可吸收醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià),第1部分：可吸收植入物指引

1、可吸收醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià),第1部分：可吸收植入物指南可吸收醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)，第1部分：可吸收植入物指南|ICS 1 1.040.01 C 30中華人民共和國(guó)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1775.12021可吸收醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：可吸收植入物 指南 Biological evaluation of absorbable medical devices Part 1:Guidance for absorbable implants 2021-03-09 發(fā)布 2022-04-01 實(shí) 施國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布一i刖言YY/T 1775可吸收醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)擬分為以下幾個(gè)部分第1部分:可吸收

2、植入物 指南；第2部分:鎂合金植入物指南；本部分為YY/T 1775的第1部分。本部分按照GB/T 1,12009給出的規(guī)則起草。請(qǐng)注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承 擔(dān)識(shí)別這些專利的責(zé)任。本部分由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提出。本部分由全國(guó)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)(SAC/TC 248)歸口。本部分起草單位：山東省醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)中心、國(guó)家藥品 監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。本部分主要起草人:施燕平、趙鵬、史新立、朱福余、湯菊莉、王 焱、邵國(guó)俊?？晌蔗t(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：可可收植人物指南1范 圍YY/T 1775的本部分規(guī)定了對(duì)可吸收植入物進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)

3、的通 用指南，以支持可吸收植入物的安全性評(píng)價(jià)。本部分適用于基于GB/T *風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定過程中對(duì)可吸收植入物評(píng) 價(jià)的指導(dǎo)。注:可吸收植入物預(yù)期設(shè)計(jì)即可降解，所以會(huì)將降解產(chǎn)物釋放于 患者，這是此類產(chǎn)品與其他預(yù)期不被患者機(jī)體吸收 的醫(yī)療器械根本 不同的特性。2規(guī)范性引用文件下列文件對(duì)于本文件的應(yīng)用是必不可少的。 凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文 件。凡是不注 日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。GB/T *（所有部分）醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)ISO/TR *-22醫(yī) 療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第22部分：納米材料指南（Biological evaluation of medical

4、 devicesPart 22 : Guidance on nanomaterials） ISO * 外科植入物 聚乳酸的均聚物、共聚物和共混物體外降解試驗(yàn)Implants for sur?geryHomopolymers. copolymers and blends on poly （ lactide）In vitro degradation testing 3 術(shù)語和定義 下列術(shù) 語和定義適南于本變件。3.1吸收/吸收性absorb/absorption某一非內(nèi)源性（外部的）材 料或物質(zhì)，或其分解產(chǎn)物逐步通過細(xì)胞和/或組織或被細(xì)胞和/或組織 同化的作用。ISO *-6 ： 2016，定義

5、3.1 3.2 降解產(chǎn)物 degradation product 某一材料或物質(zhì)由于物理、代謝和/或化學(xué)分解而產(chǎn)生的所有中間或 最終副產(chǎn)物。ISO *-6 ：2016，定義 3,3 3.3 降解 degrade 某一材料或物質(zhì) 發(fā)生的物理、代謝和/或化學(xué)分解。3.4可瀝濾物leachable substance某一醫(yī)療器械或材料在臨床 使用過程中能釋放出的物質(zhì)。注1對(duì)于可吸收器械，可瀝濾物可能是成品釋放出的物質(zhì)也可能 是因其降解而產(chǎn)生和釋放的物質(zhì)（即降解產(chǎn)物）注2 ：改寫GB/T *.122017，定義 3.10。4總則生物學(xué)評(píng)價(jià)是評(píng)定器械、器械組件或材料以確定器械材 料或設(shè)計(jì)是否可能引起不可

6、接受的不良的全身和/或周圍細(xì)胞和/或 組織的局部作用。對(duì)可吸收材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)宜按照GB/T *.1進(jìn) 行。對(duì)GB/T *方法的任何修改都宜在書面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中予以論證。按照設(shè)計(jì)，大多數(shù)聚合物、陶瓷或金屬可吸收材料在體內(nèi)吸收時(shí) 會(huì)產(chǎn)生相對(duì)低摩爾質(zhì)量的降解產(chǎn) 物。浸提介質(zhì)中存在的這些降解產(chǎn) 物可能影響某些生物相容性試驗(yàn)的結(jié)果，因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)的浸提方法原本 預(yù)期用于非降解材料，所以通常不能簡(jiǎn)單地用通過/不通過判定準(zhǔn)則 來解釋這些結(jié)果。例如，在某些情況下，如果某可吸收材料降解速 度非?？?，一種或多種預(yù)期產(chǎn)物濃度的增加能夠改變體外生物學(xué)試驗(yàn) 體系的pH值和/或滲透壓。因?yàn)轶w內(nèi)條件下同時(shí)存在灌注及碳酸鹽 平衡，

