中國成人血脂異常防治指南zly課件

1、中國成人血脂異常防治指南富陽市中醫(yī)醫(yī)院朱露亞引言 在經濟發(fā)展較快的大城市的監(jiān)測結果顯示，從1984年到1999年出血性腦卒中發(fā)病率呈明顯下降趨勢，而缺血性腦卒中發(fā)病率卻明顯上升，預示以動脈粥樣硬化為基礎的缺血性心血管病(包括冠心病和缺血性腦卒中)發(fā)病率正在升高。我國的隊列研究表明，血清總膽固醇(total cholesterol，TC)或低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoproten-cholesterol，LDL-C)升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素之一。為此，對血脂異常的防治必須及早給予重視。特點中國人群血清TC和LDL-C升高率的分布特點是城市顯著高于農村，大城

2、市高于中小城市，富裕農村高于貧窮農村，與社會經濟發(fā)展水平密切相關。TC和LDL-C升高率在男性和女性都隨年齡增高，到5069歲組到高峰，70歲以后略有降低，50歲以前男性高于女性，60歲以后女性明顯增高，甚至高于男性。這些分布特點表明血脂異常的防治應以城市和富裕農村、中年男性和更年期以后女性為重點。 血脂與脂蛋白血脂是血漿中的膽固醇、甘油三酯(triglyceide，TG)和類脂如磷脂等的總稱。與臨床密切相關的血脂主要是膽固醇和TG。在人體內膽固醇主要以游離膽固醇及膽固醇酯形式存在。TG是甘油分子中的三個羥基被脂肪酸酯化而形成。循環(huán)血液中的膽固醇和TG必須與特殊的蛋白質即載脂蛋白(apolip

3、oprotein，ap)結合形成脂蛋白，才能被運輸至組織進行代謝。血漿脂蛋白分為：乳糜微粒 (chylomicron，CM)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL ) 、中間密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein，IDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)。此外，還有一種脂蛋白稱為脂蛋白(a)lipoprotein(a)，Lp(a)。脂蛋白的特性及功能（一） 血脂檢測及臨床意義TC是指血液 中各脂蛋白

4、所含膽固醇之總和。影響TC水平的主要因素有:(1)年齡與性別:TC水平常隨年齡而上升，但到70歲后不再上升甚或有所下降，中青年期女性低于男性，女性絕經后TC水平較同年齡男性高。(2)飲食習慣：長期高膽固醇、高飽和脂肪酸攝入可造成TC升高。(3)遺傳因素：與脂蛋白代謝相關酶或受體基因發(fā)生突變，是引起TC顯著升高的主要原因。臨床上所測定的TG是血漿中各脂蛋白所含TG的總和。與TC不同，同一個體的TG水平受飲食和不同時間等因素的影響較大，所以同一個體在多次測定時，TG值可能有較大差異。HDL能將外周組織如血管壁內膽固醇轉運至肝臟進行分解代謝，提示HDL具有抗動脈粥樣硬化作用。由于HDL所含成分較多，

5、臨床上目前通過檢測其所含膽固醇的量，間接了解血漿中HDL的多少。膽固醇占LDL重量的50左右，故目前認為，LDL-C濃度基本能反映血液LDL總量。LDL-C增高是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要脂質危險因素。一般情況下，LDL-C與TC相平行，但TC水平也受HDL-C水平的影響，故最好采用LDL-C取代TC作為對冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病的危險性評估。LDL-C危害人體的三個步驟第一步：“鉆入”血管壁 高血壓、糖尿病、吸煙等因素會使血管內壁破損，血液中“壞”膽固醇增多時，通過破損的血管內膜“鉆入”血管壁，在血管壁中緩慢“沉積”下來第二步：“沉積”成斑塊 沉積在血管壁中的“壞”膽固醇，結合其他物

