2020年晚期乳腺癌治療進展盤點(全文)

1、2020年晚期乳腺癌治療進展盤點（全文）HER2+乳腺癌尚需解決的問題赫帕雙靶+化療是HER2+晚期乳腺癌的一線標準治療方案。T-DM1、吡咯替尼已成為HER2+晚期乳腺癌的二線標準治療方案。目前對于HER2+患者，尚需解決的問題：.早期階段已接受抗HER2靶向治療晚期乳腺癌的管理.HER2+晚期乳腺癌腦轉移（約1/2）患者如何選擇全身治療方案？.晚期HER2+乳腺癌的三線及以上治療方案？inilijjiuinAfwnuruma*Mwru-KiMCLrOPATUinilijjiuinAfwnuruma*Mwru-KiMCLrOPATU2020ASCO大會上，徐兵河教授團隊公布了III期PHOE

2、BE研究結果。PHOEBE研究旨在評估吡咯替尼+卡培他濱對比拉帕替尼+卡培他濱二線治療晚期患者的療效和安全性。結果顯示毗咯替尼組(n=134)和拉帕替尼組(n=132)由盲法獨立中心評估(BICR)的中位無進展生存期(PFS)分別為12.5個月和6.8個月(HR=0.39，P0.0001),符合顯著性差異標準(PW0.0066)。由研究者評估的中位PFS分別為11.0個月和5.6個月(HR=0.42,P0.0001)。一項Meta分析納入PHENIXPHOEBE、KATE2、EMILIA、EGF100151、Cameron、Pivot、Martin等共13項研究，該研究結果近日發(fā)表于ATM雜志

3、。結果顯示，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱是曲妥珠單抗經治HER2+晚期乳腺癌最有可能改善PFS的治療選擇，這項研究也奠定了吡咯替尼用于晚期患者二線治療的地位。約一半的HER2+轉移性乳腺癌可能發(fā)展為腦轉移。HER2CLIMB研究是一項11期研究，旨在評估圖卡替尼或安慰劑+曲妥珠單抗+卡培他濱用于經曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1治療后進展的HER2+轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。2020年2月發(fā)表在NEJM雜志上的結果顯示，圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱和安慰劑+曲妥珠單抗+卡培他濱的中位PFS分別為7.6個月和5.6個月(HR=0.54,P0.001),兩組的中位總生存期(OS)分別為21.9個

4、月和17.4個月(HR=0.66,P=0.005)。2020ASCOe議上,HER2CLIMB研究公布了圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱聯(lián)合治療在腦轉移患者中的探索性分析結果。結果顯示，圖卡替尼組可使腦轉移患者的中樞神經系統(tǒng)（CNS）進展或死亡風險降低68%,死亡風險下降42%;圖卡替尼組可使活動性腦轉移患者的CNS進展或死亡風險下降64%，死亡風險下降51%?；诖耍衲?月，圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱獲FDA批準用于局部晚期或轉移性HER2+乳腺癌患者的治療。NALA研究是一項卬期研究，旨在評估來那替尼+卡培他濱對比拉帕替尼+卡培他濱用于至少接受過二線及以上治療HER2+轉移性乳腺癌的療

5、效和安全性。結果于今年9月發(fā)表于JCO雜志。2020SABCS大會上，NALA研究公布更新結果，結果顯示，來那替尼+卡培他濱可使基線有CNS轉移的HER2+轉移性乳腺癌明顯獲益。腦轉移患者中，來那替尼組和拉帕替尼組的中位PFS分別為12.4個月和8.3個月。吡咯替尼相關兩項研究2020ESMO大會上，中國研究者公布了一項單臂、前瞻性、開放性II期臨床研究，旨在評估吡咯替尼+卡培他濱治療HER2+晚期乳腺癌腦轉移患者的療效和安全性。研究納入50例腦轉移患者，結果顯示，吡咯替尼+卡培他濱在CNS患者中的客觀緩解率（ORR）為76.9%，疾病控制率（DCR）達至U96.2%。今年ESMOASIA大會