7、所以那些體外結(jié)果可能不能反映體內(nèi)反應(yīng)。調(diào)整體外試驗(yàn)液 的pH值和/或滲透壓至生理范圍，重復(fù)試驗(yàn)并記錄證明這個(gè)（些）因 素是 不良結(jié)果的發(fā)生機(jī)制可能是合適的。提出不良結(jié)果可能的原因 機(jī)制后，宜進(jìn)行其他試驗(yàn)證實(shí)此假定機(jī)制。在這種情況下，確認(rèn)預(yù) 期降解產(chǎn)物所引起的pH值和/或滲透壓的變化并不能代表患者的安 全風(fēng)險(xiǎn)，使用動(dòng)物模型表明產(chǎn)品的安全性通常是一個(gè)重要的后續(xù)措 施。若在體外標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)條件下出現(xiàn)不良結(jié)果，當(dāng)決定是否宜在復(fù)試時(shí) 調(diào)整試驗(yàn)體系（如pH值、滲透壓）時(shí)，可以考慮細(xì)胞類型、細(xì)胞培 養(yǎng)基、培養(yǎng)條件和降解產(chǎn)物。任何pH值或滲透壓的調(diào)整都應(yīng)在生物 相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中論證。宜同時(shí)考慮局部和全身的影響，因

8、為局部 的pH值和滲透壓的變化會(huì)引起臨床相關(guān)毒性，這可作為論證的一 部分。降解產(chǎn)物會(huì)釋放至介質(zhì)/組織中或殘留在降解的植入物中。宜表 征產(chǎn)品使用前（即加工處理或貨架儲(chǔ)存期間）及降解過程中釋放的 降解產(chǎn)物（如化學(xué)物名稱、定量和毒性）。降解產(chǎn)物的識(shí)別可來源于 植入物的化學(xué)分析或通過理論來判定。如果有對(duì)這些參考數(shù)據(jù)適用 性的充分科學(xué)的依據(jù)，有已確定臨床安全應(yīng)用史（用于預(yù)期解剖位 置）的可吸收材料制造的植入物的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)在識(shí)別預(yù)期降解產(chǎn)物和潛 在毒性 方面是有用的。加工工食的差異可能會(huì)影響終產(chǎn)品的生物相 容性。因?yàn)楹芏嗥渌蛩兀ㄈ绻簿畚镄蛄?分布、金屬的結(jié)晶度、純 度、晶粒尺寸和晶體結(jié)構(gòu)、纖維素衍生物的氧

9、化程度）會(huì)影響可吸收 材料的性能和生物相容性所以簡(jiǎn)單地論:i相同咪編分是不充分的。 如果能提供臨床相關(guān)性科學(xué)合理的論證，采用 可吸收材料和終產(chǎn)品 隨時(shí)間降解產(chǎn)物的化學(xué)分析信息進(jìn)行的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定連同文 獻(xiàn)中毒性數(shù)據(jù)可能支持GB/T *.1中描述的生物學(xué)終點(diǎn)。對(duì)可識(shí)別的先前已充分表征的化學(xué)成分，如一些預(yù)期可吸收材料 的降解產(chǎn)物包括藥械組合產(chǎn)品中藥物活性成分（API ）的生物學(xué) 評(píng)價(jià)，可視需要按照GB/T *.16和GB/T *.17進(jìn)行適宜的評(píng) 價(jià)。 評(píng)價(jià)局部作用可能需要額外的數(shù)據(jù)。注：關(guān)于化學(xué)降解產(chǎn)物和可瀝濾物定性和評(píng)定的指南參見GB/T 1816.9、GB/T *.13, GB/T *.