6、質同時發(fā)生一些變化，就形成了粥樣硬化斑塊，這些斑塊凸向血管腔使血管腔變得狹窄 斑塊有“穩(wěn)定”和“不穩(wěn)定”之分穩(wěn)定斑塊：表面有厚韌的纖維帽，內部脂肪含量小，就像厚皮小餡的餃子，不易破裂不穩(wěn)定斑塊：外面的纖維帽比較薄，內部的脂肪含量又很大，就像薄皮的餃子，非常容易破裂 第三步：發(fā)生疾病的時間穩(wěn)定斑塊冠心病、腦缺血、腦梗塞等不穩(wěn)定斑塊急性心肌梗死、腦栓塞、猝死等TG雖然繼發(fā)性或遺傳性因素可升高TG水平，但臨床中大部分血清TG升高主要見于糖尿病和代謝綜合征。TG輕至中度升高常反映CM和VLDL殘粒增多，這些殘粒脂蛋白由于顆粒變小，可能具有直接致動脈粥樣硬化作用。但是，多數(shù)研究提示，TG升高很可能是通過

7、影響LDL或HDL的結構，而具致動脈粥樣硬化作用。調查資料表明，血清TG水平輕至中度升高者患冠心病的危險性增加。當TG重度升高時，?？砂榘l(fā)急性胰腺炎。換算系數(shù)TC、HDL-C、LDL-C的換算系數(shù)為mg/dl0.0259mmol/L：TG的換算系數(shù)為mg/dl0.0113mmol/L。血脂異常分類（一）繼發(fā)性或原發(fā)性高脂血癥繼發(fā)性高脂血癥是指由于全身系統(tǒng)性疾病所引起的血脂異常?？梢鹧叩南到y(tǒng)性疾病主要有糖尿病、腎病綜合征、甲狀腺功能減退癥，其他疾病有腎功能衰竭、肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥、急性卟啉病、多囊卵巢綜合征等。此外，某些藥物如利尿劑、受體阻滯劑、糖皮

8、質激素等也可能引起繼發(fā)性血脂升高。在排除了繼發(fā)性高脂血癥后，即可診斷為原發(fā)性高脂血癥。血脂異常分類（三）血脂異常分類（四）高脂血癥的基因分型法隨著分子生物學的迅速發(fā)展，人們對高脂血癥的認識己逐步深入到基因水平。己發(fā)現(xiàn)有相當一部分高脂血癥患者存在單一或多個遺傳基因的缺陷。由于基因缺陷所致的高脂血癥多具有家族聚積性，有明顯的遺傳傾向，故臨床上通常稱為家族性高脂血癥。血脂檢查的重點對象(1)己有冠心病、腦血管病或周圍動脈粥樣硬化病者。(2)有高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者。(3)有冠心病或動脈粥樣硬化病家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)冠心病或其他動脈粥樣硬化性疾病者。(4)有皮膚黃色瘤者。(5)有家族

9、性高脂血癥者。建議40歲以上男性和絕經期后女性應每年均進行血脂檢查。血脂異常危險分層方案冠心病和冠心病等危癥冠心?。杭毙怨跔顒用}綜合征(包括不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死)、穩(wěn)定性心絞痛、陳舊性心肌梗死、有客觀證據(jù)的心肌缺血、冠狀動脈介入治療(PCI)及冠狀動脈旁路移植術(CABG)后患者。等危癥：(1)有臨床表現(xiàn)的冠狀動脈以外動脈的動脈粥樣硬化：包括缺血性腦卒中、周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動脈病(如短暫性腦缺血)等。(2)糖尿病。(3)有多種危險因素其發(fā)生主要冠狀動脈事件的危險相當于己確立的冠心病，心肌梗死或冠心病死亡的10年危險20。降脂治療在冠心病一級預防中的循證醫(yī)學證據(jù)（一）飲食

10、治療試驗（均為男性）:洛杉磯退伍軍人研究(Los Angeles veterans study，LAVS)：結論為調整飲食結構能降低血清膽固醇水平，并有助于預防冠心病。奧斯陸一級預防試驗(Oslo primary prevention trial)：結論為飲食治療能降低血漿膽固醇，并可明顯降低心血管病的死亡率。多危險因素干預試驗(multiple risk factor intervention trial，MRFIT) ：結合吸煙與高膽固醇血癥兩項危險因素的變化，冠心病死亡危險降低40。結論為通過生活方式的改善，可明顯降低冠心病死亡率。WHO歐洲協(xié)作研究(WHO European colla

