藥物合成反應(yīng)(第三版聞韌)第四章-縮合反應(yīng)總結(jié)課件

1、第四章 縮合反應(yīng) Condensation Reaction 第四章 縮合反應(yīng) Condensation Rea縮合反應(yīng)： 兩個(gè)及兩個(gè)以上有機(jī)化合物通過反應(yīng)形成一個(gè)新的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子的反應(yīng)稱為縮合反應(yīng)?？s合過程常伴有小分子消除。 用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵本章討論：具有活潑氫的化合物與羰基化合物之間的縮合反應(yīng)縮合反應(yīng)：本章討論：羰基化合物的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)特征羰基化合物的結(jié)構(gòu)特征之一：羰基C=O，可以接受親核試劑的進(jìn)攻，發(fā)生親核加成反應(yīng)、親核取代反應(yīng)。羰基化合物的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)特征羰基化合物的結(jié)構(gòu)特征之一：羰基化合物的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)特征羰基化合物的結(jié)構(gòu)特征之二：羰基C

2、=O的吸電子作用使得a-H具有明顯的酸性，在堿性條件下可以離解，生成烯醇負(fù)離子，從而成為親核試劑，進(jìn)攻羰基碳或鹵代烴，發(fā)生親核加成反應(yīng)、親核取代反應(yīng)。烯醇負(fù)離子由于羰基的共軛作用得以穩(wěn)定羰基化合物的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)特征羰基化合物的結(jié)構(gòu)特征之二：羰基化合物的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)特征烯醇中的C-C雙鍵接受親電試劑進(jìn)攻，發(fā)生a 鹵代反應(yīng)；醛酮、羧酸和酰鹵可以發(fā)生該反應(yīng)烯醇負(fù)離子作為親核試劑，進(jìn)攻鹵代烴的缺電子碳，則發(fā)生親核取代反應(yīng)；進(jìn)攻羰基碳則發(fā)生親核加成反應(yīng)；羰基化合物的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)特征烯醇中的C-C雙鍵接受親電試劑1 Aldol縮合 （羥醛縮合）定義：含有-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成 羥基醛或羥基酮的反

3、應(yīng)（醛、酮之間的縮合）第一節(jié) -羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)1 Aldol縮合 （羥醛縮合）定義：含有-H的醛或酮，在無機(jī)堿: NaOH, Na2CO3 有機(jī)堿: EtONa, NaH 機(jī) 理 a： 堿催化 無機(jī)堿: NaOH, Na2CO3 機(jī) 理 a： 堿催 機(jī) 理 b： 酸催化 H2SO4 HCl TsOH 機(jī) 理 b： 酸催化 H2SO4 HCl TsO1）自身縮合 （一般用堿性催化劑） 1）自身縮合 （一般用堿性催化劑） 藥物合成反應(yīng)(第三版聞韌)第四章-縮合反應(yīng)總結(jié)課件2）不同的醛酮之間的縮合a、 甲醛與含-H醛酮的反應(yīng)（羥甲基化Tollens） 含有-氫的醛或酮在Ca(OH)2、

4、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的-碳原子上引入羥甲基的反應(yīng)稱為Tollens縮合反應(yīng)。同時(shí)發(fā)生卡尼查羅反應(yīng)2）不同的醛酮之間的縮合a、 甲醛與含-H醛酮的反應(yīng)（2）不同的醛酮之間的縮合b、 苯甲醛與含-H醛酮的反應(yīng)(Claisen-Schimidt)怎么理解？2）不同的醛酮之間的縮合b、 苯甲醛與含-H醛酮的反應(yīng)(C強(qiáng)堿有利于形成動(dòng)力學(xué)控制的少取代烯醇負(fù)離子。酸性條件則有利于形成熱力學(xué)控制的多取代烯醇。弱堿條件下，影響因素會(huì)更多，選擇性不高。酸性條件下將形成烯醇，而不是烯醇負(fù)離子強(qiáng)堿有利于形成動(dòng)力學(xué)控制的少取代烯醇負(fù)離子。酸性條件下將形成藥物合成反應(yīng)(第三版聞韌)第