10、14、GB/T *.15,GB/T *. 17 和GB/T *.18. 5與滅菌相關(guān)的注意事項(xiàng)需在已滅菌的最終產(chǎn)品 或代表最終產(chǎn)品的試驗(yàn)樣品上進(jìn)行最終產(chǎn)品的評(píng)價(jià)。建議在生物學(xué)試 驗(yàn)前完成對(duì)滅菌方法和劑量的確認(rèn)。宜認(rèn)真考慮和論證滅菌方法和條件。對(duì)于輻照滅菌，在對(duì)器械進(jìn) 行高輻照劑量滅菌時(shí)宜謹(jǐn)慎進(jìn)行。增大輻照劑量時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大量不同的化學(xué)副產(chǎn)物，無毒化學(xué)物可 能會(huì)降解成不同的有毒物。另一方面，2對(duì)于其他滅菌方法，毒性 可能會(huì)隨著暴露時(shí)間/持續(xù)時(shí)間的增加而增加（例如環(huán)氧乙烷殘留） 若未使用已滅菌的最終產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)，宜提供以下依據(jù)：試驗(yàn)樣品和已滅菌的最終產(chǎn)品間制造工藝的所有差異的描 述；證明（證實(shí)）試驗(yàn)

11、樣品和最終器械間所有差異不影響其化學(xué) 性質(zhì)或降解動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)。6與藥械組合產(chǎn)品相關(guān)的注意事項(xiàng)對(duì)含API的器械，藥物可能 會(huì)影響生物學(xué)反應(yīng)。因此，宜考慮分別對(duì)包括API的終產(chǎn)品和不含藥 物成分的器械進(jìn)行試驗(yàn)。此外，宜評(píng)價(jià)藥物成分與已完成生產(chǎn)工藝過 程的可吸收材料或降解產(chǎn)物任何潛在的相互作用對(duì)器械生物相容性 的影響。當(dāng)按照GB/T *.12推薦的浸提比例浸提時(shí)，含API器械可能 出現(xiàn)具有誤導(dǎo)性的陽(yáng)性結(jié)果。若API在研究的某特定終點(diǎn)預(yù)期有毒 性，可以考慮采用部分或整體器械系列稀釋液的評(píng)價(jià)作為整個(gè)風(fēng)險(xiǎn) 評(píng)定計(jì)劃的一部分。若API作用模式直接影響特定生物學(xué)相容性試驗(yàn) （如，對(duì)具有細(xì)胞毒性API器械 進(jìn)行

12、細(xì)胞毒性試驗(yàn)），采用系列稀釋 液可能不能充分評(píng)估器械生物相容性在這種情況下推薦再對(duì)不含 API的最終產(chǎn)品進(jìn)行額外的試驗(yàn)。注1 ：對(duì)血管器械-藥物組合產(chǎn)品的其他指南，參見ISO *-1 注2 :可能需要進(jìn)行額外試驗(yàn)研究與藥物的化學(xué)或生物學(xué)相互作用、 體內(nèi)藥物遷移、毒理學(xué)性質(zhì)、降解產(chǎn)物和藥物控釋（治療劑量）以 確定其毒理學(xué)性質(zhì)及藥理安全性和有效性。GB/T *系列標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)部分關(guān)于可吸收相關(guān)問題的注意事項(xiàng) 7.1 GB/T *.1風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)的注意事項(xiàng)7.1.1應(yīng)提 供任何器械、器械成分或殘留于組織內(nèi)材料（可能在人體內(nèi)降解的材 料）的降解信息。應(yīng)描述和記錄影響降解速率的參數(shù)，包括化學(xué)和

13、 機(jī)械變化（體內(nèi)或體外降解試驗(yàn)條件下）的確定。GB/T *.9和ISO *給出了降解試驗(yàn)的總的框架。.1.2可吸收器械的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定宜包括GB/T *.1中識(shí)別出的所 有終點(diǎn)，另外，降解和毒代動(dòng)力學(xué)是通常要求的終點(diǎn)。對(duì);壬或用于 生殖系統(tǒng)或可能在兒科患者或生育年齡患者全身分布的可吸收器械 宜考慮和討論生殖和發(fā)育毒性。| 7.1.3宜由具備充足的相關(guān)蹄識(shí)成 人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。如果可吸收材料和/或其降解產(chǎn)物預(yù)期在體內(nèi)持續(xù) 存在超過30天，這樣的器械宜應(yīng)甩氏期植笛驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。GB/T *.2動(dòng)物福利要求的注意事項(xiàng)因體外模型常受pH 和滲透壓相關(guān)問題影響，這些試驗(yàn)體內(nèi)相關(guān)性的確定可能更需要采用 動(dòng)物模型