11、borative trial)：干預組減少吸煙，采用低膽固醇飲食，減肥，并進行有規(guī)律的體育鍛煉。結論為通過生活方式的改善可使非致命性心肌梗死發(fā)生率減少。降脂治療在冠心病一級預防中的循證醫(yī)學證據(jù)（二）藥物降脂臨床試驗（前兩個為男性，后兩個男女均有）：血脂研究臨床中心與冠心病一級預防試驗(lipid research clinics coronary primary prevention trial，LRC-CPPT)：研究證實血TC水平下降10，冠心病發(fā)生的危險性降低20，從而確定了降低血TC后可使冠心病危險性相應降低的“1:2規(guī)律”。西蘇格蘭冠心病預防研究(West of Scotland c

12、oronary prevention study,WOSCOPS)：在中度高膽固醇血癥而無心肌梗死病史的男性中，普伐他汀治療能顯著降低心肌梗死和冠心病死亡的危險性?？哲?德州冠狀動脈粥樣硬化預防研究(Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study，AFCAPS/TexCAPS)：結論為對于血漿LDL-C和TG水平正?；蜉p度升高的無冠心病患者，洛伐他汀治療5.2年可降低急性冠狀動脈事件發(fā)生的危險性。日本成人高膽固醇處理一級預防研究(Management of Elevated cholesterol in the Primary

13、 Prevention Group of Adult Japanese Group,MEGA)：結論為輕中度血TC增高人群用小劑量普伐他汀能安全有效降低冠心病危險。降脂治療在冠心病二級預防中的循證醫(yī)學證據(jù)（一）對穩(wěn)定性冠心病的試驗北歐辛伐他汀生存研究(Scandinavian simvastatin survival study,4S)：結論為對冠心病患者，應用辛伐他汀治療，能有效降低TC和LDL-C，并顯著減少冠心病的死亡率和致殘率，且不增加包括癌癥、自殺等非心血管疾病的危險。膽固醇和冠心病復發(fā)事件試驗(cholesterol and recurrent events,CARE)：結論為對T

14、C6.22mmol/L(240mg/dl)的心肌梗死患者進行降脂治療可顯著減少冠心病事件的發(fā)生率和死亡率。普伐他汀對缺血性心臟病的長期干預(long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease，LTPID)： 結論為在膽固醇水平很大不同的心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛患者中，降膽固醇治療可使各種冠心病的有關事件的發(fā)生率明顯減少。心臟保護研究(heart protection study，HPS)： 結論為對心血管高危險人群，TC3.5Ommol/L(135mg/dl)者長期降低膽固醇治療可獲顯著臨床益處。美國退伍軍人管理局HDL-C

15、干預試驗(Veterans Administration HDL-cholesterol intervention trial,VA-HIT)：結果表明，與對照組比較，吉非貝齊使TG降低31,HDL-C升高6,LDL-C無明顯變化，非致死性心肌梗死或冠心病死亡發(fā)生的相對危險下降22，卒中發(fā)生的危險性也下降，死亡的危險性下降。阿托伐他汀與血管重建術比較研究(atovastatin versus revascularization treatment investigator，AVERT)：結論為對穩(wěn)定性心絞痛患者預防心臟缺血性事件發(fā)生，積極的降脂治療至少與介入治療同樣有效。治療達新目標試驗(tr

16、eat to new target，TNT)： 研究結果提示：對于穩(wěn)定性冠心病患者，將LDL-C降至1.8lmmol/L(70mg/dl)能夠進一步減低心腦血管事件發(fā)生的危險。積極降脂減少終點事件(the incremental decrease in endpoints through aggressive lipid lowering trial，IDEAL)：結論提示：強化降脂有益，但應注意安全性。中國冠心病二級預防研究(China coronary secondary prevention study，CCSPS)：研究表明老年患者、合并糖尿病或高血壓的患者治療后獲益更顯著。血脂異常的

