抗生素危害及解決對策課件

1、抗菌藥物的危害及解決對策林居純（藥學系）什么是抗菌藥物？抗菌藥物抗生素人工合成藥物半合成抗生素抗菌藥物作用（防治細菌及原蟲感染）豬大腸桿菌病、鏈球菌病、巴氏桿菌?。呵嗝顾仡悺⒒前奉?、沙星類、氟苯尼考、新霉素等豬胸膜肺炎放線菌?。呵嗝顾仡?、頭孢菌素、氟苯尼考、林可壯觀霉素等副豬嗜血桿菌病：頭孢噻呋、頭孢拉定、氟苯尼考、替米考星等豬附紅細胞體?。悍侥峥?、四環(huán)素、土霉素等抗菌藥物作用（飼料添加劑促生長）抗菌藥物能改善動物機體蛋白質代謝減輕抗生長因子的不良影響提高腸道對葡萄糖、氨基酸及維生素等吸收刺激動物機體激素分泌：金霉素、磺胺類能促進胰島素樣生長因子分泌抗菌藥物使用情況 歐盟國用于治療用藥為39

2、00噸，其中四環(huán)素類66，大環(huán)內酯類12，青霉素類9，其余抗生素為12 ，高效的新藥如第三代頭孢菌素和氟喹諾酮類藥物，在獸醫(yī)的使用量很少（1） ；飼料添加劑用量為786噸。 我國畜牧養(yǎng)殖業(yè)年消耗9.7萬噸，其中50%用于飼料添加劑。頭孢菌素類、氟喹諾酮類、氟苯尼考為主要抗感染用藥。濫用抗菌藥物危害毒、副作用抗菌藥物殘留問題耐藥性問題其他過敏反應過敏性休克：青霉素類、氨基糖苷類、頭孢菌素類等溶血性貧血：頭孢噻吩可引起血小板減少，青霉素類和頭孢菌素類可引起溶血性貧血血清病：青霉素類、頭孢菌素類、林可霉素和鏈霉素過敏性皮炎：青霉素類、四環(huán)素類、鏈霉素、林可霉素、磺胺類、沙星類抗生素殘留現(xiàn)狀2006

3、年對北京、天津、石家莊5個零售點的77 個牛奶樣品進行- 內酰胺酶的殘留檢測63.6%的樣品檢測為陽性 一項對我國幾個大城市如西寧、南寧、廣州、杭州、泉州、北京等城市乳制品質量的檢測調查顯示，在近八百份乳品采樣中，抗生素殘留超標居不合格項目第一位抗生素殘留現(xiàn)狀 近年廣州畜禽肉及內臟藥物殘留調查發(fā)現(xiàn)：抗生素殘留主要為四環(huán)素和土霉素，內臟殘留最為嚴重,超標均值為限量值的十幾到幾十倍，另外仍有數(shù)份樣品檢出違禁藥氯霉素 近年我國對超市食用動物內臟產品、生乳中均有檢出氯霉素、四環(huán)素類、磺胺類、硝基呋喃類代謝產物。各種抗生素的檢出率在3.3% 50%。食品抗菌藥物殘留的危害對人體的危害對動物的危害對環(huán)境的

4、危害殘留對人體的危害殘留引起細菌耐藥性增加對人的危害：人體長期食入含抗菌藥物殘留的肉、蛋、奶等食品，會導致人體腸道菌群耐藥性逐漸增加，最終導致人醫(yī)使用抗菌藥物療效降低致癌、致畸、致突變: 某些抗生素通過肉、蛋、奶進入人體,引起人體致畸、致突變和致癌作用。如氯霉素能夠損傷人肝臟和骨髓造血機能,導致再生障礙性貧血和血小板減少、白細胞減少癥；喹乙醇、喹惡啉殘留有潛在致癌性;呋喃類具有“三致”作用。殘留對動物的危害 大量抗生素被攝入機體后隨血液循環(huán)分布于淋巴結、腎和肝等器官,使畜禽機體免疫力下降,病原菌乘虛而入造成更嚴重的危害。長期、大量使用抗生素會造成動物腸道內菌群失調,破壞微生態(tài)平衡抗菌藥物耐藥現(xiàn)

