抗生素耐藥監(jiān)測及分析課件

1、抗菌藥物耐藥問題 抗菌藥物主要耐藥菌 2007 2008 耐碳青霉烯的鮑曼不動桿菌(A.baumannii)和綠膿桿菌（P.aeruginosa）: ICU中高達(dá)50%耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA): ICU中有80-90%產(chǎn)ESBL的大腸桿菌（E.coli）: 60%-70% 產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌 （K.pneumoniae）: 40%-50%主要耐藥菌 2007 2008 耐碳青霉烯的鮑曼不動桿菌(細(xì)菌耐藥機(jī)制1.產(chǎn)生滅活酶：1)內(nèi)酰胺酶(最大的一類)2)氨基甙鈍化酶等2.靶位改變:PBP的變異3.低通透性屏障作用：膜通透性下降4.主動泵出(active efflux proc

2、ess)細(xì)菌耐藥機(jī)制1.產(chǎn)生滅活酶：內(nèi) 容 安 排ESBLAmpC金屬酶綠膿桿菌對碳青霉烯的耐藥機(jī)制內(nèi) 容 安 排ESBLESBLs Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-LactamaseESBLs，超廣譜內(nèi)酰胺酶。它是由質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺基因(質(zhì)粒是細(xì)菌染色體外的DNA).如TEM-1、TEM-2、SHV-1等經(jīng)突變后衍生而來，其通過質(zhì)粒形式傳播。ESBLs Plasmid-Mediated ExtendESBLs Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-Lactamase 臨床研究已經(jīng)證明：病人感染了ESB

3、L組的死亡率（40%），明顯高于無ESBL組(18%）。統(tǒng)計(jì)學(xué)有明顯差異（P=0.06)ESBLs Plasmid-Mediated Exten肺炎克雷伯菌大腸桿菌產(chǎn)氣腸桿菌陰溝腸桿菌奇異變形桿菌沙門菌屬銅綠假單胞菌主要產(chǎn)生ESBLs的細(xì)菌北京協(xié)和醫(yī)院細(xì)菌室資料肺炎克雷伯菌主要產(chǎn)生ESBLs的細(xì)菌北京協(xié)和醫(yī)院細(xì)菌室資料國內(nèi)ESBLs菌株感染治療1. 嚴(yán)重感染的病人：碳青霉烯類；2. 輕中度的感染：可選擇復(fù)合制劑（舒普深或特治星），應(yīng)用時(shí)劑量應(yīng)適當(dāng)加大；療效不佳時(shí)可改碳青霉烯類；3. 頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國外嚴(yán)重；4. 環(huán)丙沙星85%左右耐藥；阿米卡星50%左右耐藥。國內(nèi)ESBLs菌株感染治

4、療1. 嚴(yán)重感染的病人：碳青霉烯類；內(nèi) 容 安 排ESBLAmpC金屬酶綠膿桿菌對碳青霉烯的耐藥機(jī)制內(nèi) 容 安 排ESBLAmpC酶定義及產(chǎn)生機(jī)制AmpC酶革蘭陰性菌所產(chǎn)生的染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶(Bush-I型酶)的代表酶產(chǎn)生機(jī)制在抗生素尤其是三代頭孢菌素的誘導(dǎo)下，細(xì)菌基因發(fā)生突變，持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶對很多抗生素耐藥，只有四代頭孢和碳青霉烯類抗生素敏感AmpC酶定義及產(chǎn)生機(jī)制AmpC酶革蘭陰性菌所產(chǎn)生的染色體AmpC酶的特點(diǎn)青霉素類抗生素耐藥頭霉素類抗生素耐藥單環(huán)類抗生素耐藥1、2、3代頭孢菌素耐藥酶抑制劑耐藥酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥四代頭孢菌素敏感碳青霉烯類抗生素敏感AmpC酶的特點(diǎn)青霉素類抗

5、生素耐藥 腸桿菌屬(陰溝腸桿菌) (產(chǎn)氣腸桿菌)弗勞地枸櫞酸桿菌屬粘質(zhì)沙雷菌綠膿桿菌變形桿菌摩氏摩根菌普羅威登斯菌易產(chǎn)AmpC酶菌株 腸桿菌屬(陰溝腸桿菌)易產(chǎn)AmpC酶菌株持續(xù)高產(chǎn)治療AmpC酶細(xì)菌感染的對策碳青霉烯類：亞胺培南，美羅培南 四代頭孢菌素氟喹諾酮類:環(huán)丙沙星，左氧氟沙星（藥敏）氨基糖苷類:阿米卡星（藥敏）避免使用第三代頭孢菌素，酶抑制劑復(fù)合制劑持續(xù)高產(chǎn)治療AmpC酶細(xì)菌感染的對策碳青霉烯類：亞胺培南，美抗生素對某一細(xì)菌的MIC隨細(xì)菌的接種數(shù)量增加而明顯升高的現(xiàn)象稱為 接種效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)接種度(105)時(shí)相當(dāng)于臨床中的輕中度感染，高接種度(107)時(shí)相當(dāng)于臨床中的重度感染。美國得克薩斯