5、四章-縮合反應(yīng)總結(jié)課件如果兩個(gè)反應(yīng)物都具有a-H，則將得到四個(gè)產(chǎn)物如果兩個(gè)反應(yīng)物都具有a-H，則將得到四個(gè)產(chǎn)物L(fēng)DA3)定向醇醛(酮)縮合烯醇鹽法LDA3)定向醇醛(酮)縮合烯醇負(fù)離子由于羰基的共軛作用得以穩(wěn)定弱堿如NaOH，RONa作用下，反應(yīng)只能達(dá)到一定的平衡強(qiáng)堿如LDA作用下，可以定量地轉(zhuǎn)化為烯醇負(fù)離子烯醇負(fù)離子由于羰基的共軛作用得以穩(wěn)定與LDA作用定向生成動(dòng)力學(xué)鹽（低溫強(qiáng)堿）意義:選擇性高采用強(qiáng)堿LDA與一個(gè)醛或酮反應(yīng)，使之定量地轉(zhuǎn)化為烯醇負(fù)離子，然后再向該體系中加入另一個(gè)醛或酮，則可以得到單一產(chǎn)物。與LDA作用定向生成動(dòng)力學(xué)鹽（低溫強(qiáng)堿）意義:選擇性高采用強(qiáng)烯醇硅醚法 ：烯醇硅醚法

6、：亞胺法：醛、酮與胺形成亞胺，與LDA形成亞胺鋰鹽，再與另一分子醛、酮作用。亞胺法：4）分子內(nèi)醇醛縮合、Robinson環(huán)化反應(yīng) 具活潑氫的二羰基化合物可發(fā)生分子內(nèi)羥醛縮合，生成環(huán)狀化合物。脂環(huán)酮與 ， -不飽和酮發(fā)生邁克爾加成，之后進(jìn)行分子內(nèi)羥醛縮合，得到增環(huán)產(chǎn)物，稱為Robinson縮合，常用來合成稠環(huán)化合物。 4）分子內(nèi)醇醛縮合、Robinson環(huán)化反應(yīng)脂環(huán)酮與 ，2 不飽和烴羥烷基化（Prine普林斯）(1,3-二醇 縮醛）2 不飽和烴羥烷基化（Prine普林斯）(1,3-二醇 思考：反應(yīng)機(jī)理？思考：反應(yīng)機(jī)理？3 芳醛的-羥烷基化（安息香縮合）芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，

7、加熱后發(fā)生雙分子縮合生成 -羥基酮 機(jī)理（關(guān)鍵：如何來制造一個(gè)碳負(fù)離子）3 芳醛的-羥烷基化（安息香縮合）芳醛在含水乙醇中，以氰化藥物合成反應(yīng)(第三版聞韌)第四章-縮合反應(yīng)總結(jié)課件4、Reformatsky（雷福爾馬特斯基）反應(yīng) 醛或酮與 -鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng),經(jīng)水解后得到 -羥基酸酯。 4、Reformatsky（雷福爾馬特斯基）反應(yīng) 醛或Reformatsky反應(yīng)中的鋅可否換成鎂？試解釋上述反應(yīng)中為什么使用鎂？Reformatsky反應(yīng)中的鋅可否換成鎂？試解釋上述反應(yīng)中1) -鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋?ICH2COOC2H5BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H52) 無

8、水操作:Et2O、THF等。Zn需活化(用20%HCl處理)1) -鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋?) 無水操作:Et2O合成-羥基羧酸酯合成-羥基羧酸醛、酮增長碳鏈的方法之一Reformatsky反應(yīng)的應(yīng)用：合成-羥基羧酸酯Reformatsky反應(yīng)的應(yīng)用：藥物合成反應(yīng)(第三版聞韌)第四章-縮合反應(yīng)總結(jié)課件藥物合成反應(yīng)(第三版聞韌)第四章-縮合反應(yīng)總結(jié)課件5. Grignard和Normant反應(yīng) Grignard試劑和Normant試劑與羰基化合物(醛、酮)反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇類的反應(yīng)。Normant試劑5. Grignard和Normant反應(yīng)Normant試劑 二、-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯

9、甲基化反應(yīng)） 機(jī)理:(苯環(huán)上有供電子基有利于反應(yīng),因?yàn)榇藶橛H電反應(yīng)) 芳香化合物用甲醛、氯化氫及ZnCl2或AlCl3或質(zhì)子酸處理時(shí)，在環(huán)上引入氯甲基的反應(yīng)稱為Blanc氯甲基化反應(yīng)。 二、-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)） 機(jī)理:(藥物合成反應(yīng)(第三版聞韌)第四章-縮合反應(yīng)總結(jié)課件藥物合成反應(yīng)(第三版聞韌)第四章-縮合反應(yīng)總結(jié)課件Blanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長碳鏈 酸式分解Blanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長碳鏈 酸式分解 含有 -活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè) -活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich（曼尼奇）堿。三 -氨烷

