藥物合成工藝1課件

1、藥物合成工藝 北京化工大學(xué)制藥工程系 鄭國(guó)鈞世界制藥業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀2000年全世界醫(yī)藥產(chǎn)品的銷售總額為3680億美圓，其中醫(yī)藥2810億美圓預(yù)計(jì)2010年攀升至6800億美圓國(guó)外大公司是新藥開發(fā)的主力不同國(guó)家醫(yī)藥消費(fèi)層次有顯著差異如甲氧芐啶， 國(guó)外用作獸藥， 而發(fā)展中國(guó)家用做抗感染藥物國(guó)內(nèi)制藥工業(yè)基礎(chǔ)差投入低規(guī)模小水平低新藥研究開發(fā)的特點(diǎn)新藥層出不窮新藥創(chuàng)制難度加大化學(xué)制藥工業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)1， 化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)：品種多， 生產(chǎn)工藝復(fù)雜， 產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格， 大多數(shù)采用間歇式生產(chǎn)， 易燃，易暴， 有毒；三廢， 污染環(huán)境原料的綠色化化學(xué)反應(yīng)的綠色化催化劑和溶劑的綠色化研究新的合成方法和新生產(chǎn)工藝 藥

2、物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇合成步驟與總收率理想的合成工藝路線是合成步驟少，操作簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，各步收率較高化學(xué)反應(yīng)的總收率是各不反應(yīng)之和串聯(lián)式反應(yīng)和匯聚式反應(yīng)匯聚式更符合生產(chǎn)要求，且總收率也高 原輔材料的更換和合成步驟改變更換原輔材料和改變合成步驟是選擇工藝路線的重要工作之一，是生產(chǎn)企業(yè)間競(jìng)爭(zhēng)的重要內(nèi)容制藥工藝的研究與優(yōu)化概述通常采取單因素平行法，多因素正交實(shí)驗(yàn)法，和均勻設(shè)計(jì)法影響制藥工藝條件的因素：配比與反應(yīng)物濃度；溶劑；催化；能量的供給；反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)終點(diǎn)的控制，后處理；產(chǎn)品純度和檢測(cè)配料比和反應(yīng)物濃度一，反應(yīng)物濃度：aA+bB=nN+Md單分子反應(yīng)雙分子反應(yīng)零級(jí)反應(yīng)可逆反應(yīng)平行反應(yīng)二，反應(yīng)

3、配料比1，對(duì)可逆反應(yīng)可采用增加反應(yīng)物之一 的濃度2，當(dāng)反應(yīng)生成物的產(chǎn)量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物濃度時(shí)，則增加其配料比3，若反應(yīng)物中有一反應(yīng)物不穩(wěn)定時(shí)，則可增加其用量，以保證有足夠的兩參與主反應(yīng)當(dāng)參與主副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，可利用這一差異，通過增加某一反應(yīng)物的用量增強(qiáng)主反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)能力。為了防止連續(xù)反應(yīng)，有些反應(yīng)的配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度停止。溶劑的選擇和溶劑化效應(yīng)(一)溶劑的分類：質(zhì)子性溶劑和非質(zhì)子性溶劑（三）重結(jié)晶溶劑的選擇1單一溶劑2生產(chǎn)上避免使用的溶劑3生產(chǎn)上限制使用的溶劑4混合溶劑結(jié)晶法反應(yīng)溫度和壓力（一）反應(yīng)溫度1，反應(yīng)溫度的控制2，溫度對(duì)反應(yīng)的影響3.溫度對(duì)化學(xué)平

4、衡的關(guān)系式（二）固體催化劑的性質(zhì)及組成1，機(jī)械強(qiáng)度，導(dǎo)熱性能2，催化劑的比表面積3，不同催化劑的混合催化劑的活性及影響因素1，溫度2， 促進(jìn)劑3，載體4，毒化劑反應(yīng)時(shí)間與反應(yīng)終點(diǎn)的控制TLC法GC，HPLC滴定法試紙法其他方法制藥工藝的優(yōu)化（一）單因素平行實(shí)驗(yàn)優(yōu)選法1，平分法2， 0.618法3.分?jǐn)?shù)法（二）正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)選1，正交實(shí)驗(yàn)法的基本術(shù)語和必要性2，正交實(shí)驗(yàn)表及表頭設(shè)計(jì)3，正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法的步驟4，實(shí)例分析化學(xué)制藥工藝的放大實(shí)驗(yàn)室研究與工業(yè)化生產(chǎn)的區(qū)別1，實(shí)驗(yàn)室研究階段2，中試放大階段3，工業(yè)化生產(chǎn)階段放大實(shí)驗(yàn)的基本概念與方法(一）逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)放大1，放大系數(shù)2，放大效應(yīng)3，逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)放大（二）相似模擬放大1，相似理論2，相似模擬放大3，數(shù)量放大法（三）化學(xué)反應(yīng)工程理論指導(dǎo)放大1，返混2，化學(xué)反應(yīng)過程理論指導(dǎo)放大制藥工藝放大的基本方法小試實(shí)驗(yàn)進(jìn)行中試實(shí)驗(yàn)的要求1，實(shí)驗(yàn)室小試受率穩(wěn)定，質(zhì)量可靠2，操作條件已經(jīng)確定，分析方法已經(jīng)缺確定3，設(shè)備等的耐腐蝕性實(shí)驗(yàn)4，物料衡算，三廢問題有初步的解決辦法5，安全生產(chǎn)要求放大階段的研究?jī)?nèi)容1，工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的復(fù)審2，設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇3，攪拌器型式與攪拌速度的考察4，反應(yīng)條件的進(jìn)一步優(yōu)化5，工藝流程與操作方法的確