人衛(wèi)藥理學(xué)胰島素及其他降糖藥

1、Diabetes mellitusDiabetes mellitus, often simply referred to as diabetes, is a group of metabolic diseases in which a person has high blood sugar, either because the body does not produce enough insulin, or because cells do not respond to the insulin that is produced. This high blood sugar produces

2、the classical symptoms of polyuria (frequent urination), polydipsia (increased thirst) and polyphagia (increased hunger).第一頁，共八十一頁。Types of diabetesType 1 diabetes: results from the bodys failure to produce insulin, and presently requires the person to inject insulin. (Also referred to as insulin-de

3、pendent diabetes mellitus, IDDM for short, and juvenile diabetes.)Type 2 diabetes: results from insulin resistance, a condition in which cells fail to use insulin properly, sometimes combined with an absolute insulin deficiency. (Formerly referred to as non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM

4、 for short, and adult-onset diabetes.)Gestational diabetes: is when pregnant women, who have never had diabetes before, have a high blood glucose level during pregnancy. It may precede development of type 2 DM.第二頁，共八十一頁。EpidemiologyIn 2000, according to the World Health Organization, at least 171 mi

5、llion people worldwide suffer from diabetes, or 2.8% of the population. Its incidence is increasing rapidly, and it is estimated that by 2030, this number will almost double. Diabetes mellitus occurs throughout the world, but is more common (especially type2) in the more developed countries. The gre

6、atest increase in prevalence is, however, expected to occur in Asia and Africa. The increase in incidence of diabetes in developing countries follows the trend of urbanization and lifestyle changes, perhaps most importantly a Western-style diet.第三頁，共八十一頁。Complications of DMAcute complications includ

7、e diabetic ketoacidosis and nonketotic hyperosmolar coma. Serious long-term complications include cardiovascular disease, chronic renal failure, and diabetic retinopathy (retinal damage). Adequate treatment of diabetes is thus important, as well as blood pressure control and lifestyle factors such a

8、s stopping smoking and maintaining a healthy body weight.第四頁，共八十一頁。糖尿病由胰島素分泌絕對或相對不足，或胰島高血糖素過多引起，屬于代謝紊亂性疾病。發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，是全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一病因：與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素改變有關(guān)分類：型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病，細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 細(xì)胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗

9、(INR)第五頁，共八十一頁。糖尿病人數(shù)及醫(yī)療支出世界糖尿病人數(shù)由1980年1.53億增至2008年3.47億，預(yù)計2025年增至5億人。2010年中國有超過9240萬的糖尿病患者，已成為全球糖尿病第一大國。印度有5080萬人，美國2580萬人?，F(xiàn)在全球每年用于糖尿病治療的費用360億美元，預(yù)計2025年達493億美元。據(jù)IMS數(shù)據(jù)顯示，2009年，中國口服糖尿病用藥的市場銷售額已達3.24億美元；2010年將增長17.2%，達到3.8億美元；未來5年內(nèi)，中國口服糖尿病用藥的市場銷售額將超過6億美元，到2018年將達到7億美元。第六頁，共八十一頁。糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥是一種常見的慢性并發(fā)癥

10、，是由糖尿病病變轉(zhuǎn)變而來，后果相當(dāng)嚴(yán)重。足?。ㄗ悴繅木?、截肢）腎病（腎功能衰竭、尿毒癥）眼?。：磺?、失明）腦病（腦血管病變）心臟病、皮膚病、性病等是糖尿病最常見的并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要因素。第七頁，共八十一頁。糖尿病分類第八頁，共八十一頁。糖尿病治療方法型糖尿病 胰島素替代療法型糖尿病 控制飲食，體育鍛煉 口服降血糖藥物治療 胰島素治療第九頁，共八十一頁。第一節(jié) 胰島素第十頁，共八十一頁。胰島是分散在胰腺腺泡之間的細(xì)胞團。人體胰腺中約有數(shù)十萬到一百多萬個胰島，占胰腺總體積的1%2%。胰島細(xì)胞按其形態(tài)和染色特點主要可分為五種。其中最重要的有A和B細(xì)胞。A細(xì)胞占胰島細(xì)胞總數(shù)的25%，

