醫(yī)學微生物學課件：細菌的耐藥性

1、細菌的耐藥性2第一節(jié) 抗菌藥物的種類及其作用機制蔡紅艷3一、抗菌藥物概念 1.抗菌藥物（antibacterial agent） 指對病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預防和治療細菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學合成的藥物。 2.抗生素（antibiotics） 對特異微生物有殺滅和抑制作用的微生物產物，分子量較低，低濃度就可以發(fā)揮生物活性。有天然和人工半合成兩類。 蔡紅艷4二、抗菌藥物的種類（一）按抗菌藥物化學結構和性質分類1.-內酰胺類（-lactam）：化學結構中含有 -內酰胺環(huán)的抗生素。青霉素（penicillin）類：青霉素G、甲氧西林 頭孢菌素（cephalo

2、sporin）類：頭孢唑啉（三代） 頭霉素：頭孢西丁 單環(huán)-內酰胺類：氨曲南碳青霉素烯類：亞胺培南、泰能 -內酰胺酶抑制劑：舒巴坦、棒酸蔡紅艷52.大環(huán)內酯類（macrolides） 紅霉素、螺旋霉素。3.氨基糖苷類（aminoglycosides） 鏈霉素、慶大霉素。4.四環(huán)素類（tetracycline） 四環(huán)素、強力霉素。5.氯霉素類（chloramphenic） 氯霉素、甲砜霉素。蔡紅艷66.化學合成的抗菌藥物 磺胺類：磺胺嘧啶（SD）、復方新諾明等。 喹諾酮（fluroqinolone）類：包括氟哌酸、 環(huán)丙沙星等。7.其他 抗結核藥物：利福平、異煙肼、乙胺丁醇等。 多肽類抗生素：多

3、粘菌素類、萬古霉素、林可 霉素和克林霉素等。蔡紅艷7（二）按生物來源分類 1.細菌產生的抗生素 ： 如多粘菌素和桿菌肽。 2.真菌產生的抗生素：如青霉素及頭孢菌素，現在多用其半合成產物。 3.放線菌產生的抗生素：放線菌是生產抗生素的主要來源。常見的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。蔡紅艷8 根據對病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機制分為四類。 1.抑制細菌細胞壁合成 2.影響胞漿膜通透性 3.抑制蛋白質合成 4.抑制核酸代謝三、抗菌藥物的作用機制 蔡紅艷9抗菌藥物的主要作用部位喹諾酮類林可霉素類氨基糖苷類酮康唑環(huán)絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐胺嘧啶四環(huán)素類兩性霉

4、素B萬古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類-內酰胺類核酸合成細胞蛋白合成細胞膜滲透性細胞壁蔡紅艷10 -內酰胺類抗生素 轉肽酶 肽聚糖鏈的交叉連結 細胞壁 -內酰胺類抗生素可與細胞膜上的青霉素結合蛋白（penicillin-binding protein, PBP）共價結合,導致了肽聚糖合成受阻,可以抑制轉肽酶活性。 -1.抑制細菌細胞壁的合成蔡紅艷11兩種機制：多粘菌素類(兩極性)，親水端與細胞膜蛋白質結合，親脂端與磷脂結合，導致細菌胞膜裂開，胞內成分外漏，細菌死亡。兩性霉素B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類結合；酮康唑抑制真菌胞膜中固醇類的生物合成，均致細胞膜通透性增加。 細菌胞膜缺乏固醇類，故作用

5、于真菌的藥物對細菌無效。2.損傷細胞膜的功能，增加細胞膜的通透性蔡紅艷12氨基糖苷類四環(huán)素類氯霉素林可霉素類 50S亞基抑制藥大環(huán)內酯類3.抑制蛋白質的合成細菌蛋白質合成受到干擾。30S亞基抑制藥蔡紅艷134. 抑制核酸（DNA/RNA）合成喹諾酮類：作用于DNA旋轉酶，抑制細菌繁殖。利福平（RFP）：與依賴DNA的RNA多聚酶結 合，抑制mRNA的轉錄?；前奉愃幬铮河绊懞怂岬暮铣?，抑制細菌繁殖。 蔡紅艷14抗菌藥物作用機制總結圖示蔡紅艷15第二節(jié) 細菌的耐藥機制一、細菌耐藥性的概念二、細菌耐藥性的遺傳機制三、細菌耐藥性的生化機制蔡紅艷16一、細菌耐藥性的概念 細菌耐藥性（drug resis

6、tance）：亦稱抗藥性，是指細菌對某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對抵抗性。如病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現象。 耐藥性的程度：用某藥物對細菌的最小抑菌濃度（MIC）表示。臨床上有效藥物治療劑量在血清中濃度大于最小抑菌濃度稱為敏感，反之稱為耐藥。蔡紅艷17(一)固有耐藥（intrinsic resistance）固有耐藥性指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細菌稱為天然耐藥性細菌，其耐藥基因來自親代。由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，具有種屬特異性。如腸道桿菌對青霉素的耐藥。固有耐藥性始終如一并可預測。二、細菌耐藥性的遺傳機制蔡紅艷18獲得耐藥性指

7、細菌DNA的改變導致其獲得耐藥性表型。耐藥性細菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因，作用方式為接合、轉導或轉化。在原先對藥物敏感的細菌群體中出現了對抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。（二）獲得耐藥性（acquired resistance） 蔡紅艷19 (1)染色體突變：所有的細菌群體都會發(fā)生自發(fā)的隨機突變，頻率很低，其中有些突變賦予細菌耐藥性。 (2)可傳遞的耐藥性（突變基因水平轉移方式：接合、轉導、轉化） 獲得耐藥性產生原因蔡紅艷20接合：細胞間通過性菌毛相互溝通，將遺傳物質(如質?；蛉旧|DNA)從供體菌轉移給受體菌。蔡紅艷21轉導：以噬菌體及其含有的質粒DNA為