6、大學(xué)藥學(xué)院藥療系 Alicia M. Reese等針對不同抗生素的接種效應(yīng)研究結(jié)果如下圖所示:抗生素對某一細(xì)菌的MIC隨細(xì)菌的接種數(shù)量增加而明顯升高的現(xiàn)象標(biāo)準(zhǔn)接種（105）和大接種（107）時(shí)抗菌藥對產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的MIC（g/ml）Thomson KS, et al. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. AAC, 2001;45(12):3548-54

7、在細(xì)菌不同接種情況下的藥物MIC值（ug/ml）菌株酶頭孢曲松頭孢吡肟頭孢他啶哌拉西林/他唑巴坦美平105107105107105107105107105107PAB-C10TEM-1046441282561024220.030.03PAB-CS7SHV-7641024812825610242640.030.03PAB-C43TEM-43132132641024240.030.06PAB-C12TEM-120.258412832512280.030.06PAB-C14SHV-2325128128163242560.030.03PAB-C4TEM-4321024412832128240.030.

8、03PAB-C3TEM-3161024412832256240.030.06標(biāo)準(zhǔn)接種（105）和大接種（107）時(shí)抗菌藥對產(chǎn)ESBLs大在標(biāo)準(zhǔn)接種度(105CFU/ml)與高接種度(107CFU/ml)時(shí)的敏感率比較美平 標(biāo)準(zhǔn)接種美平 標(biāo)準(zhǔn)接種美平 標(biāo)準(zhǔn)接種美平 高接種美平 高接種美平高 接種哌拉西林/他唑巴坦標(biāo)準(zhǔn)接種哌拉西林/他唑巴坦 高接種哌拉西林/他唑巴坦高接種Thomson KS, et al. AAC, 2001;45(12):3548-54哌拉西林/他唑巴坦標(biāo)準(zhǔn)接種哌拉西林/他唑巴坦標(biāo)準(zhǔn)接種哌拉西林/他唑巴坦高接種美平 VS 哌拉西林/他唑巴坦哌拉西林/他唑巴坦標(biāo)準(zhǔn)接種在標(biāo)準(zhǔn)接種度

9、(105CFU/ml)與高接種度(107CFU/美平標(biāo)準(zhǔn)接種美平高接種頭孢吡肟標(biāo)準(zhǔn)接種頭孢吡肟高接種美平標(biāo)準(zhǔn)接種美平高接種頭孢吡肟標(biāo)準(zhǔn)接種頭孢吡肟高接種美平標(biāo)準(zhǔn)接種美平高接種頭孢吡肟標(biāo)準(zhǔn)接種頭孢吡肟高接種Thomson KS, et al. AAC, 2001;45(12):3548-54在標(biāo)準(zhǔn)接種度(105CFU/ml)與高接種度(107CFU/ml)時(shí)的敏感率比較美平 VS 頭孢吡肟 美平標(biāo)準(zhǔn)接種美平高接種頭孢吡肟標(biāo)準(zhǔn)接種頭孢吡肟高接種美平標(biāo)準(zhǔn)在由上圖看出：重度感染時(shí)，接種效應(yīng)明顯的頭孢吡肟臨床療效可能受到影響，體內(nèi)效果很不可靠，而美平接種效應(yīng)小，對產(chǎn)ESBLs或AmpC酶細(xì)菌的體內(nèi)療效更

10、為可靠。CLSI（NCCLS）規(guī)定：“凡是產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌無論體外對頭孢菌素是否敏感，臨床均應(yīng)報(bào)告耐藥”在2005 ATS 指南（初始治療、優(yōu)化治療和MDR病原菌抗生素應(yīng)用）中明確指出：如果分離到產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌應(yīng)避免使用三、四代頭孢菌素，最有效的藥物是碳青霉烯類（如美平）。在由上圖看出：重度感染時(shí)，接種效應(yīng)明顯的頭孢吡肟臨床療效可能內(nèi) 容 安 排ESBLAmpC金屬酶綠膿桿菌對碳青霉烯的耐藥機(jī)制內(nèi) 容 安 排ESBL金屬酶可分解碳青霉烯類抗菌藥主要產(chǎn)金屬酶的細(xì)菌：鮑曼不動桿菌綠膿桿菌腸桿菌科細(xì)菌金屬酶可分解碳青霉烯類抗菌藥內(nèi) 容 安 排ESBLAmpC金屬酶綠膿桿菌對碳青霉烯的耐藥機(jī)