11、分泌胰高血糖素；B細(xì)胞約占胰島細(xì)胞總數(shù)的60%，分泌胰島素。 D細(xì)胞數(shù)量較少，分泌生長抑素。第十一頁，共八十一頁。胰島素（insulin）來源： 由細(xì)胞分泌、為 51個AA的小分子 蛋白質(zhì)。 A、B鏈由二硫鍵以 共價鍵相連 第十二頁，共八十一頁。來 源 1965年我國首先合成牛胰島素 早期豬、牛胰島提取 現(xiàn)在通過DNA重組技術(shù)利用大腸桿菌獲得 第十三頁，共八十一頁。體內(nèi)過程口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥代謝快，t1/2為9-10 min，作用可維持?jǐn)?shù)小時主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解第十四頁，共八十一頁。藥理作用1.

12、糖代謝： 調(diào)節(jié)血糖，促進合成代謝 1）促進組織對糖的轉(zhuǎn)運與攝取 2）加速糖元合成，抑制分解 3）加速糖的氧化 4）抑制糖原異生第十五頁，共八十一頁。 來源 去路 Ins 腸道吸收 肝、肌肉合成糖原 (-) （+） 肝內(nèi)糖異生 血糖 組織氧化供能 肝糖原分解 轉(zhuǎn)化為甘油三酯 Ins對糖代謝的作用 第十六頁，共八十一頁。2、脂代謝： 促進脂肪酸的轉(zhuǎn)運 促進脂肪合成 抑制分解 游離脂肪酸和酮體生成 3、蛋白質(zhì)代謝： 促進蛋白質(zhì)合成、氨基酸轉(zhuǎn)運 抑制分解第十七頁，共八十一頁。其他藥理作用鉀離子轉(zhuǎn)運：激活鈉、鉀-ATP酶，K+內(nèi)流增加，胞內(nèi)K+濃度增加。加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少。第十八頁，

13、共八十一頁。二. 作用機制胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個13kD的-亞單位兩個90kD的-亞單位-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。第十九頁，共八十一頁。第二十頁，共八十一頁。第二十一頁，共八十一頁。作用機制假說 胰島素誘導(dǎo)第二信使形成與InsR -亞單位結(jié)合，激活-亞單位的自身磷酸化，激活-亞基上的酪氨酸蛋白激酶，導(dǎo)致活性蛋白的磷酸化，進而產(chǎn)生生物效應(yīng)。第二十二頁，共八十一頁。胰島素 -亞單位 -亞單位內(nèi)酪氨酸蛋白激酶 （+） G蛋白 磷脂酶C （+） 水解 磷脂酰肌醇 磷脂酰肌醇聚糖 （PI3） 二?；视?（DAG） 酶、底物、蛋白質(zhì)磷

14、酸化/去磷酸化 蛋白激酶C 葡萄糖、Na+/H+交換氨基酸、Na+K+-ATP酶胰島素雙信使系統(tǒng)作用示意圖絲氨酸、蛋白激酶、磷酸酶 入胞 （+） 促進 第二十三頁，共八十一頁。門冬胰島素(諾和銳)門冬胰島素(人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸由天門冬氨酸替代)。比可溶性人胰島素起效更快 ，持續(xù)作用時間更短，由于快速起效，所以一般須緊鄰餐前注射，可于餐后立即給藥 。胰島素藥芯是特別設(shè)計與諾和諾德公司胰島素注射器及諾和針配合使用。諾和諾德生產(chǎn)：57億美元（2014）第二十四頁，共八十一頁。第二十五頁，共八十一頁。中、長效胰島素制劑延長胰島素作用時間，制成中、長效制劑 用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點