17、治療治療性生活方式改變(therapeutic life-style change，TLC) 主要內容減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入。選擇能夠降低LDL-C的食物(如植物甾醇、可溶性纖維)。減輕體重。增加有規(guī)律的體力活動。采取針對其他心血管病危險因素的措施如戒煙、限鹽以降低血壓等 TLC降低LDL-C的效果 血脂異常的藥物治療 臨床上供選用的調脂藥物可分為5類(1)他汀類。(2)貝特類。(3)煙酸類。(4)樹脂類。(5)膽固醇吸收抑制劑。(6)其他。他汀類 他汀類(Statins)也稱3羥基3甲基戊二酰輔酶A(3hydroxy3methylglutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)

18、還原酶抑制劑，具有競爭性抑制細胞內膽固醇合成早期過程中限速酶的活性，繼而上調細胞表面LDL受體，加速血漿LDL的分解代謝，此外還可抑制VLDL的合成。因此他汀類藥物能顯著降低TC、LDL-C和apo B，也降低TG水平和輕度升高HDL-C。此外，他汀類還可能具有抗炎、保護血管內皮功能等作用，這些作用可能與冠心病事件減少有關。近二十年來臨床研究顯示他汀類是當前防治高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物。降脂療效 國內已上市的他汀類藥物有：洛伐他汀(lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀(fluvastatin)阿托伐他汀(ato

19、rvastatin)瑞舒伐他汀(rosuvastatin)正在進行臨床研究的有匹他伐他汀(pitavastatin)。 他汀類藥物對高膽固醇血癥患者脂質和脂蛋白影響的比較 現(xiàn)有他汀類藥物降低LDL-C水平3040所需劑量 臨床應用注意事項大多數(shù)人對他汀類藥物的耐受性良好，副作用通常較輕且短暫，包括頭痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。有0.52.0的病例發(fā)生肝臟轉氨酶如丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高，且呈劑量依賴性。由他汀類藥物引起并進展成肝功能衰竭的情況罕見。減少他汀類藥物劑量常可使升高的轉氨酶回落；當再次增加劑量或選用另一種他汀類藥物后

20、，轉氨酶常不一定再次升高。膽汁郁積和活動性肝病被列為使用他汀類藥物的禁忌證。 臨床應用安全性評價（一）他汀類藥物可引起肌病，包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。肌痛表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力，不伴肌酸激酶(CK)升高。肌炎有肌肉癥狀，并伴CK升高。橫紋肌溶解是指有肌肉癥狀，伴CK顯著升高超過正常上限的10倍和肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿，這是他汀類藥物最危險的不良反應，嚴重者可以引起死亡。 臨床應用安全性評價（二）當大劑量使用或與其他藥物合用時，包括環(huán)孢霉素、貝特類、大環(huán)內酯類抗生素、某些抗真菌藥和煙酸類，肌炎的發(fā)生率增加。多數(shù)他汀類藥物由肝臟細胞色素(cytochrome。P4-50，CYP450)進

21、行代謝，因此，同其他與CYP藥物代謝系統(tǒng)有關的藥物同用時會發(fā)生不利的藥物相互作用。聯(lián)合使用他汀類和貝特類有可能會增加發(fā)生肌病的危險，必須合用時要采取謹慎、合理的方法。他汀類藥物忌用于孕婦。 增加其發(fā)生危險的情況(1)高齡(尤其大于80歲)患者(女性多見)。(2)體型瘦小、虛弱。(3)多系統(tǒng)疾病(如慢性腎功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性腎功能不全)。(4)合用多種藥物。(5)圍手術期。(6)合用下列特殊的藥物或飲食，如貝特類(尤其是吉非貝齊)、煙酸(罕見)、環(huán)孢霉素、吡咯抗真菌藥、紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮(抗抑郁藥)、維拉帕米、胺碘酮和大量西柚汁及酗酒(肌病的非獨立易患因素

