《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)》對(duì)藥學(xué)研究的相關(guān)要求課件

1、中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)對(duì)藥學(xué)研究的相關(guān)要求藥品審評(píng)中心 2010年4月*CDE SFDA2主要內(nèi)容一、原料二、輔料及包材三、生產(chǎn)工藝四、穩(wěn)定性*CDE SFDA3一、原料1、中藥注射劑的處方組成及用量應(yīng)與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)一致。應(yīng)提供批準(zhǔn)的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如有改變需提供相關(guān)批準(zhǔn)證明文件。2、中藥注射劑處方中的原料應(yīng)為具有法定標(biāo)準(zhǔn)的有效成份、有效部位、提取物、藥材、飲片等。無(wú)法定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料應(yīng)建立其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并附于制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，僅供制備該制劑用。 提取物投料需關(guān)注：（1）鑒別；（2）貯存及包裝；（3）可追溯性；（4）GMP；（5）藥材質(zhì)量；*CDE SFDA43、應(yīng)采取有效措施保證原料質(zhì)量的穩(wěn)定。應(yīng)固定藥

2、材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等，建立相對(duì)穩(wěn)定的藥材基地，并加強(qiáng)藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，盡可能采用規(guī)范化種植（GAP）的藥材。無(wú)人工栽培藥材的，應(yīng)明確保證野生藥材質(zhì)量穩(wěn)定的措施和方法。（1）藥材標(biāo)準(zhǔn)中包含多種基原的，應(yīng)固定使用其中一種基原的藥材。如確需固定多個(gè)基原或產(chǎn)地的，應(yīng)提供充分的研究資料，并保證藥材質(zhì)量穩(wěn)定。*CDE SFDA5（1）基原已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中藥注射劑處方中的藥材應(yīng)具有法定標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)藥材標(biāo)準(zhǔn)中的基原應(yīng)明確不同藥材標(biāo)準(zhǔn)中基原不一致的，應(yīng)固定基原，并提供依據(jù)同一藥材標(biāo)準(zhǔn)中包含多個(gè)基原的，應(yīng)根據(jù)注冊(cè)批準(zhǔn)及實(shí)際生產(chǎn)的情況固定基原，確需固定多基原的，應(yīng)提供依據(jù) 藥材標(biāo)

3、準(zhǔn)中包含多種基原的，應(yīng)固定使用其中一種基原的藥材。如確需固定多個(gè)基原的，應(yīng)固定不同基原藥材之間的投料比例，保證投料用藥材質(zhì)量的相對(duì)穩(wěn)定。*CDE SFDA7（3）采收藥材生長(zhǎng)年限次生代謝產(chǎn)物的積累不同采收期苦參生物堿含量趨勢(shì)圖現(xiàn)代中藥研究與實(shí)踐, 2006年 02期 藥材標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)固定藥材采收期，如采收期與傳統(tǒng)采收期不符，應(yīng)提供相關(guān)研究資料*CDE SFDA8（4）產(chǎn)地加工去除非藥用部分干燥方法及條件發(fā)汗玄參、杜仲蒸煮燙白芍中藥材, 2008年 04期 金銀花產(chǎn)地加工 應(yīng)明確采收加工的方法及條件*CDE SFDA10（6）炮制處方中飲片如確需由其他單位加工，應(yīng)提供生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件，明確所用炮制

4、方法的依據(jù)，固定具體炮制條件，明確炮制用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并采取必要措施保證飲片字量的穩(wěn)定均一。藥材來(lái)源及飲片質(zhì)量應(yīng)具有可追溯性。 紅參炮制前后皂苷的改變*CDE SFDA11（7）藥材生產(chǎn)已獲認(rèn)證：丹參、三七、人參、麥冬、梔子、青蒿、穿心蓮、燈盞花、黃芪、川芎、銀杏葉等GAPGWPSFDA認(rèn)證中心歐洲草藥種植協(xié)會(huì)人工種植藥材野生藥材種植（養(yǎng)殖）采集 應(yīng)提供藥材生產(chǎn)應(yīng)按規(guī)范化種植要求進(jìn)行，并提供生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制的相關(guān)資料，包括管理制度、規(guī)定和劑量多年。如采用GAP基地的藥材，需提供相關(guān)證明文件及合同等*CDE SFDA12產(chǎn)地生態(tài)環(huán)境（土壤、灌溉水、大氣環(huán)境等）品種來(lái)源及鑒定良種繁育情況；種質(zhì)