15、（7.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定，成為混懸劑 注射后沉淀緩慢釋放吸收 中、長效制劑， 不可靜脈注射(皮下注射)第二十六頁，共八十一頁。來得時(甘精胰島素）銷售額：63.4億歐元(2014)，賽諾菲生產(chǎn)。占據(jù)了長效胰島素市場80的份額。是一種在中性pH液中溶解度低的人胰島素類似物。在本品酸性pH（pH=4）注射液中，完全溶解。注入皮下組織后，因酸性溶液被中和而形成的微細(xì)沉積物可持續(xù)釋放少量甘精胰島素，從而產(chǎn)生可預(yù)見的、有長效作用的、平穩(wěn)、無峰值的血藥濃度/時間特性。第二十七頁，共八十一頁。第二十八頁，共八十一頁。分類藥物注射途徑起效維持時間給藥時間速效正規(guī)胰島素靜脈皮下立即1h內(nèi)短急救餐前0.5

16、h，tidqid中效低精蛋白鋅胰島素珠蛋白鋅胰島素皮下2-4h較長早晚餐前1h，qd-bid長效精蛋白鋅胰島素皮下3-6h長早晚餐前1h，qd單組分單組分牛胰島素單組分豬胰島素靜脈或皮下立即1h內(nèi)短急救餐前0.5h，tidqid混合諾和制劑：短效與中效混和制劑皮下介于短效與中效間介于短效與中效間餐前0.5-1h， qd-bid常用胰島素制劑第二十九頁，共八十一頁。四. 臨床應(yīng)用治療糖尿病重癥糖尿病(IDDM,型）非胰島素依賴型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥重度感染消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的各型糖尿病第三

17、十頁，共八十一頁。其他臨床應(yīng)用極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成極化液(GIK)合劑糾正胞內(nèi)缺K+提供能量，減少缺血心肌中的游離脂肪酸(FFA)，防治心率失常，心梗 能量合劑由胰島素、ATP與輔酶A組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰 胰島素休克 精神病第三十一頁，共八十一頁。五. 不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)：是指血糖水平低過4.0mmol/l的現(xiàn)象，此現(xiàn)象只能發(fā)生在服用某種藥丸或注射胰島素期間。血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷過敏反應(yīng)：異體蛋白進入人體所致胰島素耐受性局部反應(yīng)：皮下脂肪萎縮或增生第三十二

18、頁，共八十一頁。胰島素耐受性 胰島素抵抗 胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，分為 急性型：血中拮抗物質(zhì)增多，pH值降低，胰島素與受體結(jié)合率下降。 誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等應(yīng)激狀態(tài) 措施：處理誘因，調(diào)整水電解質(zhì)平衡，加大胰島素用量慢性型：每日需用胰島素200u以上，持續(xù)4872小時以上，且無并發(fā)癥。 抗胰島素受體抗體， 抗胰島素物質(zhì)增多 受體水平變化，數(shù)目減少(老年、肥胖、肢端肥大癥等） 靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常（受體后異常）第三十三頁，共八十一頁。培養(yǎng)胰島

19、素分泌細(xì)胞2014年科學(xué)家用人類干細(xì)胞培養(yǎng)出胰腺細(xì)胞，這種細(xì)胞能合成分泌胰島素。I型糖尿病患者就是因為這種細(xì)胞丟失造成的，不過用胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)干細(xì)胞培養(yǎng)成這種細(xì)胞，方法復(fù)雜。這種細(xì)胞并不能克服患者自身免疫系統(tǒng)對這種細(xì)胞的免疫攻擊，但畢竟向糖尿病的細(xì)胞治療前進了一大步。第三十四頁，共八十一頁。第二節(jié) 口服降糖藥（Oral Hypoglycemic Drugs）第三十五頁，共八十一頁。2型糖尿病判斷標(biāo)準(zhǔn)2012年ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)： HbA1c6.5% FPG 7.0mmol/L(126mg/dl) OGTT 11.1mmol/L(200mg/dl) 有高血糖的癥狀或高血糖危象，且隨機血糖11

20、.1 mmol/L（200 mg/dl第三十六頁，共八十一頁。新指南2型糖尿病控制目標(biāo)更新：血糖微調(diào)、血壓放寬、血脂從嚴(yán)的綜合管理檢測指標(biāo)目標(biāo)值血糖*(mmol/L) 空腹3.9-7.2非空腹10.0HbA1c(%)7.0血壓(mmHg)130/80HDL-C (mmol/L) 男 性1.0女 性1.3甘油三酯(mmol/L)1.7LDL-C (mmol/L) 未合并冠心病2.6合并冠心病2.07體重指數(shù)(kg/m2)24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男 性2.5(22mg/g)女 性3.5(31mg/g)或：尿白蛋白排泄率20 g/min(30mg/24小時)主動有氧運動(分鐘/周)1