6、上，殷詠梅教授團隊公布了一項研究，該研究旨在評估吡咯替尼在經拉帕替尼治療失敗的HER2+晚期乳腺癌的療效。結果顯示，接受吡咯替尼治療患者的中位PFS為8.0個月，ORR為17.1%；腦轉移患者的中位PFS為7.1個月,ORR達至U429%。對于既往拉帕替尼治療獲益達6個月以上的患者，吡咯替尼能帶來顯著的生存獲益。DS-8201在II期DESTINY-BreastOI研究中顯示出驚艷結果，2019SABCS大會上公布的結果顯示，在既往經多線治療(含曲妥珠單抗和T-DM1方案)后的HER2+晚期乳腺癌患者中，接受DS-8201治療的ORR達到60.9%中位PFS為16.4個月。時隔一年，2020年

7、SABCS上，DESTINY-Breast。呻究再次更新，中位隨訪20.5個月時,接受DS-8201患者的中位PFS延長到19.4個月,中位持續(xù)緩解時間(DOR)達到20.8個月，中位OS為24.6個月，12個月和18個月OS率為85%和74%,安全性結果與既往報道一致。DS-8201的后續(xù)研究進展值得關注：DESTINY-Breast02旨在評估DS-8201對比曲妥珠單抗/卡培他濱或拉帕替尼/卡培他濱治療HER2+不可切除或轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。DESTINY-Breast03研究旨在評估DS8201對比T-DM1用于HER2+不可切除或轉移性乳腺癌患者二線治療的療效和安全性。D

8、ESTINY-Breast04研究旨在評估DS-8201對比PCT用于HER2低表達不可切除或轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。ADC類藥物研發(fā)的中國聲音針對HER2低表達的RC48-ADC已進入III期研究臨床，針對HER2+過表達的小分子藥物LCB14-011QSHR-A1811正在進行I期研究，針對HER2+過表達的ARX788ffiTAA013目前正在開展多中心III期臨床研究。另外，2020年分別有兩款國產曲妥珠單抗類似物獲批上市，曲妥珠單抗（漢曲優(yōu)）于2020年7月29日獲乂人批準上市；8月14日，該藥物獲得CDE批準于國內上市。漢曲優(yōu)是中國首個上市且中歐雙批的國產曲妥珠單抗。歷經1

9、8年研發(fā)，三生國健伊尼妥單抗于6月19日獲CDE批準于國內上市，用于HER2+轉移性乳腺癌的治療。抗HER2抗體中國原研藥物研發(fā)一一雙特異性抗體針對HER2+乳腺癌的ZW25、和針對HER2+實體瘤的隊026雙特異性抗體目前也正在研發(fā)中。基于既往研究margetuximab抗HER2Fc優(yōu)化單抗）于2020年被FDA授予孤兒藥資格，用于HER2+乳腺癌的二線治療及后線治療。小結：HER2+乳腺癌TKI藥物在晚期乳腺癌中顯示出生存獲益，尤其在腦轉移患者中。PHOEBE研究證實了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在二線治療中的優(yōu)勢，已成為中國HER2+晚期乳腺癌二線治療的首選。ADC類藥物DS-8201在晚期患

10、者的后線治療中顯示出更優(yōu)的疾病控制率和生存獲益，其在早期乳腺癌和HER2低表達患者中的結果值得期待?？笻ER2雙特異性抗體初露鋒芒，國內原研雙特異性抗體和ADC類藥物研發(fā)進展不慢于歐美，期待更多國內原研藥物的研究結果。HR+乳腺癌靶向藥物研發(fā)和應用不斷改善HR+晚期乳腺癌患者的生存。多種靶向藥物包括CDK4/6抑制齊l、HDAC抑制劑西達本胺和PI3K抑制劑（針對PIK3CA突變），不斷豐富著HR+/HER2晚期乳腺癌的治療選擇。另外，國產CDK4/6抑制劑ISHR6390預計國內將于2021年獲批。2020ESMO大會公布的口期FLIPPER研究結果。FLIPPER研究納入絕經后初診HR+/