5、來(lái)源病蟲害綜合防治；農(nóng)藥使用田間管理；施用肥料 適宜采收時(shí)間產(chǎn)地加工檢驗(yàn)；包裝；儲(chǔ)存人員；記錄；操作規(guī)程；檢驗(yàn)條件*CDE SFDA144、中藥注射劑所用原料應(yīng)根據(jù)質(zhì)量控制的要求，完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)增加相關(guān)質(zhì)量控制項(xiàng)目，如指紋圖譜、浸出物檢查等，以體現(xiàn)原料的特點(diǎn)以及與制劑質(zhì)量控制的相關(guān)性，并保證保證原料質(zhì)量的穩(wěn)定均一。 不同基原秦皮的指紋圖譜中國(guó)中藥雜志, 2008年 24期 *CDE SFDA151999年5月1日前各省批藥用輔料。1999年5月1日進(jìn)口藥品管理辦法包括輔料；仿制藥品審批辦法仿制輔料，報(bào)國(guó)家局備案2004年2月SFDA提高國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)行動(dòng)計(jì)劃2004年10月SFDA對(duì)藥用

6、輔料情況開展統(tǒng)計(jì)調(diào)查2005年5月1日藥品注冊(cè)管理方法變更輔料，SFDA審批2005年7月 藥用輔料管理辦法（征求意見稿）2006年3月藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范二、輔料及包材 *CDE SFDA173、注射劑用輔料無(wú)法定藥用標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)研究建立符合注射用要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；有藥用標(biāo)準(zhǔn)的，需根據(jù)情況按注射用要求對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善。應(yīng)加強(qiáng)輔料的質(zhì)量控制，保證輔料的質(zhì)量穩(wěn)定。必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行精制，并提供詳細(xì)的精制工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其依據(jù)。 應(yīng)說明所用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)格，如采用非注射用規(guī)格的輔料，應(yīng)采取措施使其符合注射用要求。配料時(shí)直接加入的輔料，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般應(yīng)包含熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）、微生物檢查、有關(guān)物質(zhì)等檢查

7、項(xiàng)目，如需精制，應(yīng)明確精制方法及條件，提供相關(guān)研究資料。*CDE SFDA18聚山梨酯80標(biāo)準(zhǔn)狀況：收入CP、EP、BP、USP、JP。BP對(duì)二氧六環(huán)和環(huán)氧乙烷進(jìn)行了嚴(yán)格控制，EP4還較BP增加了2氯乙醇、乙二醇、二甘醇的控制。BP和EP對(duì)過氧化值進(jìn)行了控制；EP對(duì)油酸含量進(jìn)行了規(guī)定 ； EP4明確規(guī)定直接用于靜脈制劑應(yīng)檢查熱原聚山梨酯80可引起過敏、溶血等不良反應(yīng)關(guān)注已上市中藥注射劑相關(guān)品種的不良反應(yīng)*CDE SFDA194、注射劑用直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)固定生產(chǎn)企業(yè)，確需固定多家供應(yīng)商的，應(yīng)說明保證其質(zhì)量穩(wěn)定的措施，并符合國(guó)家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。如采用非玻璃材質(zhì)的包材，或穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示注射劑

8、中所含成分有改變的趨勢(shì)，以及直接接觸藥品的包裝材料與注射劑可能發(fā)生相互作用的其他情形，需進(jìn)行相容性研究。 *CDE SFDA20丁基膠塞的組成（1）生膠：丁基膠塞的主要成分（2）硫化劑：與橡膠起交聯(lián)作用的物質(zhì)（3）硫化促進(jìn)劑：縮短硫化時(shí)間和降低硫化溫度的物質(zhì)（4）活性劑：能增加促進(jìn)劑活性，從而減少促進(jìn)劑用量或縮短硫化時(shí)間，改善硫化膠性能的物質(zhì)（5）增塑劑：用來(lái)增大分子鏈間的距離，減少分子間的作用力，并產(chǎn)生潤(rùn)滑作用，使分子鏈間易滑動(dòng)，從而增加膠料塑性的物質(zhì)（6）填充劑：按效果分為補(bǔ)強(qiáng)劑和非補(bǔ)強(qiáng)填充劑（7）著色劑：常用的有紅色、白色、灰色。*CDE SFDA211、中藥注射劑的生產(chǎn)工藝不得與法定質(zhì)

