獸藥生產(chǎn)企業(yè)制劑生產(chǎn)驗(yàn)證程序

1、獸藥生產(chǎn)企業(yè)制劑生產(chǎn)驗(yàn)證程序制劑生產(chǎn)的驗(yàn)證即工藝驗(yàn)證產(chǎn)品驗(yàn)證的細(xì)化，有不少內(nèi)容與本章前述各節(jié)相同或相似，有關(guān) 這一局部?jī)?nèi)容本節(jié)不再重復(fù)僅作呼應(yīng)。有些相似的制劑生產(chǎn)其驗(yàn)證內(nèi)容也是大同小異，備企 業(yè)應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品的特點(diǎn)，參照生產(chǎn)管理一章各劑型生產(chǎn)管理要點(diǎn)及質(zhì)量控制要點(diǎn)的要求, 針對(duì)需驗(yàn)證的內(nèi)容制定具體驗(yàn)證方案，實(shí)施驗(yàn)證工作。制劑生產(chǎn)驗(yàn)證應(yīng)包括：生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、質(zhì)量控制方法及產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程等的驗(yàn)證。.生產(chǎn)環(huán)境根據(jù)產(chǎn)品要求的潔凈級(jí)別，參照第三章及本章第三節(jié)內(nèi)容擇項(xiàng)測(cè)定，對(duì)潔凈室 所使用或交替使用的消毒方法也應(yīng)驗(yàn)證。.生產(chǎn)設(shè)備根據(jù)產(chǎn)品工藝要求對(duì)設(shè)備按本章第四節(jié)的程序進(jìn)行安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)。也可 選

2、用運(yùn)行確認(rèn)及性能確認(rèn)結(jié)合產(chǎn)品工藝進(jìn)行確認(rèn)，按產(chǎn)品工藝要求制訂試驗(yàn)的工程及技術(shù)參 數(shù)標(biāo)準(zhǔn)操作。.質(zhì)量控制方法主要指根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量要求確定抽樣方法，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)等。.產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程凡能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生差異和影響的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝都應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證 的工藝條件要模擬生產(chǎn)實(shí)際并考慮可能遇到的條件。可以采用最差狀況的條件（最差條件） 或挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。驗(yàn)證后的產(chǎn)品質(zhì)量以經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法進(jìn)行評(píng)估。一般應(yīng)驗(yàn)證連續(xù)重復(fù)三 個(gè)批次以上，以證明工藝的可靠性和重現(xiàn)性，最差條件：系指該工藝條件或狀態(tài),其導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的可能性比正常的工藝條件更大。 挑戰(zhàn)性試驗(yàn)：指對(duì)某一工藝，設(shè)備或設(shè)施設(shè)定的苛刻條件的試驗(yàn)，如對(duì)滅菌程序的細(xì)菌、

3、內(nèi) 毒素指示劑以及無(wú)菌過(guò)濾的除菌試驗(yàn)等。另外還有一些工藝或過(guò)程的驗(yàn)證在很多劑型中都有應(yīng)用，例如：洗瓶系統(tǒng)、滅菌系統(tǒng)及過(guò)濾 除菌系統(tǒng)等。洗瓶系統(tǒng)驗(yàn)證。洗瓶水：應(yīng)做澄明度檢查（微粒檢查）。壓縮空氣：應(yīng)檢查塵埃微粒、潤(rùn)滑油等。洗瓶機(jī)、烘干箱或隧道式烘箱:應(yīng)按設(shè)備驗(yàn)證要求進(jìn)行安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)等 驗(yàn)證，應(yīng)符合要求。安甑、玻璃瓶：先灌裝注射用水振搖得水樣，然后進(jìn)行澄明度、無(wú)溶性微粒、無(wú)菌檢查等。過(guò)濾除菌系統(tǒng)驗(yàn)證過(guò)濾除菌系統(tǒng)的驗(yàn)證內(nèi)容主要包括：1）過(guò)濾系統(tǒng)對(duì)被過(guò)濾溶液的適應(yīng)性。2）過(guò)濾材料對(duì)溶液的污染程度。3）整個(gè)過(guò)濾系統(tǒng)的規(guī)格。4）過(guò)濾器的滅菌。5）過(guò)濾系統(tǒng)的完整性試驗(yàn)。6）除菌效果。7）被過(guò)