21、502型糖尿病的控制目標(biāo)檢測指標(biāo)目標(biāo)值血糖*(mmol/L) 空腹4.4-7.0非空腹10.0HbA1c(%)7.0血壓(mmHg)140/80TC(mmol/L)4.5HDL-C (mmol/L) 男 性1.0女 性1.3TG(mmol/L)1.5LDL-C (mmol/L) 未合并冠心病2.6合并冠心病1.8體重指數(shù)(BMI，kg/m2)24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男 性2.5 (22.0mg/g)女 性3.5 (31.0mg/g)尿白蛋白排泄率20 g/min(30.0mg/d)主動有氧運動(分鐘/周)150*毛細(xì)血管血糖中國2型糖尿病綜合控制目標(biāo)201320102010

22、年版中國2型糖尿病防治指南2013年版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿GLU/2014/SL06V1 Valid until Apr.2015第三十七頁，共八十一頁。高血糖治療路徑二甲雙胍仍為一線首選取消二/三線的備選路徑充分考慮藥物衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)、療效和安全性等方面的臨床證據(jù)以及我國國情如血糖控制不達標(biāo)(AIC7.0%)則進入下一步治療一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療二甲雙胍-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻

23、唑烷二酮類/DPP-4抑制劑/GLP-1受體激動劑-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑備選治療路徑主要治療路徑生活方式干預(yù)2013年版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿GLU/2014/SL06V1 Valid until Apr.2015第三十八頁，共八十一頁。2型糖尿病的降糖藥物治療(2014ADA) 如果沒有禁忌癥且能夠耐受，二甲雙胍是2型糖尿病起始治療的首選藥物。 在新診斷的2型糖尿病患者，如有明顯的高血糖癥狀和/或血糖或A1C水平明顯升高，一開始即考慮胰島素治療，加或不加其他藥物。 如果最大耐受劑量的非胰島素單藥治療在3個月不能達到或維持A1C目標(biāo)，加第二種口服藥物、胰高血糖素樣肽-1（GLP

24、-1）受體激動劑或胰島素。 以患者為中心的方案應(yīng)該用以指導(dǎo)藥物的選擇?？紤]的因素包括有效性、花費、潛在的副作用、對體重的影響、伴發(fā)病、低血糖風(fēng)險和患者的喜好。 由于2型糖尿病是一種進行性疾病，大多數(shù)2型糖尿病患者最終需要胰島素治療。第三十九頁，共八十一頁。2型糖尿病治療藥物胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類其他類第四十頁，共八十一頁。第四十一頁，共八十一頁。一、磺酰脲類 甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪 (glipizide) 格列齊特 (gliclazipe) 格列美脲 (glimepr

25、ide) 格列喹酮 (gliquidone)第四十二頁，共八十一頁。藥理作用及機制降血糖內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島細(xì)胞）胰外機制（提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性；增強靶細(xì)胞上InsR的數(shù)目和親和力；增加外周組織細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，從而增加對葡萄糖的攝取和利用；降低游離脂肪酸濃度，從而間接提高胰島素的作用）對水排泄的影響格列本脲和氯磺丙脲：促進ADH分泌，抗利尿作用對凝血功能的影響第三代磺酰脲類?？鼓菏寡“鍦p少，粘附力下降，恢復(fù)纖溶酶原的活力第四十三頁，共八十一頁。作用機制胰島細(xì)胞上有磺脲受體 D+RDR阻滯ATP敏感鉀通過，阻止鉀外流膜去極化 鈣通道開放鈣內(nèi)流觸發(fā)胞吐作用，胰島素釋放第