8、媒介， 介導供體菌耐藥基因轉移給受體菌內。蔡紅艷22轉化：少數細菌可從周圍環(huán)境中攝入DNA，并結合到細菌染色體中。外源性DNA一段進入受體菌耐藥菌蔡紅艷23 可傳遞耐藥性傳播的三種結構形式：R質粒、轉座子和整合子。 R質粒的轉移：細菌中廣泛存在耐藥質粒，質粒介導的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。多數細菌的質粒具有傳遞和遺傳交換能力,能在不同細菌間轉移。 可傳遞的耐藥性蔡紅艷24 轉座子介導的耐藥性： 轉座子（transposon, Tn）又名跳躍基因，比質粒更小的DNA片段，可在染色體中跳躍，實現細菌間基因轉移或交換，使結構基因的產物大量增加，使宿主細胞失去對抗菌藥物的敏感性。 可傳遞的

9、耐藥性蔡紅艷25整合子（integron）與多重耐藥： 整合子是移動性DNA序列，整合子在細菌耐藥性的傳播和擴散中起到重要的作用。同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因，同一個耐藥基因又可出現在不同的整合子上，介導多重耐藥。 可傳遞的耐藥性蔡紅艷26多重耐藥：細菌同時對多種作用機制不同或結構完全各異的抗菌藥物具有耐藥性。（三類及以上）交叉耐藥：對其他作用機制相似的抗菌藥產生耐藥。泛耐藥菌: 對常規(guī)藥敏試驗的藥物均耐藥。超級細菌：幾乎對所有的抗生素均耐藥。蔡紅艷27三、細菌耐藥性的生化機制細菌耐藥的生化機制包括： 鈍化酶的產生 藥物作用靶位的改變 抗菌藥物的滲透障礙 主動外排機制 細菌自身代謝狀態(tài)改變

10、等蔡紅艷28（一）產生鈍化酶使抗菌藥物失效 鈍化酶（modified enzyme）是耐藥菌株產生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶。它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結構使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結構的酶。 蔡紅艷29 -內酰胺酶： 特異性水解打開藥物分子結構中的-內酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，又稱滅活酶 （inactivated enzyme），由染色體和質粒介導。 在G-桿菌中有兩種：超廣譜-內酰胺酶（extended spectrum -lactamase, ESBLs）和AmpC -內酰胺酶（頭孢菌素酶）。 重要的鈍化酶有以下幾種： 蔡紅艷30 氨基糖苷

11、類鈍化酶： 由質粒介導，其機制是通過羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘挣；饔?，將相應的化學基團結合到藥物分子上，使藥物的分子結構發(fā)生改變，失去抗菌作用。 氯霉素乙酰轉移酶： 由質粒編碼產生該酶，使氯霉素乙?；タ咕钚浴?蔡紅艷31細菌改變抗生素作用位點蛋白結構和數量與抗生素結合的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結合，對抗生素不再敏感。青霉素結合蛋白改變導致對-內酰胺類抗生素親和力降低，導致耐藥。 （二）藥物作用靶位的結構和數量改變 抗菌藥不易與細菌結合蔡紅艷32（三）抗菌藥物的滲透障礙 藥物不易進入菌體內 細菌細胞壁的障礙和/或外膜通透性的改變將嚴重影響抗生素進入細菌內部到達作用靶位發(fā)揮抗菌

12、效能，耐藥屏蔽也是耐藥的一種機制。蔡紅艷33如細菌生物被膜（bacterial biofilm, BF）是細菌為適應環(huán)境而形成的，可保護細菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。細菌細胞膜上微孔缺失時，亞胺培南不能進入胞內而失去抗菌作用。銅綠假單胞菌細胞膜缺乏轉運抗生素的膜孔蛋白或數量極少，導致其通透性比其他G菌差，是該菌對多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。蔡紅艷34（四）主動外排機制藥物被泵出菌體外 藥物主動外排使菌體內抗菌藥濃度下降,難以發(fā)揮抗菌作用導致耐藥,主動外排耐藥機制與細菌的多重耐藥性有關。蔡紅艷35 1.改變代謝途徑 細菌可通過改變代謝途徑逃避抗菌藥物作用，休眠狀態(tài)或營養(yǎng)缺陷菌。 2.產生拮抗

13、劑 細菌也可以通過增加代謝拮抗劑來抑制抗生素，從而獲得耐藥性。耐藥金黃色葡萄球菌通過增加對氨基苯甲酸產量，從而耐受磺胺類藥物的作用。（五）其他蔡紅艷36第三節(jié) 細菌耐藥性的防治蔡紅艷371.合理使用抗菌藥物制定抗生素用藥常規(guī)，教育醫(yī)務工作者和病人規(guī)范化用藥，嚴格根據適應證選用藥物。病人用藥前應盡可能進行病原學檢測，并進行藥敏試驗，作為調整用藥的參考。用藥療程應盡量縮短，一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意采用多種藥物聯合。嚴格掌握抗菌藥物的局部應用、預防應用和聯合用藥，避免濫用。蔡紅艷38 2.嚴格執(zhí)行消毒隔離制度 對耐藥菌感染的患者應予隔離，防止耐藥菌的交叉感染。醫(yī)務人員應定期檢查帶菌情況，以免傳播醫(yī)院內感染。蔡紅艷39 加強細菌耐藥性的檢測，建立細菌耐藥監(jiān)測網。 必須規(guī)定抗菌藥物憑處方供應。 農牧業(yè)應盡量避免供臨床應用的抗菌藥物作為動物生長促進劑或