9、量標(biāo)準(zhǔn)的【制法】相違背。否則應(yīng)提供相關(guān)的批準(zhǔn)證明文件。（1）中藥注射劑的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供生產(chǎn)工藝與法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】是否違背的自查結(jié)論，如有不一致之處需一一列出。（2）以下情形可視為生產(chǎn)工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的【制法】相違背 ： 三、生產(chǎn)工藝*CDE SFDA22工藝路線的改變；如單煎改為混煎；增加中間體高溫滅菌步驟等。工藝方法改變：如普通回流提取改為外循環(huán)動(dòng)態(tài)提??；由水提醇沉改為大孔樹脂純化方法；水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油改為超臨界提取等。關(guān)鍵工藝參數(shù)改變：如提取用溶媒種類改變；提取次數(shù)、時(shí)間的改變；醇沉前相對(duì)密度、醇沉含醇量及醇沉次數(shù)的改變；滅菌溫度及時(shí)間的改變等。輔料改變：如表面活性劑或抗氧劑的種類改

10、變及用量增加等。其他情形*CDE SFDA24 應(yīng)提供生產(chǎn)工藝中各單元操作（如提取、濃縮、純化、配液、過濾、灌封、滅菌等）中使用到的主要設(shè)備名稱、型號(hào)、原理、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)等。（2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】中未明確的工藝參數(shù)應(yīng)在實(shí)際生產(chǎn)范圍內(nèi)細(xì)化固定；如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【制法】項(xiàng)未明確提取加水量的，可在實(shí)際生產(chǎn)的范圍內(nèi)，固定提取加水量 在撰寫具體品種的申報(bào)資料時(shí)，可按工藝流程的順序，分別敘述各單元操作的詳細(xì)操作過程、工藝參數(shù)，說明各輔料用量。以下舉例說明幾個(gè)單元操作需明確的具體內(nèi)容，供參考。*CDE SFDA25 前處理規(guī)定藥材投料用規(guī)格，如飲片大小、藥材顆粒的粒度，規(guī)定凈選、清洗的方法及要求等 應(yīng)明確藥材前處

11、理的方法和條件。明確每個(gè)步驟的工藝參數(shù)及方法，如浸潤(rùn)加水量、浸潤(rùn)時(shí)間、切片厚度；干燥方法、溫度及時(shí)間；需炮炙的，應(yīng)明確炮炙方法和條件（注明炮炙的依據(jù)），如加熱溫度、時(shí)間、輔料用量等。應(yīng)明確前處理后原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確處理后原料的貯存條件及時(shí)限等。 輔料及生產(chǎn)過程中所用材料需處理的，應(yīng)明確處理方法和條件，明確處理后輔料及所用材料的貯存條件和時(shí)限等。*CDE SFDA27 醇 沉藥液的相對(duì)密度藥液體積的計(jì)量乙醇體積的計(jì)量加入乙醇的方式 明確醇沉用乙醇的濃度，醇沉前浸膏的相對(duì)密度（測(cè)定溫度），醇沉前浸膏的溫度，攪拌方法和條件，醇沉需達(dá)到的乙醇濃度，醇沉靜置時(shí)間和溫度等，并明確醇沉液貯存條件和時(shí)限等。

12、加入乙醇的速度攪拌方式與條件靜置時(shí)間及條件醇沉上清液吸取*CDE SFDA28 明確投料順序和配液方法，明確過濾方法和條件等。如加活性炭處理的，需明確活性炭用量、處理時(shí)間、藥液溫度、攪拌方式和條件等。如采用超濾的，需明確超濾方式、濾材的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)、超濾條件；明確藥液的相對(duì)密度、藥液溫度、pH值；明確超濾液的貯存條件和時(shí)限；明確使用前濾材的處理方法和條件及使用后的處理方法和貯存條件等。說明濾膜完整性測(cè)試的方法及儀器，提供超濾前后的對(duì)比研究資料。 配液與過濾*CDE SFDA293、生產(chǎn)過程中所用材料(如吸附劑、脫色劑、澄清劑、濾材等)應(yīng)固定來(lái)源，并符合藥用要求。用于配液的還應(yīng)符合注射用要求。需