14、對(duì)可吸收器械進(jìn)行試驗(yàn)。GB/T *.3遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(yàn)的注意事項(xiàng) 若可吸收材料降解產(chǎn)物已熟知，可采用已有文獻(xiàn)證實(shí)產(chǎn)品有關(guān)遺傳毒 性、致癌性和生殖發(fā)育毒性的 安全性。若降解產(chǎn)物是未知的，應(yīng)進(jìn) 行化學(xué)分析后文獻(xiàn)評(píng)估或浸提物遺傳毒性試驗(yàn)若需進(jìn)行試驗(yàn)浸提 液濃度宜基于試驗(yàn)樣品溶解度及浸提液狀態(tài)。首選含PH指示劑的培養(yǎng)基作為親水性浸提介質(zhì)，因?yàn)槿魏蝡H 值的顯著變化會(huì)導(dǎo)致培養(yǎng)基的顏色變化。建議在將浸提液與培養(yǎng)基 混合前檢查其pH值。宜避免對(duì)浸提液的處理，如pH值調(diào)整，因?yàn)?這些處理可能會(huì)影響結(jié)果的解釋。宜論證浸提液pH值的任何調(diào)整。若評(píng)價(jià)一種新可吸收材料，宜考慮在遺傳毒性試驗(yàn)組合中進(jìn)行一

15、項(xiàng)體內(nèi)試驗(yàn)。宜考慮體內(nèi)哺乳動(dòng)3物微核試驗(yàn)（參見OECD 474）、 體內(nèi)染色體畸變（參見OECD 475）或體內(nèi)哺乳動(dòng)物堿性彗星分析（靶 器官/組織而不是骨髓，參見*）。宜論證試驗(yàn)的選擇?？紤]進(jìn)行 遺傳毒性試驗(yàn)的其他指南參見 于GB/T *.3和ISO/TR *-*。GB/T *.4與血液相互作用試驗(yàn)選擇的注意事項(xiàng)體外溶血 試驗(yàn)?zāi)鼙籶H和滲透壓相關(guān)問題影響而這些問題可能無臨床相關(guān)性。 在這種情況下，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定者宜尋求其他方法描述這一生物學(xué)終點(diǎn)。 例如，宜考慮調(diào)整PH值和/或滲透壓，或采用模擬體內(nèi)使用的植入 模型可能是適宜的。7.5 GB/T *.5體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)的注意事項(xiàng)當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒 性試驗(yàn)

16、中出現(xiàn)不良試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定者可考慮以下可能的研究途 徑幫助理解最初的結(jié)果：a）只要浸提液在成分和濃度上包含相應(yīng)的可吸收材料中間降解 產(chǎn)物（若適用，則可以對(duì)其浸提液進(jìn)行稀釋（宜采用系列稀釋液包 括100%純浸提液）。當(dāng)采用浸提液（100%浸提液）稀釋液時(shí)，比較其 半抑制濃度（IC50 ）與對(duì)照材料的IC50值經(jīng)常有用。b ）分別進(jìn)行系列浸提代表材料整個(gè)降解過程的不同階段。只要 浸提液在成分和濃度上包含相應(yīng)的可吸收材料中間降解產(chǎn)物（若適 用），則可獨(dú)立評(píng)價(jià)制備的反映降解不同階段的試驗(yàn)浸提液。c）限制浸提溫度和時(shí)間產(chǎn)生一受控的反映適宜的降解階段的降 解。對(duì)于可吸收材料，高于37 C的浸提會(huì)導(dǎo)致降

