)。 （3）刺激造血。 （4）誘導(dǎo)內(nèi)皮活化促凝血。 （5）致熱源-發(fā)熱。第十八頁(yè)，共六十四頁(yè)。（二）IL-2 (又稱T細(xì)胞生長(zhǎng)因子,TCGF) 1. 細(xì)胞來(lái)源 主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應(yīng)。 3. 主要生物學(xué)功能 （1）活化T細(xì)胞，促進(jìn)增殖，細(xì)胞因子產(chǎn)生； （2）刺激NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)NK殺傷活性及產(chǎn)生 細(xì)胞因子，誘導(dǎo)LAK細(xì)胞產(chǎn)生； （3）促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體； （4）激活巨噬細(xì)胞。第十九頁(yè)，共六十四頁(yè)。（三） IL-4 1. 細(xì)胞來(lái)源 主要由Th2細(xì)胞、

5、肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）促細(xì)胞增殖、分化； （2）誘導(dǎo)IgG1 和IgE產(chǎn)生； （3）促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化； （4）抑制Th1細(xì)胞活化及分泌細(xì)胞因子； （5）協(xié)同IL-3刺激肥大細(xì)胞增殖等。第二十頁(yè)，共六十四頁(yè)。 （四）IL-6 1. 細(xì)胞來(lái)源 主要由單核巨噬細(xì)胞、 Th2細(xì)胞、 血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）刺激活化細(xì)胞增殖，分泌抗體； （2）刺激細(xì)胞增殖及CTL活化； （3）刺激肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)； （4）促進(jìn)血細(xì)胞發(fā)育。第二十一頁(yè)，共六十四頁(yè)。 （五）IL-10 1. 細(xì)胞來(lái)源 主要Th2細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生

6、。 2. 主要功能 （1）抑制TNF/IL-1/IL-12等細(xì)胞因子產(chǎn)生； （2）抑制Th1細(xì)胞應(yīng)答； （3）抑制炎癥反應(yīng)； （4）可促進(jìn)B細(xì)胞分化增殖。第二十二頁(yè)，共六十四頁(yè)。 （六）IL-12 1. 細(xì)胞來(lái)源 主要B細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。 2. 主要功能 （1）激活和增強(qiáng)NK細(xì)胞活性及產(chǎn)生IFN-； （2）促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化， 分泌IL-2,IFN- （3）抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化和IgE產(chǎn)生。 （4）協(xié)同IL-2誘生LAK細(xì)胞； （5）增強(qiáng)CD8+ CTL細(xì)胞殺傷活性；第二十三頁(yè)，共六十四頁(yè)。干擾素 (interferon, IFN) 由多種細(xì)胞產(chǎn)生的具有廣泛的抗病毒

7、、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的可溶性糖蛋白. IFNI型IFNII型IFNIFNIFNIFN- 活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞病毒感染的細(xì)胞第二十四頁(yè)，共六十四頁(yè)。I型干擾素：IFN-, IFN-; 產(chǎn)生細(xì)胞：病毒感染細(xì)胞、白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等；作用：抗病毒，抗腫瘤，促進(jìn)MHC分子的表達(dá)（免疫調(diào)節(jié)）第二十五頁(yè)，共六十四頁(yè)。 II型干擾素：IFN-；產(chǎn)生細(xì)胞：活化T細(xì)胞和NK細(xì)胞；作用：重要的免疫調(diào)節(jié)功能增強(qiáng)固有性免疫應(yīng)答作用增強(qiáng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答作用增強(qiáng)Th1細(xì)胞的活性第二十六頁(yè)，共六十四頁(yè)。腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor, TNF)TNF-:巨噬細(xì)胞產(chǎn)生（LPS）；TNF-:又稱為淋巴

8、毒素(lymphotoxin,LT），主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-和TNF-共用受體，功能相似，低濃度直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；高濃度引起發(fā)熱、誘導(dǎo)急性期蛋白合成、介導(dǎo)內(nèi)毒素性休克，與惡液質(zhì)有關(guān)。包括CD40L、FasL、Trail等30余種第二十七頁(yè)，共六十四頁(yè)。集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor, CSF) 能夠刺激不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞增殖分化并在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。 體內(nèi)刺激造血和細(xì)胞的分化。成份：SCF、GM-CSF、G-CSF、 M-CSF、EPO、TPO、IL-11、 IL-3第二十八頁(yè)，共六十四頁(yè)。第二十九頁(yè)，共六十四