26、四十四頁，共八十一頁。臨床應(yīng)用糖尿病 胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病（型）且單用飲食控制無效者 對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量氯磺丙脲：促進抗利尿激素(Antidiuretic Hormone,ADH)分泌，治療尿崩癥第四十五頁，共八十一頁。不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（大劑量氯磺丙脲）粒細(xì)胞減少，黃疸及肝損害持久性低血糖（氯磺丙脲多見）第四十六頁，共八十一頁。藥物相互作用Vd小，與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物（保泰松、青霉素和雙香豆素類）氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、口服避孕藥降低藥效第四十七頁，共八十一頁。二、雙胍類甲福明(二甲雙胍) metformin 丁福明(丁雙胍) bufor

27、min 苯乙福明(苯乙雙胍) phenformin第四十八頁，共八十一頁。藥理作用 減少食物吸收 減少糖原異生 促進組織攝取G 減少胰高血糖素的釋放第四十九頁，共八十一頁。AMPK激動劑AMPK（Adenosine 5-monophosphate (AMP)-activated protein kinase） 即AMP依賴的蛋白激酶，是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子，是研究糖尿病及其他代謝相關(guān)疾病的核心。它表達于各種代謝相關(guān)的器官中，能被機體各種刺激激活，包括細(xì)胞壓力、運動和很多激素及能影響細(xì)胞代謝的物質(zhì)。AMPK是機體保持葡萄糖平衡所必需的。藥物分子激活A(yù)MP是一個巨大的挑戰(zhàn)，但其激活能改善由I

28、I型糖尿病引起的代謝失衡。第五十頁，共八十一頁。臨床應(yīng)用輕癥糖尿病，肥胖病人及單用飲食控制無效者（體重指數(shù)BMI大于35的2型糖尿病患者）本品可單獨用藥，也可與磺脲類或胰島素 ，特別適合于胰島素抵抗，胰島素或C肽分泌試驗高于正常值的患者。C肽（C-Peptide）又稱連接肽，是胰島細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，它與胰島素有一個共同的前體胰島素原。一個分子的胰島素原經(jīng)酶切后，裂解成一個分子的胰島素和一個分子的C肽。第五十一頁，共八十一頁。體重指數(shù)BMI對療效的影響當(dāng)體重指數(shù)（BMI）2230的糖尿病人，二甲雙胍和安慰劑相比，只有3%的差異；體重指數(shù)（BMI）30-35糖尿病人，二甲雙胍和安慰劑相比，有16%的

29、差異；對于體重指數(shù)（BMI）大于35的糖尿病患者而言，效果最顯著，高達53%，也就是說二甲雙胍對于肥胖糖尿病人非常有效，而對于不胖的糖尿病人效果比較差。第五十二頁，共八十一頁。 不良反應(yīng)發(fā)生率高；嚴(yán)格掌握適用癥并限制用量 乳酸性酸血癥及酮尿 應(yīng)進行腎功能監(jiān)測和給藥以最低有效用量為標(biāo)準(zhǔn)，從而來顯著降低乳酸性酸中毒的發(fā)生風(fēng)險。低血糖（胰島素、磺酰脲類藥物合用）第五十三頁，共八十一頁。三、胰島素增敏劑 為噻唑烷酮類化合物，針對胰島素抵抗，提高機體對胰島素敏感性。 羅格列酮 rosiglitazone 環(huán)格列酮 pioglitazone 吡格列酮 ciglitazone 恩格列酮 englitazon

30、e 第五十四頁，共八十一頁。RosiglitazoneRosiglitazone (trade name Avandia, GlaxoSmithKline) is an antidiabetic drug in the thiazolidinedione class of drugs. It works as an insulin sensitizer, by binding to the PPAR receptors in fat cells and making the cells more responsive to insulin. It is marketed by the phar

31、maceutical company GlaxoSmithKline (GSK).First released in 1999, annual sales peaked at approximately $2.5-billion in 2006; however, following a meta-analysis published in the New England Journal of Medicine in 2007 that linked the drugs use to an increased risk of heart attack, sales plummeted to j

32、ust $9.5-million in 2012. The drugs patent expired in 2012.第五十五頁，共八十一頁。RosiglitazoneDespite rosiglitazones effectiveness at decreasing blood sugar in type 2 diabetes mellitus, its use decreased dramatically as studies showed apparent associations with increased risks of heart attacks and death. Adve

