中醫(yī)藥大學(xué)生物化學(xué)JC整理18-藥物載體內(nèi)的肝膽生化(2)課件

1、第 十 九 章 肝 膽 生 化Biochemistry in Liver第一節(jié) 概 述肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的異質(zhì)性(heterogeneity)原因不同部位的肝細(xì)胞獲得的氧和營養(yǎng)物質(zhì)具有差異。I 帶 (門管周帶 periportal zone)III 帶 (小葉中心帶 centrolobular zone)II 帶 (介于I帶與III帶之間)以終末微血管為中軸，將肝小葉中的肝細(xì)胞分為三條帶：目 錄肝門管區(qū)肝門管區(qū)中央靜脈中央靜脈終末微血管肝細(xì)胞分帶示意圖箭頭表示血流方向肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩條入肝血管兩條輸出道路豐富的肝血竇肝細(xì)胞微細(xì)結(jié)構(gòu)豐富第 二 節(jié)肝在物質(zhì)代謝中的作用Function of Liv

2、er in Material Metabolism 不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？飽食狀態(tài)肝糖原合成過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解饑餓狀態(tài)以糖異生為主脂肪動員酮體合成 節(jié)省葡萄糖二、肝在脂類代謝中的作用 回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解 (LDL) 作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的作用在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（40%，球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外,僅

3、在肝合成）在氨基酸代謝中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。四、肝在維生素代謝中的作用脂溶性維生素的吸收維生素的儲存是Vit A、E、K和B12的主要儲存場所維生素的運(yùn)輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，Vit D結(jié)合蛋白的合成維生素的轉(zhuǎn)化Vit D3 25-(OH)-Vit D3水溶性維生素輔酶的組成成分五、肝在激素代謝中的作用激素的滅活 (inactivation of hormone)激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。* 滅活和排泄膽道系統(tǒng)肝分泌膽囊濃縮(肝膽汁)(膽囊膽汁)主要有機(jī)成分膽汁酸鹽(含量最高)、多種酶類等一、膽

4、汁膽汁酸(bile acids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 (bile salts)。（一）膽汁酸的分類 按結(jié)構(gòu)分 游離膽汁酸(free bile acid)結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid)二、膽汁酸的代謝 結(jié)合膽汁酸（與甘氨酸、?；撬峤Y(jié)合）CONHCH2CH2SO3H 例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH 按來源分初級膽汁酸(primary bile acid)次級膽汁酸(secondary bile acid)初級膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁

5、酸。次級膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級膽汁酸 7-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。目 錄膽酸脫氧膽酸初級膽汁酸次級膽汁酸目 錄鵝脫氧膽酸石膽酸次級膽汁酸初級膽汁酸（二）膽汁酸的代謝1. 初級膽汁酸的生成部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中原料：膽固醇膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路限速酶：膽固醇7-羥化酶 膽固醇(27C)7-羥化膽固醇初級膽汁酸(24C)結(jié)合型初級膽汁酸7-羥化酶 過 程膽汁酸腸肝循環(huán)概 念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。目 錄（三）膽汁酸的功能1.促進(jìn)脂類的消化與吸收立體構(gòu)型親水與疏水兩個側(cè)

6、面2.抑制膽汁中膽固醇的析出 (防止膽結(jié)石的發(fā)生)膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值 101疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型第 四 節(jié) 膽色素的代謝與黃疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。膽色素的概念膽紅素(bilirubin)來源體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。約80來自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)生 成 過 程 部位肝、脾、骨髓單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中 過程血紅蛋白血

7、紅素珠蛋白氨基酸膽紅素 膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用 膽紅素的生成過程膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn) 意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。 競爭結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等 運(yùn)輸形式膽紅素清蛋白復(fù)合體二、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞漿與配體蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)化部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要結(jié)合物為 UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅

8、素葡糖醛酸二酯 + UDP 膽紅素 + UDP -葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 葡糖醛酸膽紅素的生成排 泄結(jié)合膽紅素（水溶性強(qiáng)）從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。三、膽紅素在腸道中的變化和膽色素的腸肝循環(huán) 結(jié)合膽紅素膽素原腸 菌葡萄糖醛酸還原膽素氧化過程膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原膽 素：i -尿膽素，糞膽素， d -尿膽素游離膽紅素膽素原的腸肝循環(huán)概 念腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation)。

9、膽素原腸肝循環(huán)的過程四、血清膽紅素與黃疸結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為結(jié)合膽紅素，又稱直接膽紅素。 游離膽紅素：未與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為游離膽紅素，又稱間接膽紅素。 兩種膽紅素正常血清膽紅素濃度116mol/l (0.1 1mg/dl)4/5為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素 項 目 游離膽紅素 結(jié)合膽紅素 別 名間接膽紅素，血膽紅素直接膽紅素，肝膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合未結(jié)合結(jié)合與重氮試劑反應(yīng)慢或間接反應(yīng)迅速直接反應(yīng)水中溶解度小大經(jīng)腎隨尿排出不能能通透細(xì)胞膜對腦的毒性作用大無 兩種膽紅素的區(qū)別黃疸 (jaundice)概念高膽紅素血癥黃疸種類(按血清膽紅素的來源)溶血性黃疸 (he

10、molytic jaundice)肝細(xì)胞性黃疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黃疸(obstructive jaundice)是由于紅細(xì)胞在單核- 吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞過多，超過肝細(xì)胞的攝取轉(zhuǎn)化和排泄能力，造成血清游離膽紅素濃度過高所致。血：游離膽紅素 重氮試驗（間接陽性）尿：尿膽紅素（-） 尿膽素 尿色加深便：顏色加深（一）溶血性黃疸（肝前性黃疸） 由于肝細(xì)胞破壞，其攝取轉(zhuǎn)化和排泄膽紅素能力降低所致。 血：游離、結(jié)合膽紅素 重氮試驗（直、間接陽性） 尿：尿膽紅素（+） 便：顏色變淺或正常（二）肝細(xì)胞性黃疸（肝性黃疸） 各種原因引起的膽汁排泄通道受阻，使膽小管和毛細(xì)血管內(nèi)壓

11、力增大破裂，致使結(jié)合膽紅素逆流入血, 造成血清膽紅素升高所致。 血：結(jié)合膽紅素 重氮試驗（直接陽性） 尿：尿膽紅素（+） 尿膽素 尿色變淺 便：顏色變淺，陶土樣便（三）阻塞性黃疸（肝后性黃疸） 第 五 節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation Function of Liver一、生物轉(zhuǎn)化的概念生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝，改變極性、增加水溶性，使之易排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation) 。生物轉(zhuǎn)化的對象內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的意義對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活 (inactivate)，或解

12、毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。 生物轉(zhuǎn)化的主要場所肝是主要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能 。 肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型概 述第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)* 有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。* 物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮螅仨毰c某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應(yīng)，才最終排出。（一）氧化反應(yīng)最多見的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)1. 微粒體依賴P450的加單氧酶系：其中最重要的是依賴P450的加單氧酶。 存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)) 組成：Cyt P450，NADPH

13、+H+，NADPH-細(xì)胞色素 P450還原酶 催化的基本反應(yīng)RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過程目 錄2. 線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO) 存在部位：線粒體內(nèi) 催化的反應(yīng)催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O3. 醇脫氫酶及醛脫氫酶系 存在部位：胞液中 催化的反應(yīng)醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛類生成酸。（二）還原反應(yīng)硝基還原酶類 (nitroreductase)偶氮還原酶類 (azoreductase)還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類（三）水解反應(yīng)多種水解酶類結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng) 結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物質(zhì)或基團(tuán) （四）結(jié)合反應(yīng)目 錄2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶* 催化酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT) 舉例：+ UDPGA苯酚+ UDP苯葡糖醛酸苷雌酮2. 硫酸結(jié)合反應(yīng)* 硫酸供體3磷酸腺苷5磷酸硫酸( PAPS)* 催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate trans