11、HER2-轉移性乳腺癌或完成5年輔助內分泌治療后復發(fā)12個月的患者，探索了哌柏西利+氟維司群用于內分泌敏感轉移性乳腺癌一線治療的療效和安全性。結果顯示，與氟維司群+安慰劑相比，氟維司群+哌柏西利一線治療顯著提高了HR+/HER2-內分泌敏感晚期乳腺癌患者的1年PFS率同時也改善了中位PFS和ORR。研究樣本事|陶;OS（月席苦神稅傳11FllIlKILkbMA2I1W|4JHH。用P0.001BdWKlib同25160itftflWi3nooiMONARCHS月曲麗hMOM.PU.DOIF41IMCH岫521341w1T既往CDK4/6抑制劑的III期研究匯總目前針對CDK4/6抑制劑治療仍存

12、在的問題.最佳搭檔？PARSIFAL研究顯示，CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群或聯(lián)合芳香化酶抑制劑療效相當。FLIPPER研究為一線應用CDK4/6抑制劑+氟維司群提供了證據(jù)。此外，內分泌治療的選擇取決于既往治療、藥物可及性以及后續(xù)治療選擇。.理想的用藥時機？一線治療or二線治療？研究顯示，內分泌治療的絕對獲益在一線治療表現(xiàn)更優(yōu)。ABC5指南指出，部分疾病負擔較輕、進展速度慢、惡性程度低的患者一線治療適合選擇內分泌單藥治療。誘導化療后用CDK4/6抑制劑+內分泌治療目前沒有高級別循證依據(jù)，誘導化療后維持治療推薦內分泌單藥治療。相關研究進展2020年SABCS大會上，2112研究結果顯示，依西美坦

13、聯(lián)合Entinostat（HDAC抑制齊I）未能改善芳香化酶抑制劑耐藥晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的生存。依西美坦聯(lián)合Entinostat、依西美坦聯(lián)合安慰劑的中位PFS分別為3.3個月和3.1個月，中位OS分別為23.4個月和21.7個月。研究獲得陰性結果的原因值得進一步思考。SOLAR-1是一項隨機雙盲、安慰劑對照的皿期研究，旨在評估Alpelisib或安慰劑+氟維司群用于PIK3CA突變男性和絕經后HR+/HER2-晚期女性乳腺癌的療效和安全性。2020SABCS大會上公布的結果顯示，Alpelisib+氟維司群和安慰劑+氟維司群組中位PFS分別為11個月和5.7個月（HR=0.65

14、）,Alpelisib+氟維司群延長了患者OS7.9個月，但未達到預設閾值（PW0.0161）。BYLieve研究是一項正在進行的多中心、開放標簽、3隊列非對照II期臨床研究，是首個評估Alpelisib+內分泌治療（氟維司群或來曲唑）用于既往治療（包括CDK4/6抑制劑）進展后PIK3CA突變、HR+/HER2-患者療效的臨床研究。研究分為三個隊列，隊列A:既往接受CDK4/6抑制劑+芳香化酶抑制劑；隊列B:既往接受CDK4/6抑制劑+氟維司群；隊列C：既往接受化療或內分泌治療。結果顯示,中位隨訪15.0個月時，隊列A達到主要終點，6個月時，50.4%患者存活且無疾病進展，中位PFS為7.3

15、個月。小結：HR+乳腺癌FLIPPER研究結果表明，在內分泌治療敏感的HR+/HER2轉移性乳腺癌患者一線治療中，氟維司群+哌柏西利優(yōu)于氟維司群+安慰劑。2112研究：依西美坦聯(lián)合Entinostat未能改善芳香化酶抑制劑耐藥后晚期HR+/HER2患者的生存，藥效學分析確認了Entinostat治療患者的靶點抑制，相關分析和患者報告預后分析正在分析中。BYLieve研究：結果支持后CDK抑制劑時代使用alaelisib+內分泌治療HR+/HER2晚期乳腺癌，且該研究結果進一步確認了SOLAR-1研究的數(shù)據(jù)。三陰性乳腺癌IMpassion130研究旨在評估阿替利珠單抗或安慰劑+白蛋白紫杉醇用于三