33、rse effects alleged to be caused by rosiglitazone were the subject of over 13,000 lawsuits against GSK; as of July 2010, GSK had agreed to settlements on more than 11,500 of these suits.In November 2013, the FDA lifted its earlier restrictions on rosiglitazone after reviewing the results of the RECO

34、RD clinical trial (a six-year, randomized control trial), which failed to show any of the previously-suggested cardiac risks associated with the drug.第五十六頁，共八十一頁。藥理作用改善胰島素抵抗、降低高血糖 增加肌肉及脂肪組織對胰島素的敏感性而發(fā)揮降糖作用 改善脂肪代謝紊亂改善脂肪代謝紊亂對2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用改善B細(xì)胞功能第五十七頁，共八十一頁。作用機制競爭性激活過氧化物酶增殖體受體 (PPAR)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄活化的P

35、PAR，可以增加脂肪細(xì)胞的總量，提高和改善胰島素的敏感性。增強胰島素信號傳遞。降低脂肪細(xì)胞瘦素(leptin)和腫瘤壞死因子-（TNF-)的表達。改善B細(xì)胞的功能。增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運體1及4的轉(zhuǎn)錄及表達，增加葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運。第五十八頁，共八十一頁。臨床應(yīng)用：用于有胰島素抵抗者和II型糖尿病患者，可與其他口服降糖藥合用，612周產(chǎn)生最大效應(yīng)。不良反應(yīng)： 嗜睡，肌肉和骨骼痛，頭痛，消化道癥狀 及上呼吸道感染； 曲格列酮使用中應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測肝功能，活動 性肝病或轉(zhuǎn)氨酶明顯升高者禁用。第五十九頁，共八十一頁。阿卡波糖-葡萄糖苷酶抑制劑，為口服降糖藥作用弱 機制在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳

36、水化合物的酶，阻止1，4-糖苷鍵水解，使葡萄糖水解減慢，淀粉等分解為葡萄糖減少延緩葡萄糖的吸收降低餐后血糖，輕II型在飲食治療基礎(chǔ)上加用，或胰島素治療而血糖波動大的I型者 。第六十頁，共八十一頁。瑞格列奈-餐時血糖調(diào)節(jié)劑機制：通過與胰島B細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進與受體耦聯(lián)的ATP敏感性K+通道關(guān)閉，使細(xì)胞膜去極化，從而開放電壓依賴性Ca2+通道，使細(xì)胞外Ca2+進入胞內(nèi)，促進儲存的胰島素分泌。特點：其作用快于磺酰脲類，餐時血糖調(diào)節(jié)藥，起效快，約15min，1h達峰值；低血糖較少發(fā)生。 T1/2 1h 餐前用藥 應(yīng)用：II型糖尿病患者和老年人且適用于糖尿病腎病者。第六十一頁，共八十一頁。

37、藥物項目胰島素增敏藥磺酰脲類雙胍類-葡萄糖苷酶抑制藥促胰島素分泌藥代表藥 羅格列酮、吡格列酮甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特甲福明、苯乙福明阿卡波糖瑞格列奈藥理作用改善B細(xì)胞功能，改善胰島素抵抗，降低高血糖；改善脂肪代謝紊亂；防治型糖尿病血管并發(fā)癥；降糖作用；抗利尿（格列本脲、氯磺丙脲）；防治微血管病變（第三代）降糖降糖降糖作用機制競爭性激活PPAR，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄刺激B細(xì)胞釋放胰島素；降低血清糖原水平；增加胰島素與靶組織結(jié)合能力促進脂肪組織攝取Glu 、降低Glu吸收及糖異生，抑制胰高血糖素釋放競爭性結(jié)合糖苷水解酶，減慢糖水解及產(chǎn)生Glu速度，延緩Glu吸收刺激胰島分泌胰島素臨床應(yīng)用