5、狀在我國，徐小艷等對19752002所分離的致病性大腸桿菌進行藥敏試驗，結果發(fā)現(xiàn)致病性大腸桿菌對抗生素的耐藥菌株比例呈逐年上升趨勢，從28.73%上升為53.47%王娟等的研究結果表明雞源大腸桿菌耐藥率十分嚴重，并且多重耐藥情況嚴重，對磺胺類藥的耐藥性幾乎達到100% 宋立等報道大腸桿菌對常用抗菌藥如氨基糖甙類、氯霉素類、磺胺類等已經(jīng)產生了嚴重的耐藥性，耐藥率均超過50%，86.8%以上菌株具有多重耐藥性抗菌藥物耐藥現(xiàn)狀馬孟根等對豬源性沙門氏菌耐藥性分析表明，對四環(huán)素、強力霉素、磺胺類藥物等都表現(xiàn)出80%以上的耐藥率劉芳萍等對臨床分離的雞源性沙門氏菌氟喹諾酮類耐藥株耐藥性檢測結果表明，沙門氏菌

6、對氟喹諾酮類和四環(huán)素的耐藥率均為100%，對復方磺胺和氯霉素的耐藥率分別高達66.7%和55.6%鐘傳德等通過對1999年到2005年分離得到的175株沙門氏菌耐藥性分析得到，175株沙門氏菌都是多重耐藥菌株(4耐以上)，其中17耐以上占57.2%，耐藥率達50%以上的藥物有17種陳瓊等通過對廈門市畜禽產品中分離的51株沙門氏菌臨床分離株進行耐藥性監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)對磺胺的耐藥率為100%，對鏈霉素的耐藥率為72.5%，對氯霉素的耐藥率為70.59%，對四環(huán)素的耐藥率為68.6%，對氨芐西林的耐藥率為31.37%抗菌藥物耐藥現(xiàn)狀 中國是世界上濫用抗生素最為嚴重的國家之一，由此造成的細菌耐藥性問題尤為突

7、出。目前我國動物源細菌對抗菌藥物的耐藥性十分嚴重，越來越多的菌株表現(xiàn)出多重耐藥性，且其耐藥譜在不斷擴大。如此下去，用于治療的抗菌藥物將越來越有限，甚至會達到無藥可醫(yī)的地步，超級耐藥菌的出現(xiàn)已經(jīng)給人類敲響了警鐘，可以毫不夸張的說，細菌耐藥性對人類的威脅決不亞于心血管疾病和癌癥抗菌藥物耐藥性危害耐藥性致病菌給臨床治療帶來困難：耐藥細菌大大縮短了抗生素藥物的有效使用壽命，導致治療費用增高，治療周期延長；近年來多重耐藥菌引起的感染難以治療，死亡率升高“細菌越來越耐藥，抗生素越來越失效”抗菌藥物耐藥性危害畜禽細菌耐藥基因傳遞給人類的可能性：動物源耐藥菌通過糞便直接污染環(huán)境、水源、或通過食品鏈或通過人與動

8、物的直接接觸而傳給人體腸道內的細菌；另外抗生素在動物可食性組織中殘留，使消費者產生耐藥菌，造成食品安全問題。 目前食品動物使用抗生素可導致人類感染控制中的耐藥性問題已成為全球關注的焦點。濫用抗菌藥物危害 增加飼養(yǎng)成本，造成資源浪費 輕者降低療效，重者加重病情，延誤最佳 治療時機，或導致治療失敗 造成環(huán)境污染 使體內、外微生物菌群平衡遭到破壞謹慎使用抗菌藥物抗生素的獲取只能通過獸醫(yī)師處方獲取，且在獸醫(yī)的監(jiān)督下，養(yǎng)殖戶按照藥品使用說明用藥使用動物專用藥物，禁止將人藥用于獸醫(yī)臨床，禁止把畜禽治療用藥作為飼料添加劑交叉或輪換使用抗菌藥物嚴格執(zhí)行休藥期及最大殘留限量休藥期：畜禽停止給藥到許可屠宰或蛋奶產