16、陰性乳腺癌一線治療的療效和安全性，具有里程碑式意義，使三陰性乳腺癌進入了免疫治療的新時代。2020ESMO大會上，IMpassion130研究公布了最終OS結果。結果顯示，中位隨訪時間18.8個月時，阿替利珠單抗和安慰劑組的中位OS分別為21個月和18.7個月(P=0.077)，3年OS率分別為28%和25%。PD-L1+亞組中，阿替利珠單抗組和安慰劑組的中位OS分別為25.4個月和17.9個月(HR=0.67)。2020ESMO大會上，III期IMpassion131研究結果顯示，與紫杉醇+安慰劑組相比，紫杉醇+阿替利珠單抗未能顯著改善PD-L1+轉移性三陰性乳腺癌患者的PFS和OS。KEY

17、NOTE-355研究中期分析顯示，帕博利珠單抗+化療對比單獨化療可顯著改善PD-L1CPA10初治不可切除或轉移性三陰性乳腺癌患者的PFS(HR=0.65,P=0.0012)。2020SABCS大會上,KEYNOTE-355研究公布最新結果,PD-L1CPA10亞組中,聯(lián)合組和化療組的中位PFS分別為9.7個月和5.6個月；PD-L1CPS之1亞組中，聯(lián)合組和化療組的中位PFS分別為7.6個月和5.6個月；總人群中，兩組的中位PFS為7.5個月和5.6個月。該研究為免疫治療可用于三陰性乳腺癌的一線治療再添新證。此外，劉強教授團隊的一項研究顯示，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼連續(xù)治療組的ORR達到43.

18、4%,DCR為63.3%,可評估患者的ORR達至I46.4%。中位PFS達到3.7個月，1年OS率達42.2%。國產免疫檢查點抑制劑+阿帕替尼也破局晚期三陰性乳腺癌。期待皿期研究在三陰性乳腺癌中能取得更多的結果。SG(TRODELVY)是一種新型ADC類藥物，由抗Trop-2抗體通過獨特可水解連接物與伊立替康的活性代謝產物SN-38(通過連接物允許SN-38在細胞內和腫瘤微環(huán)境中釋放)偶聯(lián)組成。2020ESMO大會上公布的卬期ASCENT研究結果顯示，與TPC單藥(卡培他濱、艾日布林、長春瑞濱或吉西他濱)(n=233相比，SG(n=235)顯著改善了中位PFS兩組的中位PFS分別為5.6個月和

19、1.7個月(HR=0.41;P0.0001)。中位OS也得到顯著改善，兩組的中位OS分別為12.1個月和6.7個月(HR=0.48;P0.0001)。2:nrgMAirtlbwtyPiylaadjDAR|ClinlctlProgcani:Compi立11TftO把E夢MlMAppeTI闔Uns加心2局上即一.中口叫住IKTKODEIAMtjuLraiKHjHulsiTNMfw中加口fw斥MulMivrudiiniiirXBC,mSCUVIM4K3J*Rw修eTNBCr1皿tJLhtWfiiKPDHnitofJi1*rftrj/(WUVKKSHJIUPM4黑1mBa一一QboJafhftROK2

20、CAliM)MumLIITOCLLC-TWJV2AuhTROKIlKd即JH5IT3相匚nmeh用餐.tnc*、XJLSJtJ.二II期LOTUS研究和II期PAKT研究顯示，AKT抑制劑ipatasertib+紫杉醇和capivasertib+紫杉醇在PIK3CA/AKT/PTEN突變三陰性乳腺癌中顯示出生存獲益。但遺憾的是，2020SABCS大會上，III期TPATTunity130研究顯示，泛AKT抑制劑+紫杉醇未能顯著延長PIK3CA/AKT/PTEN突變患者PFS。2020ASCO大會上，中國學者牽頭的SYSUCC-001研究結果公布，結果顯示，卡培他濱節(jié)拍維持化療1年可顯著改善可手術三陰性乳腺癌患者的無疾病生存期（DFS），卡培他濱組和觀察組的5年DFS率分