10、基化反應(yīng)1. Mannich反應(yīng)活性氫化合物: 醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活潑氫的炔、活化的芳環(huán)。應(yīng)用最廣的是甲基酮和環(huán)酮。 含有 -活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺機(jī)理：機(jī)理：堿催化的反應(yīng)機(jī)理為： 由反應(yīng)機(jī)理知，酸不但可以促進(jìn)酮的烯醇式的形成，而且可以幫助醛與胺脫水形成烯胺正離子。而堿性條件下醛與胺形成的是醇胺，之后進(jìn)行SN2反應(yīng)，顯然，前者的反應(yīng)更容易一些，所以，Mannich反應(yīng)的適宜的介質(zhì)條件為pH3-7，即偏酸性條件。堿催化的反應(yīng)機(jī)理為： 由反應(yīng)機(jī)理知，酸不但可以促進(jìn)酮的烯醇式影響因素:1.胺:仲胺氮上只有一個(gè)氫，反應(yīng)產(chǎn)物單一，而氨或伯胺，產(chǎn)物復(fù)雜，伯胺發(fā)生兩次反應(yīng)。醛和活潑氫

11、化合物過量時(shí)，氨(胺)上的氫都可以被取代。 影響因素:醛和活潑氫化合物過量時(shí)，氨(胺)上的氫都可以被取代2.含有兩種-H的不對(duì)稱酮反應(yīng)發(fā)生在多取代碳上。2.含有兩種-H的不對(duì)稱酮3.，-不飽和酮的反應(yīng)發(fā)生在飽和的碳上,碳有位阻時(shí)，發(fā)生氨甲基化。藥物合成反應(yīng)(第三版聞韌)第四章-縮合反應(yīng)總結(jié)課件4.酚和活化芳雜環(huán)，氨甲基進(jìn)入電荷密度較高的位置。4.酚和活化芳雜環(huán)，氨甲基進(jìn)入電荷密度較高的位置?？汞懠菜幊Ｂ辶直容^定位強(qiáng)度抗瘧疾藥常洛林比較定位強(qiáng)度托品醇中間體的合成： 托品醇中間體的合成： 1902年Willstatter合成天然產(chǎn)物托品醇 天然產(chǎn)物人工合成第一個(gè)里程碑托品經(jīng)典合成法（20步反應(yīng)）1

12、902年Willstatter合成天然產(chǎn)物托品醇托品經(jīng)典合藥物合成反應(yīng)(第三版聞韌)第四章-縮合反應(yīng)總結(jié)課件2. Pictet-Spengler(皮克特-施本格勒 )四氫異喹啉類合成反應(yīng) 由反應(yīng)機(jī)理可知，此反應(yīng)將被芳環(huán)上的供電子基所加速(供電子基的存在是必要的)。-芳乙胺與醛(縮醛)在酸催化下縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)，是Mannich反應(yīng)的特例。 2. Pictet-Spengler(皮克特-施本格勒 )四3.Strecker（斯脫利格）氨基酸合成反應(yīng) 醛或酮用氰化氫、過量氨類作用可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反應(yīng)稱為Strecker氨基酸合成反應(yīng)。該反應(yīng)是制備-氨基酸

13、的方便方法。3.Strecker（斯脫利格）氨基酸合成反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理： 反應(yīng)機(jī)理： 蛋氨酸可能是用此法生產(chǎn)的產(chǎn)量最大的氨基酸。 蛋氨酸可能是用此法生產(chǎn)的產(chǎn)量最大的氨基酸。 第二節(jié) -羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)一、 -羥烷基化反應(yīng)1.芳烴的 -羥烷基化第二節(jié) -羥烷基、-羰烷基化反應(yīng)一、 -羥烷基化2.活性亞甲基化合物的-羥烷基化2.活性亞甲基化合物的-羥烷基化3.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化(89%)(62%)3.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化(89%)(62%)二、 -羰烷基化反應(yīng)Michael（邁克爾）加成 ,-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱為Micheal加成A、A、A

14、為-CHO, -COR,-COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸電子基團(tuán)二、 -羰烷基化反應(yīng)A、A、A為-CHO, -COR,電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺等碳負(fù)離子接受體：不飽和醛、酮、酯、腈、硝基化合物等。堿：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺以及季銨堿等 電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺等機(jī)理機(jī)理,-烯肟的反應(yīng)： ,-烯肟的反應(yīng)： 不對(duì)稱酮的Michael加成 計(jì)量堿或酸不對(duì)稱酮的Michael加成 計(jì)量堿或酸Michael反應(yīng)的應(yīng)用引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類 Michael反應(yīng)的應(yīng)用Michael反