9、頁(yè)。趨化因子(Chemokine)趨化因子是能使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)的小分子細(xì)胞因子。趨化運(yùn)動(dòng)是指細(xì)胞向高濃度刺激物方向的定向運(yùn)動(dòng)。功能：招募血液中的單核，中性粒，淋巴細(xì)胞 進(jìn)入感染部位。分類：根據(jù)分子N端半胱氨酸（Cys）的數(shù)量、位置、排列方式不同，趨化因子被分為四個(gè)亞家族。第三十頁(yè)，共六十四頁(yè)。四個(gè)亞族 CXC、CC、C和CX3C趨化因子 CXCCC CCCC C C CX3CCCCXC亞族主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-8 (CXCL8)MIP-1(macrophage inflammatory protein-1 ) 巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1 中性粒、嗜堿性粒，T細(xì)胞CC亞族主要由活化的單

10、核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生MCP-1(monocyte chemotactic protein-1)單核細(xì)胞趨化蛋白-1 (CCL2)第三十一頁(yè)，共六十四頁(yè)。生長(zhǎng)因子(Growth factor, GF)具有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)作用的細(xì)胞因子.TGF- (transforming growth factor- ) 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-抑制多種免疫細(xì)胞的增殖,分化和效應(yīng)EGF: epithelial growth factor 表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF:fibroblast growth factor 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子NGF:nerve growth factor 神經(jīng)生長(zhǎng)因子PDGF:platelet-derived

11、 growth factor 血小板衍生的生長(zhǎng)因子VEGF:vascular endothelial cell growth factor 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子第三十二頁(yè)，共六十四頁(yè)。第三節(jié) 細(xì)胞因子受體第三十三頁(yè)，共六十四頁(yè)。第三十四頁(yè)，共六十四頁(yè)。一、細(xì)胞因子受體分類（胞膜外區(qū)aa序列同源性）I型細(xì)胞因子受體家族：(造血因子受體家族)II型細(xì)胞因子受體家族：(干擾素受體家族)III型細(xì)胞因子受體家族：(腫瘤壞死因子受體家族)型細(xì)胞因子受體家族：(免疫球蛋白超家族)趨化因子受體（CKR）家族：(GPCR)第三十五頁(yè)，共六十四頁(yè)。1.型細(xì)胞因子受體家族(造血因子受體家族) （1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 膜外

12、區(qū)近氨基端有二個(gè)不連續(xù)保守半 胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X- Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）殘基序列。（2）成員包括 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、IL-7、IL-9、 IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。2. 型細(xì)胞因子受體家族(干擾素受體家族)（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 膜外區(qū)近氨基端含有四個(gè)不連續(xù)保守半胱 氨酸殘基。（2）成員包括 I 型、II型IFN的受體 。第三十六頁(yè)，共六十四頁(yè)。 3.免疫球蛋白超家族受體 (1) 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。 (2) 成員包括 IL-1、IL-18、M-C

13、SF、SCF的受體第三十七頁(yè)，共六十四頁(yè)。4. 型細(xì)胞因子受體家族(TNF/NGF受體家族) （1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。 （2）成員包括 TNF受體、NGF受體、FasL及 CD40L。5. 趨化因子受體家族(G蛋白偶聯(lián)受體家族) （1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 含有7個(gè)疏水性跨膜區(qū) ( -螺旋結(jié) 構(gòu))，胞質(zhì)區(qū)與G蛋白(結(jié)合GTP的蛋白)結(jié)合，將 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)部。 （2）成員包括 CXCR - 結(jié)合CXC型趨化因子（如 IL- 8）CCR - 結(jié)合CC型趨化因子（如MCP-1）。 CCR5-HIV感染巨噬細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞輔助受體第三十八頁(yè)，共六十四頁(yè)。第三十九頁(yè)，共六十四頁(yè)。二、 細(xì)胞因子