9、品許可上市的間隔時間。休藥期隨動物種類、藥物種類、制劑、用藥量及給藥途徑不同而不同。 一般為幾小時、幾天到幾周不同抗菌藥物的MRL（g/KG）研發(fā)及使用抗生素替代品抗生素替代產品按作用方式可分為兩類：一類是具有殺滅病菌作用、可直接替代抗生素的產品，如抗菌肽、細菌素、溶菌酶以及一些中藥制劑等一類是通過提高機體免疫力或破壞病原菌生存的物質基礎來實現(xiàn)減少抗生素應用為目的的產品?？股靥娲贩诸惏雌湫再|和范疇主要分為：利用基因工程手段開發(fā)的新型抗菌抗病毒產品，如動物用細胞因子、抗菌肽、溶菌酶等采用現(xiàn)代發(fā)酵技術和基因工程技術開發(fā)的微生態(tài)制劑、中草藥制劑，以及功能性低聚糖、酶制劑、酸制劑等基因工程產品細胞

10、因子：由活化的免疫細胞（淋巴細胞、單核巨噬細胞等）和相關細胞（纖維細胞、內皮細胞等）產生的，具有介導和調節(jié)免疫反應、炎癥反應及修復組織等生物活性的一類小分子多肽和糖蛋白的統(tǒng)稱。 細胞因子:白細胞介素、干擾素、轉移因子、集落刺激因子等 細胞因子產品是指通過先進的基因工程重組表達技術，在動物體外規(guī)?；a的具有生物活性的“細胞因子”。應用干擾素：可以預防和治療病毒感染及免疫系統(tǒng)疾病，對抑制腫瘤也有一定效果。白介素：與疫苗配合使用，可提高抗體水平，延長抗體維持時間，減輕疫苗反應和免疫應激，增強機體抗病力，降低免疫后機體發(fā)病機率。轉移因子：可以用于禽細菌病、病毒病、真菌病、寄生蟲病等的防治，用于疫苗空

11、白期的保護，彌補雛雞先天性免疫不足，亦可作為輔助治療藥物抗菌肽(antibiotic peptide ) 一類具有抗菌活性的陽離子短肽的總稱，是生物先天性免疫的重要組成部分，廣泛存在于各種動植物體內。如蠶抗菌肽能抑制豬水腫病菌、雞大腸桿菌、沙門氏菌及流產桿菌?？咕?antibiotic peptide )從細菌、真菌、兩棲類、昆蟲、高等植物、哺乳動物乃至人類中發(fā)現(xiàn)并分離獲得具有抗菌活性的多肽分子量在20007000左右，由2060個氨基酸殘基組成。這類活性多肽多數(shù)具有強堿性、熱穩(wěn)定性以及廣譜抗菌等特點對細菌有很強的殺傷作用，尤其是對某些耐藥性病原菌有作用，對部分病毒、真菌、原蟲等有殺滅作用，

12、甚至能提高免疫力、加速傷口愈合過程抗菌肽(antibiotic peptide )昆蟲抗菌肽 ：在鱗翅目、雙翅目、鞘翅目和蜻蜓目等8個目的昆蟲中發(fā)現(xiàn)超過200多種昆蟲抗菌肽類物質,僅從家蠶這一種昆蟲獲得了40個抗菌肽基因 哺乳動物抗菌肽 ：豬中分離出至少18種,綿羊中至少30種,牛中至少30種抗菌肽 兩棲動物抗菌肽 魚類、軟體動物、甲殼類動物來源的抗菌肽 植物抗菌肽 細菌抗菌肽 ：桿菌肽 、短桿菌肽、多粘菌素和乳鏈菌肽分類具有螺旋結構的線性多肽 富含某種氨基酸的線性多肽含有一個二硫鍵的多肽 含有兩個或兩個以上二硫鍵的多肽 羊毛硫抗生素 具有螺旋結構的線性多肽 cecropins是第一個被發(fā)現(xiàn)的

