缺血再灌注損傷10課件

1、 第十章 缺血-再灌注損傷 Ischemia-reperfusion injury 1. 缺血-再灌注損傷、自由基、心 肌頓抑等概念 2. 缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制 3. 心肌缺血-再灌注損傷的功能、代謝變化學(xué)習(xí)要點(diǎn)： 在缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象稱之。缺血-再灌注缺血-再灌注損傷概念（Ischemia-reperfusion injury ） 用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時間后，再恢復(fù)正常氧的供應(yīng)， 組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重的現(xiàn)象。氧反常概念(oxygen paradox)缺血-再灌注 用無鈣溶液灌流后再用含鈣溶

2、液灌流組織器官,可造成細(xì)胞和器官代謝、功能以及結(jié)構(gòu)破壞加重的現(xiàn)象。鈣反常概念(calcium paradox)缺血-再灌注 缺血后再灌注時迅速糾正缺血組織的酸中毒,反而加重細(xì)胞損傷，稱之。pH反常概念(pH paradox)缺血-再灌注一、原因 1.組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng) 2.血管再通術(shù) 3.體外循環(huán)下心臟手術(shù) 4.心臟驟停后心、肺、腦復(fù)蘇 5.其他（再植、移植術(shù)）缺血-再灌注 二、條件 1. 缺血時間（一般40-60min后再灌注） 2. 側(cè)支循環(huán)不易建立 3. 需氧程度高 4. 鈉鈣濃度高時 再灌注條件：壓力、溫度、pH值以及電解質(zhì)的濃度等。 缺血-再灌注P141一、自由基(free

3、radical)的作用(一)概念 外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。 缺血-再灌注(二)分類 1.氧自由基 由氧誘發(fā)的自由基稱為氧自由基。 O2- ； OH 活性氧： 指由氧形成并在分子組成上含有氧的一類化學(xué)性質(zhì)非?；顫姷奈镔|(zhì)總稱，包括氧自由基和非自由基的含氧產(chǎn)物，如：H2O2、1O2。.缺血-再灌注 2.脂性自由基 氧自由基與多價不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物。 L-； LO-；LOO- 。 3. 其它 ： Cl. 、CH3. 、NO.缺血-再灌注 (四) 自由基代謝 ：缺血-再灌注 1 氧自由基的產(chǎn)生 ： 見P142。 其中OH 最活躍，危害也最大。 O2-

4、產(chǎn)生途徑：（1）線粒體 （2）自然氧化 （3）酶氧化 （4）毒物 （5）電離輻射.缺血-再灌注 2 氧自由基的清除 ： （1）低分子自由基清除劑： VA、VE、VC及谷胱甘肽等。 （2）酶性自由基清除劑： 過氧化氫酶（CAT）、過氧化物酶-清除H2O2；SOD清除O2- 。 .缺血-再灌注（2）有害效應(yīng)： 自由基產(chǎn)生其清除能力氧化應(yīng)激損傷 。 參與器官衰竭、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、缺血/再灌注損傷等病機(jī)。（五）缺血-再灌注時自由基生成機(jī)制 1.黃嘌呤氧化酶形成 ATP合成鈣泵失靈細(xì)胞內(nèi)Ca2+ Ca2+依賴蛋白酶 缺 ADP XD XO 血 AMP腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤 再 O2

5、 灌 黃嘌呤+ O2-+H2O2 注 O2 尿酸+ O2-+H2O2 .再灌注攝氧經(jīng)NADPH氧化酶和NADH氧化酶 O2-.缺血-再灌注2.中性粒細(xì)胞聚集及激活 呼吸爆發(fā)(respiratory burst)或氧爆發(fā)(oxygen burst)缺血補(bǔ)體、內(nèi)皮細(xì)胞激活C3a、LT 吸引并激活中性粒細(xì)胞； 3.線粒體功能受損 缺血缺氧ATPCa2+進(jìn)入線粒體使其功能受損： (1) 單電子還原； (2) 自由基的清除能力。 .缺血-再灌注自由基 4.兒茶酚胺和自氧化增強(qiáng) 缺血缺氧兒茶酚胺自氧化O2- .缺血-再灌注(六)自由基引起缺血/再灌注損傷的機(jī)制（1）破壞膜正常結(jié)構(gòu)：1 生物膜脂質(zhì)過氧化（2

6、）間接抑制膜蛋白功能： 流動性通透性離子泵失靈信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生: 脂質(zhì)過氧化,細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載 磷脂酶激活 花生四烯酸生成 脂加氧酶,環(huán)加氧酶 PG,TXA2,LTs 自由基激活轉(zhuǎn)錄因子炎性因子H2O2OH2. 抑制蛋白質(zhì)功能3.破壞核酸及染色體 蛋白質(zhì)肽鏈斷裂 酶活性區(qū)巰基氧化 丙二醛交聯(lián)作用蛋白質(zhì)變性、功能喪失以及酶活性O(shè)H.缺血-再灌注(一)鈣超載機(jī)制Na+/ Ca2+交換異常（1）細(xì)胞內(nèi)高Na+對Na+/Ca2+直接激活缺血：細(xì)胞內(nèi)ATP鈉泵活性細(xì)胞內(nèi)Na+再灌注：細(xì)胞內(nèi)高Na+激活鈉泵與Na+/Ca2+交換Na+向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)大量Ca2+進(jìn)入細(xì)胞缺血-再灌注缺血 無氧代謝