17、解模式中非代表性 變化，若可能，宜避免。宜注意臨近玻璃化或融化溫度浸提的聚合 物。另外，在高溫時(shí)可吸收金屬可產(chǎn)生不同的腐蝕性化學(xué)作用和/或 模式（如點(diǎn)狀腐蝕、裂隙等）。d）復(fù)試時(shí)可考慮使用可替代的細(xì)胞類型、培養(yǎng)基或培養(yǎng)條件（調(diào) 整pH和/或滲透壓）。若在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)不良結(jié)果且醫(yī) 療器械溶解于液體溶劑，可考慮使用在遺傳毒性試驗(yàn)中使用的相同 試驗(yàn)樣品濃度。e ）可用浸提液皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)和/或植入研究參見GB/T *.6 ） 中局部反應(yīng)的組織病理學(xué)評(píng)估對(duì)pH假說進(jìn)-芝研究。宜在生物相容 性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中對(duì)皮內(nèi)反應(yīng)或植入試驗(yàn)方法的選擇進(jìn)行解釋和論證J 7.6 GB/T *.6植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)的注

18、意事項(xiàng)GB/T *.6含可 吸收器械評(píng)定信息。模擬使用的植入研究對(duì)局部耐受性及可吸收醫(yī)療 器械材料吸收的評(píng)估非常重要。使用的對(duì)照材料宜為商業(yè)化可購(gòu)買的臨床可接受性和生物相容 性特性已普遍接受的可吸收材料。對(duì)照材料的成分和吸收速率宜與試驗(yàn)醫(yī)療器械盡可能相似。除 ISO *-6 ： 2016中5.3.3外宜注意以下幾點(diǎn)：對(duì)可吸收材料，試驗(yàn)周期應(yīng)與臨床相關(guān)植入位點(diǎn)試驗(yàn)產(chǎn)品預(yù) 期新時(shí)間蝠天。一般而言，研究 周期宜長(zhǎng)至或超過完全吸收的時(shí)間 點(diǎn)。在研究期間材料未完全吸收的情況下，9對(duì)研究的終止進(jìn)行適宜 的科學(xué)論證，宜報(bào)告剩余可吸收材料估計(jì)比率（）。建議進(jìn)行涵蓋植入物降解時(shí)間范圍重要部分的長(zhǎng)期研究。在 具體

19、分析的基礎(chǔ)上，可考慮進(jìn)行體外部分降解后材料（如至50%質(zhì) 量損失或50%機(jī)械強(qiáng)度損失）植入以更快觀察到植入后晚期階段事 件。然而，這些研究不能替代表征可吸收器械實(shí)時(shí)體內(nèi)降解特性的研 究。在材料完全吸收前就結(jié)束研究時(shí)應(yīng)提供科學(xué)論證，宜給出生物組 織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)所需要的時(shí)間曲線。4 7.7 GB/T *.7環(huán)氧乙烷滅菌殘留量的注意事項(xiàng)可吸收材料 降解會(huì)影響環(huán)氧乙烷釋放動(dòng)力學(xué)。當(dāng)估計(jì)器械殘留環(huán)氧乙烷平均日暴 露量時(shí)，除非有其他能被證實(shí)的計(jì)算方式，否則宜通過試驗(yàn)確定環(huán) 氧乙烷/環(huán)氧氯丙烷日濃度而不是除以某一公認(rèn)的天數(shù)。GB/T *.9潛在降解產(chǎn)物定性與定量構(gòu)架的注意事項(xiàng)降解 過程中，控制pH至臨床

20、相關(guān)范圍可能是適宜的，特別是pH能影響 降解速率或降解產(chǎn)物混合物時(shí)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定者宜考慮對(duì)此終點(diǎn)的可能 影響，需要時(shí)提供未調(diào)整和調(diào)整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。GB/T *.10刺激與皮膚致敏試驗(yàn)的注意事項(xiàng)評(píng)價(jià)可吸收 器械時(shí)宜遵循標(biāo)準(zhǔn)中的建議。生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中宜包括此評(píng)價(jià)。注1對(duì)可植入材料，推薦動(dòng)物皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)和豚鼠最大劑量試驗(yàn) （若在GB/T *.1-2011的表A.1中器械分類中指定了刺激/致敏） 若有已確認(rèn)的體外替代方法可用于描述此終點(diǎn)，宜優(yōu)先采用?？晌詹牧辖?jīng)常引起浸提液pH變化，動(dòng)物試驗(yàn)前宜測(cè)量。GB/T *.10中描述“任何顯示為皮膚、眼、黏膜組織刺激物的材料，或 是pH2.0或11.5的材料，不