13、動物抗菌肽，1980年在美國從天蠶蛹中分離得到；1989年從豬小腸分離；此后從哺乳動物的神經(jīng)組織、腸組織以及兩棲類動物中發(fā)現(xiàn)了其類似物含有3739個氨基酸殘基其N端區(qū)域具有強堿性，可形成近乎完美的雙親螺旋結構，而在C端區(qū)域可形成疏水螺旋，兩者之間有甘氨酸和脯氨酸形成的鉸鏈區(qū)，多數(shù)C端被酰胺化。富含某種氨基酸的線性多肽 apidaecins是從蜜蜂中分離得到的富含脯氨酸的多肽抗生素，一般含有1618個氨基酸殘基，其中脯氨酸含量高達33%，精氨酸含量可達17%。apidaecins對某些革蘭陰性菌具有很強的活性apidaecin是來源于果蠅的一種富含脯氨酸的抗菌肽coleoptericin和hem

14、iptericin分別來源于鞘翅目和半翅目昆蟲，一級結構中富含甘氨酸，分子量一般較大Oppenheim等人從人的腮腺和下頜腺分泌物中分離得到了一組富含組氨酸的抗菌肽，長度在738個氨基酸殘基不等，對于引起口腔感染的多種微生物具有活indolicidin是來源于牛中性粒細胞的多肽抗生素，因其13個氨基酸中含有5個色氨酸而得名。其C端是酰胺化的。對大腸桿菌和金葡菌都具有很強的殺菌活性 含有一個二硫鍵的多肽 這是一類數(shù)量很少的抗菌肽，第1個被發(fā)現(xiàn)的這類多肽是bactenecin，來源于牛中性粒細胞。其12個氨基酸中含有4個精氨酸，在其第2位和第11位氨基酸殘基間形成二硫鍵。bactenecin對大腸

15、桿菌和金黃色葡萄球菌都有活性。這類多肽中還包括一些來源于蛙類皮膚的多肽，一般在C端有一個由7個氨基酸形成的“l(fā)oop”和一個長的N端“尾巴”，如brevinin-1,brevinin-2 含有兩個或兩個以上二硫鍵的多肽 defensins最初發(fā)現(xiàn)的defensins來源于哺乳動物的組織中，一般含有2934個氨基酸殘基，其中6個保守的半胱氨酸形成3個分子內二硫鍵，此外，其第6位和第15位的精氨酸，第24位的甘氨酸也是保守的。對多種細菌和某些真菌具有殺傷作用，并且對真核細胞有一定的毒性 昆蟲defensins在C末端與defensins相似，但是只有兩個片層結構，中間有一段螺旋起穩(wěn)定作用，主要對革

16、蘭陽性菌起作用，而對真菌沒有作用植物defensins一般有4554個氨基酸殘基，可形成4個二硫鍵，3個片層結構和一個螺旋結構。一般只對真菌起作用而對細菌沒有作用 Thionins也是一類來源于植物的多肽抗生素，含有4547個氨基酸殘基，有6個或8個半胱氨酸形成的3個或4個二硫鍵。能抑制多種植物致病細菌和真菌 羊毛硫抗生素 羊毛硫抗生素（Lantibiotics）是指一些由細菌產生的，由基因編碼在核糖體中合成，經(jīng)翻譯后加工而含有一些特殊有機基團的多肽抗生素。其中研究最廣泛的是nisin。它是來源于乳酸菌的一種抗菌肽，成熟多肽由34個氨基酸組成，含有羊毛硫氨酸、甲基羊毛硫氨酸等特殊基因。主要對革

17、蘭陽性菌起作用，而對革蘭陰性菌不起作用，已被廣泛應用作食品保鮮劑。溶菌酶（lysozyme ）一種廣泛存在動物體內的生物酶，它是由水解酶輔以保護劑而成，它能通過裂解細胞壁，進而溶解及殺滅各種致病菌，達到防治疾病的目的該酶廣泛存在于人體多種組織中，鳥類和家禽的蛋清、哺乳動物的淚、唾液、血漿、尿、乳汁等體液以及微生物中也含此酶，其中以蛋清含量最為豐富。 應用有抗菌、抗病毒、止血、消腫止痛及加快組織恢復功能等作用。臨床用于慢性鼻炎、急慢性咽喉炎、水痘、帶狀皰疹和扁平疣等?？膳c抗菌藥物合用治療各種細菌和病毒感染。食品防腐劑 :廣泛應用于水產品、肉食品、蛋糕、清酒、料酒及飲料中的防腐；還可以添入乳粉中，