13、要精制的，應(yīng)詳細(xì)說明精制方法和條件，并制訂相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。 生產(chǎn)過程中所用材料應(yīng)明確規(guī)格、型號(hào)、生產(chǎn)廠及所執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。如超濾用濾材需明確規(guī)格、生產(chǎn)廠、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括濾材的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，如材質(zhì)、孔徑及孔徑分布、流速、耐壓范圍、耐溫范圍、耐酸堿范圍等）等。 4.法定標(biāo)準(zhǔn)中明確規(guī)定使用聚山梨酯80作為增溶劑的，應(yīng)規(guī)定用量范圍，并進(jìn)行相應(yīng)研究和質(zhì)量控制。*CDE SFDA305.生產(chǎn)工藝過程中應(yīng)對(duì)原輔料、中間體的熱原（或細(xì)菌內(nèi)毒素）污染情況進(jìn)行研究，根據(jù)情況設(shè)置監(jiān)控點(diǎn)。應(yīng)明確除熱原(或細(xì)菌內(nèi)毒素)的方法及條件，如活性炭的用量、處理方法、加入時(shí)機(jī)、加熱溫度及時(shí)間等，并考察除熱原效果及對(duì)藥物成分的影響。

14、應(yīng)提供相關(guān)研究資料。 直接配液用原輔料應(yīng)進(jìn)行熱原及微生物的污染狀況研究，采取措施，減少微生物負(fù)荷，降低熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)。*CDE SFDA316.生產(chǎn)工藝過程中應(yīng)對(duì)高分子雜質(zhì)進(jìn)行控制。如采用超濾等方法去除注射劑中高分子雜質(zhì)（包括聚合物等）的，應(yīng)不影響藥品的有效成分。應(yīng)明確相關(guān)方法和條件。 *CDE SFDA327、注射劑生產(chǎn)的全過程均應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP相關(guān)要求，并采取措施防止細(xì)菌污染，對(duì)原輔料、中間體的微生物負(fù)荷進(jìn)行有效控制。應(yīng)采用可靠的滅菌方法和條件，保證制劑的無(wú)菌保證水平符合要求（小容量注射劑及粉針劑的微生物存活概率不得高于103；大容量注射劑的微生物存活概率不得高于106），并提供充分的滅菌

15、工藝研究及驗(yàn)證資料。*CDE SFDA33 一般情況下，已上市中藥注射劑的滅菌條件不應(yīng)改變，否則應(yīng)提供相關(guān)安全性研究資料。 現(xiàn)有滅菌工藝未采用過度殺滅法或殘存概率法的，應(yīng)按非終端滅菌制劑的有關(guān)要求，采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝應(yīng)考察滅菌方法及條件對(duì)所含成份的影響，重點(diǎn)考察色澤、不溶性微粒、pH值、含量測(cè)定、指紋圖譜、過敏試驗(yàn)、降壓試驗(yàn)等指標(biāo)應(yīng)考察滅菌工藝條件對(duì)穩(wěn)定性的影響應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的工藝驗(yàn)證及回顧性分析中藥注射劑的滅菌工藝研究*CDE SFDA34七、穩(wěn)定性1、應(yīng)對(duì)中藥注射劑生產(chǎn)涉及的藥材、提取物、中間體等進(jìn)行穩(wěn)定性考察，并結(jié)合流通、應(yīng)用等環(huán)節(jié)規(guī)定貯存條件及貯藏時(shí)間。應(yīng)提供上市后產(chǎn)品留樣穩(wěn)定性考察及回顧性

16、分析研究資料（包括配伍穩(wěn)定性等）。 回顧性分析不同銷售區(qū)域原料、工藝、包材不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)*CDE SFDA35 1、注射劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)處方、工藝及其所含成份的理化性質(zhì)、藥品的特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求等選擇能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)進(jìn)行研究。按照完善和提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供至少三批樣品的影響因素試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料。應(yīng)對(duì)聚合物、高分子物質(zhì)、降壓物質(zhì)檢查等進(jìn)行考察。 2、給藥時(shí)需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的，應(yīng)對(duì)稀釋液種類、濃度及與臨床常用藥品的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行研究。 *CDE SFDA36 3、建議對(duì)注射液進(jìn)行凍融試驗(yàn)，確保低溫條件下的穩(wěn)定性。 4、建議對(duì)部分留樣產(chǎn)品進(jìn)行平放、倒置處理，以全面觀察內(nèi)容物與膠塞的相容性。由于容