4、濾藥液的含菌量控制及過(guò)濾時(shí)間限定。8）過(guò)濾器的使用壽命等。滅菌系統(tǒng)的驗(yàn)證干熱滅菌、除熱原系統(tǒng)的驗(yàn)證。a.干熱滅菌器安裝質(zhì)量確認(rèn)。b.干熱滅菌器設(shè)備的運(yùn)行確認(rèn)。c.儀表校正。d.性能確定（滅菌過(guò)程驗(yàn)證），其驗(yàn)證試驗(yàn)包括：試驗(yàn)前后的儀器校正、空載熱分布試驗(yàn)、 負(fù)載熱分布和熱穿透試驗(yàn)、空氣中及滅菌容器內(nèi)塵埃粒子監(jiān)測(cè)試驗(yàn)和微生物致死、細(xì)菌內(nèi)毒 素滅活驗(yàn)證等。濕熱滅菌系統(tǒng)的驗(yàn)證。包括儀表校正、真空度試驗(yàn)、真空狀態(tài)下滅菌腔室內(nèi)泄漏試驗(yàn)、熱 分布試驗(yàn)、熱穿透和微生物的試驗(yàn)。輻射滅菌的過(guò)程驗(yàn)證。本滅菌法主要適用于對(duì)熱敏感的物品和產(chǎn)品的滅菌。其驗(yàn)證過(guò)程除 與其他系統(tǒng)有相同的要求外，一般還應(yīng)包括：a.確定每個(gè)包裝

5、中待滅菌物品的均一性。b.確定待滅菌物品在輻射滅菌過(guò)程中的裝載位置。C.確認(rèn)滅菌腔室內(nèi)輻射劑量分布圖。do確認(rèn)照射時(shí)間以證明滅菌物吸收了足夠的滅菌“輻射劑量”。e.用經(jīng)過(guò)校正的“輻射劑量”測(cè)定指示劑，確認(rèn)不同物品在其設(shè)計(jì)的裝載倩況下吸收“輻 射劑量”及最大、最小“輻射劑量”分布。環(huán)氧乙烷氣體滅菌系統(tǒng)的驗(yàn)證應(yīng)注意溫度、濕度、氣體濃度、暴露（滅菌）時(shí)間等因素的相 互制約因素。下面僅選四個(gè)有代表性的制劑生產(chǎn)驗(yàn)證進(jìn)行討論，其他劑型生產(chǎn)的驗(yàn)證可參考進(jìn)行。一、粉針劑生產(chǎn)驗(yàn)證.滅菌系統(tǒng)的驗(yàn)證如上所述?！?公用工程系統(tǒng)的驗(yàn)征同廠房與設(shè)施的驗(yàn)證。.無(wú)菌分裝模擬實(shí)驗(yàn)其中有非培養(yǎng)基模擬分裝法和培養(yǎng)基模擬粉針?lè)盅b試驗(yàn)

6、兩種。.產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程的驗(yàn)證(1)與該產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)工藝規(guī)程。該產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中使用的關(guān)鍵設(shè)備、公用系統(tǒng)的適用性。該產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境，如潔凈級(jí)別、濕度、溫度及其他獸藥GMP要求的生產(chǎn)條件。(4)該產(chǎn)品生產(chǎn)中所使用的原輔材料，其中包括注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及合格的供應(yīng)商。該產(chǎn)品生產(chǎn)用各種原輔材料，如瓶、塞、蓋的清洗，滅菌過(guò)程的有效性及無(wú)菌原料藥的 轉(zhuǎn)移方法的可行性。(6)生產(chǎn)人員無(wú)菌更衣、無(wú)菌生產(chǎn)操作技術(shù)的培訓(xùn)及能力評(píng)價(jià)。(7)產(chǎn)品分裝生產(chǎn)過(guò)程中的產(chǎn)品質(zhì)量控制及生產(chǎn)過(guò)程的穩(wěn)定性，如裝量差異的控制和生產(chǎn)環(huán) 境無(wú)菌性監(jiān)控等。最終產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中除其產(chǎn)品所特有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，應(yīng)評(píng)價(jià)產(chǎn)品的無(wú)菌性、不溶性、 微