22、)。(7)劑量過大。在啟用他汀類藥物時，要檢測肝轉氨酶(ALT、AST)和CK，治療期間定期監(jiān)測復查。輕度的轉氨酶升高(少于3ULN)并不看作是治療的禁忌證。無癥狀的輕度CK升高常見。 與他汀類藥物代謝有關的肝酶P450系統(tǒng)及其誘導劑和抑制劑 貝特類 亦稱苯氧芳酸類藥物，此類藥物通過激活過氧化物酶增生體活化受體(PPAR)，刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoA I和apo A基因的表達，以及抑制apo C基因的表達，增強LPL的脂解活性，有利于去除血液循環(huán)中富含TG的脂蛋白，降低血漿TG和提高HDL-C水平，促進膽固醇的逆向轉運，并使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏松顆粒轉變。貝特類藥物 非諾貝特

23、(片劑0.1g，3次/d；微粒化膠囊0.2g,l次/d)；苯扎貝特0.2g, 3次/d；吉非貝齊0.6g，2次/d。貝特類藥物平均可使TC降低615，LDL-C降低520%，TG降低20%50%，HDL-C升高10%20%。其適應證為高甘油三酯血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥和低高密度脂蛋白血癥。 常見不良反應消化不良、膽石癥等，也可引起肝臟血清酶升高和肌病。絕對禁忌證為嚴重腎病和嚴重肝病。吉非貝齊雖有明顯的調脂療效，但安全性不如其他貝特類藥物。由于貝特類單用或與他汀類合用時也可發(fā)生肌病，應用貝特類藥時也須監(jiān)測肝酶與肌酶，以策安全。 煙酸類 煙酸屬B族維生素，當用量超過作為維生素作用的劑量

24、時，可有明顯的降脂作用。煙酸的降脂作用機制尚不十分明確，可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中VLDL合成和分泌有關。已知煙酸增加apo AI和apo A的合成。煙酸可使TC降低520，LDL-C降低525,TG降低2050，HDL-C升高1535。適用于高甘油三酯血癥，低高密度脂蛋白血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥。 常見不良反應顏面潮紅、高血糖、高尿酸(或痛風)、上消化道不適等。絕對禁忌證為慢性肝病和嚴重痛風；相對禁忌證為潰瘍病、肝毒性和高尿酸血癥。緩釋型制劑（阿西莫司 ）的不良反應輕，易耐受。常用量為12g，1次/d。一般臨床上建議，開始用量為0.3750.5g，睡前服用；4周后增量

25、至1g/d，逐漸增至最大劑量2g/d。膽酸螯合劑主要為堿性陰離子交換樹脂，在腸道內能與膽酸呈不可逆結合，因而阻礙膽酸的腸肝循環(huán)，促進膽酸隨大便排出體外，阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收。通過反饋機制刺激肝細胞膜表面的LDL受體，加速LDL血液中LDL清除，結果使血清LDL-C水平降低。常用的膽酸螯合劑有考來烯胺(每日416g，分3次服用)，考來替泊(每日520g，分3次服用)。膽酸螯合劑可使TC降低1520，LDL-C降低1530；HDL-C升高35；對TG無降低作用甚或稍有升高。臨床試驗證實這類藥物能降低主要冠狀動脈事件和冠心病死亡。常見不良反應胃腸不適、便秘，影響某些藥物的吸收。絕對禁忌證為異常脂蛋白血癥和TG4.52mmog/L(400mg/dl)；相對禁忌證為TG2.26mmog/L(200mg/dl)。膽固醇吸收抑制劑依折麥布(ezetimibe) 口服后被迅速吸收，且廣泛的結合成依折麥布-葡萄糖苷酸，作用于小腸細胞的刷狀緣，有效地抑制膽固醇和植物固醇的吸收。由于減少膽固醇向肝臟的釋放，促進肝臟LDL受體的合成，又加速LDL的代謝。常用劑量為10mg/d，使LDL-C約降低18，與他汀類合用對LDL-C、HD