7、H+組織間液和細(xì)胞內(nèi) pH（2）細(xì)胞內(nèi)高H+對Na+/Ca2+的 間接激活再灌注組織間液H+濃度迅速跨膜H+濃度梯度 Na+H+交換細(xì)胞外Na+內(nèi)流Na+/ Ca2+交換Ca2+內(nèi)流缺血-再灌注（3）PKC活化對Na+/Ca2+的間接激活 缺血-再灌注 兒茶酚胺 + 1受體 G蛋白PLC激活 IP3 + DG PKC 肌漿網(wǎng)Ca2+釋放 Na+H+交換 Na+/Ca2+交換 細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 受體 cAMP 受體鈣通道開放 鈣內(nèi)流 2.生物膜損傷-鈣內(nèi)流 （1）細(xì)胞膜損傷 缺血胞膜正常結(jié)構(gòu)破壞 胞內(nèi)Ca2+經(jīng)磷脂酶使膜磷脂降解 自由基致胞膜脂質(zhì)過氧化胞膜通透性缺血-再灌注細(xì)胞外板與糖被表面分離肌

8、漿網(wǎng)膜鈣泵功能肌漿網(wǎng)鈣攝取 細(xì)胞內(nèi)Ca2+（3）線粒體膜損傷缺血-再灌注（2）肌漿網(wǎng)膜損傷自由基線粒體損傷ATP鈣泵功能1.促進(jìn)氧自由基生成 (1) XDXO O2- (2) 磷脂酶A2： AA脂加氧酶,環(huán)加氧酶 H2O2,OH. (二)鈣超載引起再灌注損傷的機(jī)制 缺血-再灌注2.加重酸中毒 激活某些ATP酶，高能磷酸鹽水解，釋H+3.破壞生物膜激活鈣依賴性降解酶（磷脂酶） 生物膜受損 花生四烯酸自由基、細(xì)胞因子 細(xì)胞功能紊亂缺血-再灌注4.線粒體功能障礙 細(xì)胞內(nèi)鈣 攝鈣消耗ATP 磷酸鈣沉積 干擾線粒體的氧化磷酸化 ATP 消耗生成缺血-再灌注5.激活其他酶 蛋白水解酶、核酸內(nèi)切酶 細(xì)胞骨架

9、破壞、核酸分解 染色體損傷6.引起心律失常 Na+/Ca2+交換形成延遲后除極心律失常缺血-再灌注 三、白細(xì)胞的作用 (一)缺血-再灌注時白細(xì)胞的機(jī)制1.黏附因子生成缺血-再灌注時中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子缺血-再灌注2.趨化因子生成 膜磷脂降解釋放趨化因子 白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞激活后釋放趨化因子缺血-再灌注(二)白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷機(jī)制 1.微血管損傷（1）微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變-無復(fù)流（2）微血管口徑改變（3）微血管通透性增高 2.細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)失控缺血-再灌注四、無復(fù)流現(xiàn)象 1 概念： 指解除缺血原因并沒使缺血區(qū)得到充分血流灌注的反?，F(xiàn)象。缺血-再灌注2 機(jī)制： （1）心肌細(xì)

10、胞腫脹，壓迫微血管； （2）血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，管腔狹窄； （3）微血管通透性增強(qiáng)，細(xì)胞間質(zhì)水 腫，壓迫微血管；缺血-再灌注（4）心肌細(xì)胞攣縮，形成收縮帶壓迫微血管；（5）微血管痙攣和白細(xì)胞堵塞CA、Ang、ET、TXA2等有關(guān)。 五、能量代謝障礙 缺血-再灌注再灌注時能量產(chǎn)生減少的機(jī)制：1 氧化磷酸化脫偶聯(lián)；2 高能磷酸化合物缺乏。再灌注線粒體應(yīng)激反應(yīng)耗能產(chǎn)能自由基線粒體損傷 六、細(xì)胞死亡 缺血-再灌注 凋亡和壞死一起參與心肌缺血/再灌注后的心肌細(xì)胞喪失。 機(jī)制見下頁。 缺血/再灌注損傷缺血-再灌注 ATP、Ca2+ 、氧化應(yīng)激 線粒體MPTP開放 線粒體腫脹、外膜破裂 凋亡誘導(dǎo)因子釋放缺血-

11、再灌注 凋亡級聯(lián)反應(yīng)激活 梗死周圍中度損傷，MPTP重新關(guān)閉，維持ATP產(chǎn)生。梗死中央嚴(yán)重?fù)p傷，MPTP繼續(xù)開放，ATP耗竭。 細(xì)胞壞死 細(xì)胞凋亡(Ischemia-reperfusion injury on effect of organism) 第三節(jié)缺血再灌注損傷時機(jī)體機(jī)能、代謝變化 （一）心功能變化 1. 心肌舒縮功能 一、心臟缺血-再灌注損傷的變化缺血-再灌注靜止張力心耗氧發(fā)展張力心縮力缺血-再灌注(1) 心肌頓抑概念：P149(2) 心肌頓抑機(jī)制： 自由基爆發(fā)性和鈣超載是主要機(jī)制 P150：圖10-5 2.再灌注性心律失常其發(fā)生機(jī)制：（1）心肌間動作電位時程的不均一性（2）鈣內(nèi)流動作電位延遲后除極形成（3）自由基、ATP造成靜息膜電位震蕩，電生理異常；（4）再灌注使心肌室顫閾（5）一氧化氮水平下降缺血-再灌注（二）心肌能量代謝變化 當(dāng)缺血時間較長： 氧化磷酸化功能障礙ATP缺血-再灌注 自由基與鈣超載損傷線粒體； 再灌注沖洗了ATP合成底物。(三)心肌超微結(jié)構(gòu)的變化 基底膜缺失,質(zhì)膜破壞,肌原纖維出現(xiàn)收縮帶、肌絲斷裂、溶解,線粒體腫脹、脊斷裂、溶解、空泡形成、基質(zhì)內(nèi)磷酸鹽沉積形成的致密物增多。缺血-再灌注 第四節(jié) 缺血-再灌注損傷防治的病理生理基礎(chǔ)