21、宜進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)。特殊情況下需要進(jìn)一 步的風(fēng)險(xiǎn)表征/評(píng)定時(shí)，可能需要測(cè)試一些已知具有刺激性的材料或 者pH值在上述范圍之外的材料。這種情況宜論證并形成文件“若 有數(shù)據(jù)證明這些極端pH與臨床應(yīng)用無相關(guān)性，可考慮調(diào)整浸提液pH 以更好反映預(yù)期體內(nèi)條件內(nèi)的實(shí)際生理?xiàng)l件，從而可研究浸提液中 可能存在的其他刺激性化學(xué)物。在這種情況下，提供論證（即體內(nèi) 局部組織反應(yīng)）證明那些腐蝕或刺激不會(huì)在患者身上發(fā)生是重要的， 在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中記錄和論證這些調(diào)整也是關(guān)鍵的。注2 :如果GB/T *.10的未來版本將致敏和刺激分成不同的標(biāo) 準(zhǔn)，宜結(jié)合兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)考慮以上內(nèi)容。GB/T *.11全身毒性試驗(yàn)的注意事項(xiàng) 若可

22、行（若在GB/T *.1-2011的表A.1中器械分類中指定了全身毒性）推薦通過采用 臨床相關(guān)位點(diǎn)植入對(duì)可植入可吸收材料全身毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)。模擬臨 床應(yīng)用及因此產(chǎn)生的局部組織反應(yīng)、降解、代謝、靶器官和組織重構(gòu)是是用關(guān)的。材料質(zhì)量/體重比率宜與預(yù)期器械使用相關(guān)（即臨床 劑量），因此建議根據(jù)動(dòng)物重量推知器械質(zhì)量或表面積（g器械質(zhì)量/kg體重或cm2器械表面積/kg體重）。試驗(yàn)周 期應(yīng)與器械預(yù)期降解 時(shí)間相關(guān)。在重復(fù)劑量全身毒性研究中觀察到與相聲的，但未反映全身毒性 的不良反應(yīng)并不少見（如用高/低pH試驗(yàn)材料灌胃重復(fù)接觸的大鼠 前胃腫瘤）。這些重復(fù)接觸會(huì)因反復(fù)刺激和傷口愈合過程導(dǎo)致位點(diǎn)的 增生甚至腫瘤

23、。相似地，接觸位點(diǎn)反復(fù)的嚴(yán)重刺激和修復(fù)可因快速分 裂創(chuàng)傷位點(diǎn)細(xì)胞不能充分復(fù)制和修復(fù)錯(cuò)誤而導(dǎo)致增生和/或腫瘤一 此現(xiàn)象已在強(qiáng)刺激物慢性皮膚研究中觀察到并能通過反復(fù)地皮膚 物理創(chuàng)傷復(fù)現(xiàn)。任何樣品中，pH高于10或低于2的試驗(yàn)浸提液?jiǎn)未魏?或重復(fù) 接觸苛能g起腐蝕/損傷作用。若這些pH的極端情況不能反映實(shí)際 的體內(nèi)細(xì)胞暴露條件（即與預(yù)期應(yīng)用一致的生理灌空和/或緩沖），在 不適宜的pH條件下進(jìn)行的試驗(yàn)可能產(chǎn)生誤導(dǎo)和非相關(guān)性結(jié)果。在這 種情況下，為超T反映預(yù)期體內(nèi)實(shí)際生理?xiàng)l件而對(duì)浸提液pH的調(diào) 整可兼顧到其他具有全身毒性化學(xué)物的研究避免其作用被pH相 關(guān) 作用掩蓋。應(yīng)在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中記錄和討論調(diào)整

24、前后的試驗(yàn)結(jié) 果及相關(guān)論證。GB/T *.12樣品制備與參照材料的注意事項(xiàng)對(duì)可吸收材 料，因溶劑表征和浸提條件與生理相關(guān)性分離，試驗(yàn)結(jié)果無效的總體 風(fēng)險(xiǎn)增加。因溶劑選擇、蛋白的存在和電解質(zhì)成分（若適用）可影響 （即加快、降低、消除）浸提過程中可吸 收器械降解速率，使用者 宜了解選擇的溶劑系統(tǒng)會(huì)在降解速率及試驗(yàn)結(jié)果方面產(chǎn)生的相關(guān)影 響；因可吸收樣品的降解模式/機(jī)制會(huì)被浸提溶劑影響（包括pH 改變），使用者宜評(píng)價(jià)所產(chǎn)生的降解產(chǎn)物在成分上能否在理論上代表 相關(guān)生理?xiàng)l件下發(fā)生的情況；對(duì)可吸收材料，宜考慮關(guān)于溶劑引起的生理不相關(guān)降解的可能匕。關(guān)于浸提時(shí)間和/或溫度，浸提參數(shù)可加快可吸收材料的降解且 可能