11、制內(nèi) 容 安 排ESBL綠膿桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥機(jī)制綠膿桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥機(jī)制常見的耐藥革蘭陰性菌：綠膿桿菌是革蘭氏陰性菌（GNB）感染中最常見的病原菌和最棘手的所謂“問題病菌”。常見于：HAP、VAP、AIDS、腫瘤、白細(xì)胞減少等免疫功能低下、肺結(jié)構(gòu)性疾病等。死亡率高常見的耐藥革蘭陰性菌：綠膿桿菌是革蘭氏陰性菌（GNB）感染中綠膿桿菌的耐藥機(jī)制 OprD2OprMMexAMexBPBPs-內(nèi)酰胺酶肽聚糖層細(xì)胞膜外 膜堿性氨基酸美平美平亞胺培南帕尼培南?菌體外膜通透性模式圖綠膿桿菌的耐藥機(jī)制 OprD2OprMMexAMexBPB綠膿桿菌的耐藥機(jī)制外膜通透性下降（OprD缺損）產(chǎn)

12、生藥物滅活酶產(chǎn)金屬-內(nèi)酰胺酶排出泵的亢進(jìn)（OprM過度表達(dá)）綠膿桿菌的耐藥機(jī)制外膜通透性下降（OprD缺損）OprD缺失對碳青霉烯類的影響D2通道缺失所導(dǎo)致的MIC變化（綠膿桿菌）綠膿桿菌外膜通透性示意圖對碳青霉烯敏感的綠膿桿菌美平D2通道對碳青霉烯敏感的綠膿菌（PAo2152株）D2通道缺失的綠膿桿菌A （PAo2152株） D2通道缺失的綠膿桿菌B （PAo2152株）帕尼培南亞胺培南美平0.781.563.136.2512.5(mg/ml)Sumita Y et al.： Chemotherapy, 42, 47-56, 1996Joseph P. Laconis et al.： Cli

13、nical Infectious Diseases, 24（Suppl 2）, S191-196, 1997OprD缺失對碳青霉烯類的影響D2通道缺失所導(dǎo)致的MIC變化綠膿桿菌的耐藥機(jī)制外膜通透性下降（OprD缺損）產(chǎn)生藥物滅活酶 -內(nèi)酰胺酶排出泵的亢進(jìn)（OprM過度表達(dá)）綠膿桿菌的耐藥機(jī)制外膜通透性下降（OprD缺損）-內(nèi)酰胺酶的結(jié)構(gòu)絲氨酸-內(nèi)酰胺酶金屬-內(nèi)酰胺酶HNOCCHCH2OHH2OZnZnOHH平松啓一編：耐性菌感染癥的理論與実際, 1998-內(nèi)酰胺酶的結(jié)構(gòu)絲氨酸-內(nèi)酰胺酶金屬-內(nèi)酰胺酶HNOC菌種(-內(nèi)酰胺酶的種類)MIC(g/mL)頭孢他啶氨曲南舒普深亞胺培南美平K.oxyto

14、ca(KOXY)0.5161280.50.5K.oxytoca(RbiA)0.51281280.50.5E.Coil(Toho-1+)128128640.50.5K.pneumoniae(MOX-1)6432Nt0.50.5S.marcescens(IMP-1)12816128128128P.aeruginosa(IMP-1)1288128128128各種-內(nèi)酰胺酶對MIC的影響平松啓一編：耐性菌感染癥的理論與実際, 1998菌種MIC(g/mL)頭孢他啶氨曲南舒普深亞胺培南美平K.綠膿桿菌的耐藥機(jī)制外膜通透性下降（OprD缺損）產(chǎn)生藥物滅活酶-內(nèi)酰胺酶排出泵的亢進(jìn)（OprM過度表達(dá)）綠膿桿菌

15、的耐藥機(jī)制外膜通透性下降（OprD缺損）碳青霉烯類抗生素對綠膿桿菌及其變異株的MICSumita Y. et al. ; Chemotherapy, 42, 47-56, 1996菌株野生菌株OprM(+)OprD(-)OprD(-) +OprM(+)耐藥性變異PAO2152SF04 SF20SF2006MIC (g/ml)IPM0.780.7812.512.5MEPM0.783.133.1312.5PAPM3.133.1312.512.5碳青霉烯類抗生素對綠膿桿菌及其變異株的MICSumita YOprD缺失及OprM過度表達(dá)時(shí)美平及亞胺培南對綠膿桿菌的敏感性MICS （/) for strains with indicated phenotypeaAntibioticPA01 OprM+、OprD+PA01T OprM+OprD+PA1423 OprM+OprD+PA