38、胰島素抵抗、型糖尿病胰島功能尚存的型糖尿病、尿崩癥尤適用于輕癥糖尿病合并單純性肥胖患者降低病人餐后血糖型糖尿病，老年糖尿病、糖尿病腎病不良反應(yīng)嗜睡、頭痛、消化道反應(yīng)、肝毒性（曲格列酮）過敏、消化道癥狀、肝損、神經(jīng)痛乳酸性酸血癥、酮血癥胃腸道反應(yīng)較少第六十二頁，共八十一頁。目前最新上市的2型糖尿病治療藥物Glucagon-like peptide-1 agonistDipeptidyl peptidase-4 inhibitorSGLT-2 inhibitor第六十三頁，共八十一頁。Glucagon-like peptide-1 agonist Exenatide (Byetta/Bydureo

39、n), licensed in 2005/2012 Liraglutide (Victoza), licensed 2010 Lixisenatide (利西拉肽，Lyxumia), licensed in EU 2013 Albiglutide, (阿必魯肽，Eperzan) licensed in Europe 2014 dulaglutide, once weekly， 2014第六十四頁，共八十一頁。人GLP-1 功能調(diào)節(jié)Data from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Data from Larsson H, et

40、al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422Data from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Data from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169Stomach: Helps regulate gastric emptyingBrain:Promotes satiety and reduces appetiteLiver Glucagon reduces hepatic glucose outputBeta cellsEnhances glucos

41、e-dependent insulin secretionAlpha cells: Postprandialglucagon secretionGLP-1: Secreted upon the ingestion of food第六十五頁，共八十一頁。GLP-1生理功能葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌抑制胰高血糖素分泌延緩胃排空時間增加飽腹感，降低食欲第六十六頁，共八十一頁。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，在體內(nèi)結(jié)合并激活GLP-1受體（G蛋白偶聯(lián)受體），通過cAMP和/或其它細(xì)胞內(nèi)信號通路增加葡萄糖依賴性的胰島素合成和胰腺細(xì)胞的胰島素分泌，增加胰島素敏感性，抑制胰高血糖素過量分泌并且能

42、夠延緩胃排空。此類藥物注射后可葡萄糖依賴性的促胰島素分泌，不易發(fā)生低血糖事件，并可降低患者體重。GLP-1受體激動劑第六十七頁，共八十一頁。DPP-4抑制劑DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.68第六十八頁，共八十一頁。DPP-4即二肽基肽酶-4，它可以快速水解腸促胰島激素胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽（GIP），產(chǎn)生非活性產(chǎn)物。DPP-4

43、抑制劑可以選擇性抑制DPP-4活性，延長內(nèi)源性GLP-1和GIP的作用時間，刺激胰島細(xì)胞再生，促進胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌，從而降低血糖水平。該類藥物極少增加體重，很少發(fā)生低血糖事件，無嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，患者依從性和順應(yīng)性好，不良反應(yīng)少。DPP-4抑制劑第六十九頁，共八十一頁。Januvia (sitagliptin)Merck & Co2006 US/2007 EUGalvus/Equa (vildagliptin)Novartis2008 EUbut not USOnglyza (saxagliptin)Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca2009 US/

44、2009 EUTradjenta/Trajenta/Trazenta (linagliptin)Boehringer Ingelheim/Eli Lilly2011 US/2011 EUNesina (alogliptin)Takeda2013 US/2013 EU/2010 JapanTeneligliptinDaiichi Sankyo Co Ltd2012 JapananagliptinJW Pharmaceutical2012 Japan已上市DPP4抑制劑70第七十頁，共八十一頁。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑，通過抑制腎小管中糖的再吸收，增加尿液中糖的排泄，從而達到降低血糖的目的。其獨特的降糖機制，適用于對口服降糖藥耐受的2型糖尿病患者或者作為胰島素類藥物的替代藥，并且可以和口服降糖藥或胰島素類藥物合用，另外也可用于1型糖尿病患者的血糖控制。SGLT-2抑制劑第七十一頁，共八十一頁。SGLT-2抑制劑About 90% of filtrated glucose is re-absorbed by SGLT-2 located at S1 segment of proximal tubule.第七十二頁，共八十一頁。dapagliflozinAstraZeneca2012 EU/