18、以抑制腸道中腐敗微生物的生存，同時直接或間接地促進腸道中雙歧桿菌的增殖。 微生態(tài)制劑(probiotics ) 腸球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、芽孢桿菌和酵母菌等益生菌可在消化道內增殖，產生乳酸等酸性物質使消化道內酸度下降，其溶菌酶和過氧化氫等代謝產物也可抑制有害細菌在腸黏膜的附著與繁殖，平衡動物消化道內的微生物菌群。益生菌與消化道菌群間存在生存和繁殖的競爭，限制致病菌群的生存、繁殖及在消化道內的定居和附著，協(xié)助機體消除毒素及其代謝產物。微生態(tài)制劑的缺陷 微生態(tài)制劑是活菌制劑，在加工、運輸過程中活性有降低現(xiàn)象，在進入消化道后要經(jīng)受胃液的消化作用，不易大量到達腸道發(fā)揮作用，生長速度慢，與其他菌群競爭

19、不一定有優(yōu)勢等方面的缺點。功能性低聚糖 寡聚糖是由2 10 個糖基通過糖苷鍵連接而成低聚物的總稱。目前用作飼料添加劑的寡聚糖主要有低聚果糖、半乳聚糖、甘露寡糖、半乳蔗糖、大豆寡糖和低聚異麥芽糖。這些寡糖都屬短鏈分支糖類，因其不能被動物消化，但可以被腸道有益微生物利用，從而促進有益菌群的增殖寡聚糖的缺陷生產難度大，生產效率低，成本高產品具吸濕性，直接添加到飼料中會使飼料吸濕結塊因難被動物消化酶分解，在添加量偏高時引起動物腹瀉酶制劑 纖維素酶、葡聚糖酶、木聚糖酶、淀粉酶、蛋白酶、果膠酶和植酸酶等。添加飼用酶制劑能補充動物內源酶的不足，增加動物自身不能合成的酶，從而消除抗營養(yǎng)因子并改變腸道微生物群，

20、增加腸道有益菌，促進畜禽對養(yǎng)分的消化和吸收，提高飼料利用率。 在控制腸道中細菌的生長方面，酶的作用不理想；酶制劑具有較強的日糧特異性，在含抗營養(yǎng)因子少的日糧中添加酶制劑作用不明顯。酸化劑有機酸：檸檬酸、延胡索酸、蘋果酸、山梨酸、琥珀酸、乳酸、乙酸、丙酸、甲酸等及其鹽類。有機酸具有良好的風味，能改善飼料的適口性，參與體內營養(yǎng)物質的代謝等而被廣泛應用，但成本較高 無機酸化劑：鹽酸、硫酸和磷酸，成本低，其酸性強，具有腐蝕性及刺激性復合酸化劑（是利用各種有機酸和無機酸按一定比例配合而成）具有良好的緩沖效果，能迅速降低pH，可降低料肉比，減少營養(yǎng)性腹瀉 酸化劑的缺陷酸化劑添加到飼料中容易被其他堿性物質中

21、和而失去酸化效果酸化劑在胃內完全釋放，可能會降低小腸內的pH ，影響消化酶的活性 中藥制劑特點中草藥是天然物質，具有低毒、無抗藥性、功能性強、經(jīng)濟實用等特點中藥其有效成分主要有多糖、生物堿、甙類、脂類、植物色素等，它們分屬于生物活性物質和蛋白質、氨基酸、脂類、礦物質元素、維生素等營養(yǎng)物質中藥制劑具有促進動物生長、提高飼料轉化率、抗菌驅蟲、抗病毒、增強免疫力、抗應激等功能 中藥制劑的抗菌作用一方面通過其中含有的抗菌物質，如小檗堿、大蒜素、魚腥草素等植物殺菌素作用于微生物另一方面通過調動機體免疫系統(tǒng)來殺滅微生物，如黃芪多糖，植物黃酮存在的主要問題中草藥藥效成分復雜而且易受原料產地和采收季節(jié)等因素的影響，使其藥效和質