15、應(yīng)的應(yīng)用 Michael反應(yīng)的應(yīng)用 Michael反應(yīng)的應(yīng)用 Michael反應(yīng)的應(yīng)用 Michael反應(yīng)的應(yīng)用 Michael反應(yīng)的應(yīng)用 Michael反應(yīng)的應(yīng)用 Michael反應(yīng)的應(yīng)用 Robinson成環(huán)的應(yīng)用 Robinson成環(huán)的應(yīng)用 Robinson成環(huán)的應(yīng)用Robinson成環(huán)的應(yīng)用Robinson成環(huán)的應(yīng)用Robinson成環(huán)的應(yīng)用Michael反應(yīng)的應(yīng)用 Michael反應(yīng)的應(yīng)用 第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng) 一 . 羰基烯化反應(yīng)：（Wittig 反應(yīng)）Wittig 試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴硫和磷與雙鍵碳結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合

16、物稱為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱為磷Ylide，又稱為Wittig試劑，其結(jié)構(gòu)可表示如下： 第三節(jié) 亞甲基化反應(yīng) 一 . 羰基烯化反應(yīng)：（Wit 制備 RX： RBr 溶劑：Et2O、苯、DMF 堿： NaNH2、 RONa、n-BuLi 制備 RX： RBr 溶劑：Et2O、苯、DMF Witting 反應(yīng)機(jī)理 Witting 反應(yīng)機(jī)理 特點(diǎn)：1.反應(yīng)條件溫和，收率較高，且生成的烯鍵處于原來的羰基位置，一般不會(huì)發(fā)生異構(gòu)化，可以制得能量上不利的環(huán)外雙鍵化合物2.能改變反應(yīng)試劑和條件，立體選擇地合成一定構(gòu)型的產(chǎn)物，如異構(gòu)體3.與不飽和醛羰基化合物反應(yīng)時(shí)，不發(fā)生1.4-加成，雙鍵

17、位置固定，利用此特性可合成許多共軛多烯化合物（如胡蘿卜素維生素A等）特點(diǎn)：Witting試劑的結(jié)構(gòu)與活性 -C上的取代基對(duì)ylide活性(穩(wěn)定性)有顯著影響。為吸電子基（-COOR、-CN、-SO2C6H5、-COR、-CHO、-C6H5）時(shí)，活性低。 Witting試劑的結(jié)構(gòu)與活性 -C上的取代基對(duì)yli反應(yīng)條件低活性試劑高活性試劑極性溶劑無質(zhì)子選擇性差，以(E)式為主選擇性差有質(zhì)子生成(Z)式的選擇性增加生成(E)式的選擇性增加非極性溶劑無鹽高選擇性，(E)式占優(yōu)勢高選擇性，(Z)式占優(yōu)勢有鹽生成(Z)式的選擇性增加生成(E)式的選擇性增加Wittig反應(yīng)的立體選擇性參考表反應(yīng)條件低活性試

18、劑高活性試劑極性溶劑無質(zhì)子選擇性差，以(E)Witting 反應(yīng)的應(yīng)用（增長碳鏈）Witting 反應(yīng)的應(yīng)用（增長碳鏈）Witting 反應(yīng)的應(yīng)用（增長碳鏈）Witting 反應(yīng)的應(yīng)用（增長碳鏈）Witting 反應(yīng)的改良：WittingHorner反應(yīng)膦酸酯類試劑比Wittig試劑反應(yīng)性強(qiáng)，親核性強(qiáng)，而且穩(wěn)定，能與一些難以發(fā)生Wittig反應(yīng)的醛酮進(jìn)行反應(yīng)。產(chǎn)品易于分離，反應(yīng)結(jié)束后形成水溶性的磷酸鹽，容易分離。膦酸酯制備比較容易。 亞磷酸酯烴基膦酸酯Witting 反應(yīng)的改良：WittingHorner反應(yīng)二. 羰基-位的亞甲基化1 活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel） 堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)存在下縮合得到, -不飽和化合物二. 羰基-位的亞甲基化1 活性亞甲基化合物的亞甲基化位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好 RNO2 酸性很強(qiáng)-活潑例： 活性稍弱于 用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑丙二酸與醛的縮合物受熱即自行脫