7、粒含量及產(chǎn)品的均一性。二、小容量注射劑生產(chǎn)驗(yàn)證.廠房與公用系統(tǒng)驗(yàn)證同本章第三節(jié)廠房與設(shè)施驗(yàn)證。.設(shè)備驗(yàn)證小容量注射劑生產(chǎn)的設(shè)備主要有洗瓶系統(tǒng)、過(guò)濾系統(tǒng)、滅菌設(shè)備、灌封機(jī)等。用于小容量注射劑生產(chǎn)的過(guò)濾器，主要有濾棒、和垂熔玻璃濾器及薄膜過(guò)濾器等。應(yīng)檢查其 清潔處理情況、濾速測(cè)定、孔徑測(cè)定等，應(yīng)符合生產(chǎn)要求。滅菌設(shè)備。參見(jiàn)滅菌系統(tǒng)的驗(yàn)證內(nèi)容，多用熱壓滅菌法與流通蒸汽滅菌法兩種。灌封系統(tǒng)。驗(yàn)證內(nèi)容主要有：灌封機(jī)：檢查藥液灌注量(根據(jù)藥液的黏度，宜適當(dāng)調(diào)整灌裝量)、灌注速度、封口的完好 性。惰性氣體：檢查純度，應(yīng)在99%以上。安甑空間充惰性氣體：檢查殘氧量，應(yīng)到達(dá)設(shè)計(jì)要求。.生產(chǎn)工藝驗(yàn)證小容量注射劑生

8、產(chǎn)過(guò)程包括原輔料的準(zhǔn)備、配液及過(guò)濾、灌封與封口、滅 菌與檢漏、質(zhì)量檢查、印字包裝等步驟，每個(gè)步驟都應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。小容量注射劑生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證中，同樣需首先對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證(見(jiàn)本章第五節(jié)檢驗(yàn)與計(jì) 量的驗(yàn)證)，然后按生產(chǎn)工藝規(guī)程進(jìn)行試生產(chǎn)即產(chǎn)品驗(yàn)證。生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中半成品的檢查內(nèi)容包括無(wú)菌過(guò)濾前的藥液帶菌量、灌裝前的藥液帶菌量、澄 明度、PH、活性成分含量、裝量差異等，均應(yīng)符合規(guī)定，對(duì)成品應(yīng)作規(guī)格檢查及穩(wěn)定性考查， 每一品種每種規(guī)格的產(chǎn)品的產(chǎn)品驗(yàn)證至少應(yīng)有3批驗(yàn)證數(shù)據(jù)。小容量注射劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證內(nèi)容指標(biāo)主要有：無(wú)菌過(guò)濾前藥液帶菌量(不能在最后容器中滅菌的產(chǎn)品)應(yīng)10個(gè)/。細(xì)菌內(nèi)毒素(對(duì)輸液添加劑而言)，

9、應(yīng)0. 5EU/mlo滅菌前藥液的帶菌量，應(yīng)100個(gè)/ml。(4)澄明度，應(yīng)無(wú)異物。(5)pH,應(yīng)符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。(6)活性成分，應(yīng)符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。管道清潔液，澄明度應(yīng)符合要求。(8)無(wú)菌灌裝，污染率0. 1%。三、片劑生產(chǎn)驗(yàn)證.設(shè)備的驗(yàn)證片劑生產(chǎn)的主要設(shè)備有上料機(jī)、混合制粒機(jī)、顆粒干燥機(jī)、粉粹機(jī)、過(guò)篩機(jī)、 混合機(jī)、壓片機(jī)、包衣鍋、包裝機(jī)等。與前述設(shè)備驗(yàn)證一樣應(yīng)對(duì)各種機(jī)器在分別進(jìn)行安裝確 認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)及件性能確認(rèn)等驗(yàn)證。測(cè)試儀器儀表也要旨先進(jìn)行校正，有關(guān)的其他驗(yàn)證從略， 這里僅討論生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。.工藝驗(yàn)證粉碎。設(shè)計(jì)試驗(yàn)條件：速度、篩目大小、型號(hào)、刀的方向，每次取35個(gè)樣品。評(píng)估:

10、篩目分析、松密度、粉碎時(shí)間、休止角。按生產(chǎn)操作規(guī)程規(guī)定條件粉碎，質(zhì)量應(yīng)符合要求。 預(yù)混合。設(shè)計(jì)試驗(yàn)條件：混合轉(zhuǎn)速、混合時(shí)間，每次取35個(gè)樣品。評(píng)估：水分、含量。 按生產(chǎn)操作規(guī)程規(guī)定條件混合，質(zhì)量應(yīng)符合要求。制粒：設(shè)計(jì)試驗(yàn)條件：攪拌條件及時(shí)間、干燥溫度及時(shí)間、黏合劑濃度及用量，每次取 3-5個(gè)樣品。坪估：水分、篩目分析、松密度。按生產(chǎn)操作規(guī)程規(guī)定參數(shù)制粒，質(zhì)量GMP 符合要求。(4)總混合。設(shè)計(jì)試驗(yàn)條件：如某產(chǎn)品規(guī)定混合時(shí)間10分鐘，驗(yàn)證時(shí)間可為5、10、20分鐘， 每次又設(shè)不同取樣點(diǎn)。評(píng)估：含量均勻度、水分、粒度分布、疏松度、顏色均勻度(指有不 同顏色級(jí)分的產(chǎn)品)。驗(yàn)證10分鐘的規(guī)定是合理的。

11、壓片。設(shè)計(jì)試驗(yàn)條件：轉(zhuǎn)速、壓力、壓片時(shí)間。設(shè)定每15分鐘取樣1次直到300分鐘。評(píng)估：外觀、片重差異厚度、硬度、溶出度(崩解時(shí)限)、含量、脆碎度。四、預(yù)混劑生產(chǎn)驗(yàn)證除廠房設(shè)施、設(shè)備、計(jì)量與檢驗(yàn)方法及清潔驗(yàn)證符合各自驗(yàn)證要求以外，預(yù)混劑生產(chǎn)工藝驗(yàn) 證主要為粉碎方法、細(xì)度、干燥溫度、干燥時(shí)間、混合機(jī)裝量和轉(zhuǎn)速、混合時(shí)間、包裝等驗(yàn) 證以及產(chǎn)品均一性的驗(yàn)證。這里列舉某廠一個(gè)預(yù)混劑產(chǎn)品混合時(shí)間驗(yàn)證利包裝驗(yàn)證：.混合時(shí)間驗(yàn)證混合驗(yàn)證的目的是對(duì)混合后的待包裝品在混合罐內(nèi)的分布情況進(jìn)行檢查。首先選取一定數(shù)量的取樣點(diǎn)，取樣點(diǎn)盡可能分布均勻，需考慮最難混合的部位。然后設(shè)定不 同的混合時(shí)間如5、10、15分鐘，對(duì)各個(gè)時(shí)間所有取樣點(diǎn)采樣分析，挑選小最正確混合時(shí) 間，以此作為第二、第三批次混合時(shí)間來(lái)驗(yàn)證其混合的均一性。評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：樣品中有效成分含量：?jiǎn)吸c(diǎn)含量，應(yīng)在標(biāo)示量的90%110%之間平均含量，應(yīng)在標(biāo)示量的95%105%之間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，應(yīng)不大于6%.包裝驗(yàn)證包裝驗(yàn)證的目的是證明成品的均一性及其裝量符合要求。即分別在灌裝的不同 時(shí)間段隨機(jī)抽取樣品，一般推薦從將要銷售的第一袋及最后一袋進(jìn)行采樣，中間均勻地采樣 8