14、受體結(jié)構(gòu)特征多亞單位受體結(jié)合亞單位；信號(hào)傳導(dǎo)亞單位共用亞單位(共有鏈)第四十頁(yè)，共六十四頁(yè)。共有信號(hào)鏈(或共同亞單位)(1) 指不同細(xì)胞因子受體共用的一條相同的與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有 關(guān)的肽鏈。 (2) 目前發(fā)現(xiàn)有三種共同亞單位 1) 鏈（c） IL-2、IL-4、IL-7、IL- 9、 IL-15、 IL-21的受體共有； 2) 鏈 IL-3、IL-5、GM-CSF的受體共有； 3) gp130 IL-6、IL-12的受體共有。第四十一頁(yè)，共六十四頁(yè)。IL-4RIL-15RIL-2RIL-9R鏈鏈鏈鏈第四十二頁(yè)，共六十四頁(yè)。三、 可溶性細(xì)胞因子受體 （1）. 作為相應(yīng)細(xì)胞因子的運(yùn)載體 （2）. 與膜受

15、體競(jìng)爭(zhēng)配體四、 細(xì)胞因子受體拮抗劑 例如IL-1R第四十三頁(yè)，共六十四頁(yè)。第四十四頁(yè)，共六十四頁(yè)。 第四節(jié) 細(xì)胞因子的生物學(xué)活性調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化、功能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答 抗感染作用 促進(jìn)凋亡，直接殺傷靶細(xì)胞 抗腫瘤作用第四十五頁(yè)，共六十四頁(yè)。第四十六頁(yè)，共六十四頁(yè)。調(diào)節(jié)特異性免疫活化和增殖過(guò)程分化過(guò)程效應(yīng)過(guò)程免疫調(diào)節(jié)IL-2 和 IL-15刺激T淋巴細(xì)胞的增殖；IL-4 、IL-6 和IL-13刺激B淋巴細(xì)胞增殖。IL-12 促進(jìn)初始Th0 細(xì)胞分化成 Th1 細(xì)胞； IL-4 促進(jìn)初始Th0細(xì)胞分化成 Th2 細(xì)胞。 IFN- 是一種重要的巨噬細(xì)胞激活因子 IFN- 和 IL-2 都

16、可增強(qiáng) NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒活性 抑制巨噬細(xì)胞的激活 抑制 CTL 的成熟 TGF-第四十七頁(yè)，共六十四頁(yè)。第五節(jié)、細(xì)胞因子與臨床第四十八頁(yè)，共六十四頁(yè)。1. 細(xì)胞因子風(fēng)暴 （H5N1） 機(jī)體感染微生物多種細(xì)胞因子迅速大量產(chǎn)生 急性呼吸窘迫征和多功能器官衰竭2. 致熱與炎癥病理?yè)p傷 內(nèi)源性致熱源（IL-1、IL-6、TNF-）（一）細(xì)胞因子異常與疾病第四十九頁(yè)，共六十四頁(yè)。3. 腫瘤的發(fā)生與逃逸 腫瘤細(xì)胞分泌IL-10等抑制性細(xì)胞因子。4. 免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病 超敏反應(yīng)：IL-4IgE 自身免疫病 免疫缺陷病 器官移植排斥反應(yīng)第五十頁(yè)，共六十四頁(yè)。細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生. TNF- -類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，

17、強(qiáng)直性脊柱炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎和銀屑病 TNF- 拮抗劑對(duì)上訴疾病有治療作用. TGF-抑制免疫功能，與腫瘤逃逸相關(guān)第五十一頁(yè)，共六十四頁(yè)。.細(xì)胞因子及其受體的缺陷包括先天性缺陷和繼發(fā)性缺陷性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔SCID） IL-2受體鏈缺陷IL-2、IL-4、IL-7功能障礙HIV感染導(dǎo)致Th細(xì)胞破壞，免疫功能降低第五十二頁(yè)，共六十四頁(yè)。.細(xì)胞因子表達(dá)過(guò)高炎癥、自身免疫病、變態(tài)反應(yīng)和休克等可導(dǎo)致某些細(xì)胞因子水平異常升高風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜液中IL-1、IL-6和IL-8明顯高于正常人，并且可進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加重病情。第五十三頁(yè)，共六十四頁(yè)。.可溶性細(xì)胞因子受體增高膜上面的CKR脫落競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合細(xì)胞因子抑制細(xì)胞因子的功能可溶性IL-2受體升高-系統(tǒng)性紅斑狼瘡 。第五十四頁(yè)，共六十四頁(yè)。臨床應(yīng)用1.感染性疾病 IL-1R拮抗劑、TNF-單抗治療BSS IFN-：抗病毒感染 IL-5: 抗寄生蟲(chóng)感染 IL-12：糾正AIDS病人Th1細(xì)胞的減少2.腫瘤 IL-2 LAK細(xì)胞3.移植物排斥 抗IL-2/IL-2R第