25、產(chǎn)生極大量的可影響試驗(yàn)結(jié)果的已知副產(chǎn)物。實(shí)際上，浸提24 h或72 h會(huì)集中獲得降解產(chǎn)物，而在體內(nèi)相同時(shí)間內(nèi)，這些降解產(chǎn)物 會(huì)被緩沖和廣泛散布。對(duì)可吸收材料，可能需要選擇反映生理?xiàng)l件和 材料特定溫度限制的浸提溫度。若對(duì)標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行了調(diào)整，應(yīng)對(duì)其記錄和論證。已知可吸收降解產(chǎn)物影響試驗(yàn)體系的pH,調(diào)整浸提液pH以評(píng)價(jià) pH的保持會(huì)否影響試驗(yàn)結(jié)果可能是適宜的。伴隨的生物相容性風(fēng)險(xiǎn) 評(píng)定宜包括pH調(diào)整的論證、初始浸提液pH、最終浸提液pH和pH 調(diào)整過程連同pH相關(guān)假說臨床應(yīng)用的討論。注:浸提液稀釋很少影響pH,因?yàn)橛糜诮岬模ㄉ淼模┤芤旱木?沖能力低。稀釋能有效地減少滲透壓，盡管經(jīng)常需要調(diào)整pH。

26、因?yàn)?pH調(diào)整總會(huì)導(dǎo)致滲透壓升高，所以可在滲透壓調(diào)整前進(jìn)行。對(duì)聚合物可吸收材料，高于體內(nèi)溫度（接近或高于玻璃化溫度） 的浸提可導(dǎo)致不具臨床條件代表性 的聚合物性質(zhì)（如降解）變化， 宜避免。對(duì)可吸收金屬，升高浸提溫度可引起新的可能非代表性的腐 蝕機(jī)制。因此，對(duì)大部分可吸收聚合物和金屬,GB/T *.12列出的 標(biāo)準(zhǔn)浸提溫度（除37 C ）可能不適用。當(dāng)評(píng)價(jià)可吸收器械時(shí)，可考慮部分降解材料和其相關(guān)中間降解產(chǎn) 物的浸提。GB/T *.13聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定性與定量的注 意事項(xiàng)當(dāng)評(píng)定可吸收聚合物時(shí)使用者宜考慮GB/T *.13。宜包含 于生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中。GB/T *.14陶瓷降解產(chǎn)物的定

27、性與定量的注意事項(xiàng)當(dāng)評(píng) 估可吸收陶瓷時(shí)使用者宜考慮GB/T *.140宜包含于生物相容性風(fēng) 險(xiǎn)評(píng)定中。GB/T *.15金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量的注意事 項(xiàng)當(dāng)評(píng)定可吸收金屬/合金時(shí)使用者宜考慮GB/T *.15 0宜包含于 生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中。GB/T *.16降解產(chǎn)物與可瀝濾物毒代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)的 注意事項(xiàng)可吸收材料預(yù)期設(shè)計(jì)在患者體內(nèi)降解，降解產(chǎn)物被暴露于 患者。對(duì)這些降解產(chǎn)物的毒代動(dòng)力學(xué)考 慮是必要的且宜被包含于生 物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定宜建物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中提供支持毒代動(dòng)力學(xué)和 /或吸收、分布、代謝及排泄評(píng)估的數(shù)據(jù)或已有的文獻(xiàn)知0 7.16 GB/T *.17可瀝濾物允許限量的建立的注意事項(xiàng)當(dāng)評(píng)估可吸收器械時(shí) 使用者宜考慮GB/T *.170宜包含于生物，殘性尺險(xiǎn)評(píng)定中。因?yàn)榭晌詹牧?、其可浸提物?或其降解產(chǎn)物可在預(yù)期的一定 時(shí)間內(nèi)被機(jī)體吸收和可能被清除。GB/T *.17