抗菌藥物的不良反應(yīng)及其防治

關(guān)于抗菌藥物的不良反應(yīng)及其防治第1頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四背景1、醫(yī)療環(huán)境變化

法律、輿論患者要求2、選擇增多抗菌素藥物迅猛增長對安全性關(guān)注上升第2頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四1、不良反應(yīng)（adversreactions，ADRs）

一般指在正常用量情況下，藥物或藥物相互作用導(dǎo)致機體發(fā)生的與治療目的無關(guān)的。有害或不利的反應(yīng)；亦稱副作用；

2、不良事件（adversevents，ADEs）

指患者在用藥后出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學(xué)情況，包括癥狀、體征。實驗室異常及死亡等；可有藥物引起，亦可由固有疾病后并發(fā)癥引起；這一概念多用于藥物臨床評價；

第3頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四3、抗菌藥物不良反應(yīng)包括：

毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)二重感染后遺反應(yīng)等4.耐藥性

亦有將細(xì)菌生產(chǎn)耐藥性列為抗菌藥物不良反應(yīng)者，但耐藥性發(fā)生是藥物與細(xì)菌間而非藥物與機體間相互作用；盡管不列入不良反應(yīng)，但牢記抗菌藥物濫用對機體和群體的危害。第4頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四毒性反應(yīng)定義：藥物引起的生理、生化等功能異常組織、器官等病理改變。與劑量相關(guān)毒性反應(yīng)是常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)在腎、神經(jīng)系統(tǒng)、肝、血液、胃腸道給藥局部等。第5頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四腎臟毒性腎臟是藥物的主要排泄途徑，腎毒性常見表現(xiàn)：輕重不一，蛋白尿，管型尿腎功能不全藥物：氨基糖甙類、兩性霉素B、萬古霉素、頭孢菌素類、青霉素類、多粘菌素類、四環(huán)素類、磺胺藥。預(yù)防與處理：給藥個性化、TDM、定期隨腎功能、尿常規(guī)調(diào)整劑量停藥第6頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn):頭疼、頭暈、失眠、煩躁、焦慮、幻聽幻視、憂郁、定向力喪失、肌陣攣、癲癇、驚厥、昏迷等。藥物：青霉素類、氟喹諾酮類、亞胺培南、異煙肼、氯霉素。機制：直接刺激、GABA受體競爭性抑制。常出現(xiàn)于用藥劑量大、腎功能不全、合并基礎(chǔ)疾病者、鞘內(nèi)注射后腦內(nèi)注射。預(yù)防：給藥個性化、滴速適當(dāng)、盡量避免鞘內(nèi)給藥。第7頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四第八對腦神經(jīng)損害表現(xiàn)：耳蝸損害：耳飽滿感、耳鳴耳聾（高頻）前庭損害：眩暈、頭痛平衡失調(diào)藥物：氨基糖甙類、糖肽類、多粘菌素、米諾霉素預(yù)防：給藥個性化、TDM、老年人與兒童少用及早發(fā)現(xiàn)（電測聽）第8頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四視神經(jīng)損害表現(xiàn)：視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜出血藥物：氯霉素、乙胺丁醇、鏈霉素、磺胺藥四環(huán)素。多見于長期和較大劑量應(yīng)用。第9頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四神經(jīng)肌肉接頭阻滯表現(xiàn)：眼瞼下垂。四肢無力呼吸肌麻痹。藥物：氨基糖甙類、多粘菌素、四環(huán)素類、林可霉素類。機制：與鈣離子競爭結(jié)合部位，乙酰膽堿釋放受阻。常見于大劑量快速滴注，胸腹腔內(nèi)局部應(yīng)用時第10頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四周圍神經(jīng)炎表現(xiàn)：口唇及手足麻木，頭昏、面積頭部麻木四肢肌力減退藥物：氨基糖甙類、多粘菌素類、異煙肼、乙胺丁醇、硝基呋喃類。機制：鈣離子缺乏、VitB6缺乏、直接刺激。

第11頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四肝臟損害

肝臟為主要代謝器官，許多藥物可引起肝損害。表現(xiàn)：輕重不一，惡心、納差、黃疸、肝腫大肝功能異常（有或無癥狀）藥物：四環(huán)素、紅霉素酯化物、酮康唑、磺胺藥抗結(jié)核藥（利福平、異煙肼）、氯霉素、兩性霉素B、氟喹諾酮類（曲伐沙星）、其他。

第12頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四血液系統(tǒng)

白細(xì)胞、血小板減少：氯霉素、磺胺藥、氟胞嘧啶、?-內(nèi)酰胺類、氨基糖甙類、四環(huán)素類、兩性霉素B。貧血：氯霉素、兩性霉素B、青霉素類、頭孢菌素類、磺胺藥、呋喃類。凝血機制異常：拉氧頭孢、頭孢孟多、頭孢哌酮、羧芐西林、替卡西林（抑制腸道產(chǎn)VitK菌群等）第13頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四胃腸道表現(xiàn)：惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉多數(shù)口服藥物及膽汁濃度高藥物，如：四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺藥、氟喹諾酮。機制：化學(xué)刺激、腸道菌群失調(diào)。第14頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四局部肌注局部疼痛、硬結(jié)：青霉素鉀鹽、林可霉素類。

靜脈炎：紅霉素、乳酸環(huán)丙沙星

吸入藥物上呼吸道刺激：氨基糖甙類、兩性霉素B第15頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四其他毒性反應(yīng)骨骼、牙齒損害：四環(huán)素、氯喹諾酮類灰嬰綜合征：氯霉素心臟損害：兩性霉素B、萬古霉素、氯喹諾酮類戒酒硫樣反應(yīng)：頭孢哌酮第16頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四過敏性休克表現(xiàn)：呼吸道梗塞癥狀、微循環(huán)癥狀、中樞神經(jīng)系癥狀、皮膚過敏反應(yīng)多數(shù)在30min內(nèi)發(fā)生藥物：青霉素最常見，氨基糖甙類機制：1型變態(tài)反應(yīng)防治：用藥前詳細(xì)詢問病史，青霉素皮試，首劑青霉素后觀察30min，就地?fù)尵?，腎上腺素首選第17頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四變態(tài)反應(yīng)最常見者為皮疹尚有過敏性休克、血清病型反應(yīng)、藥物熱、血管神經(jīng)性水腫、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、溶血性貧血、再障、接觸性皮炎第18頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四皮疹：表現(xiàn)：各種皮疹均可出現(xiàn)。以蕁麻疹、斑丘疹、麻疹樣皮疹多見，也可出現(xiàn)剝脫性皮炎等嚴(yán)重表現(xiàn)一般持續(xù)5—10天，停藥后1—3天內(nèi)迅速退清藥物：各類抗菌藥均可引起，以青霉素、鏈霉素、氨芐西林、阿莫西林、磺胺藥多見第19頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四藥物熱：各類抗菌藥物均可引起表現(xiàn)：感染癥狀緩解后發(fā)熱，可伴皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少，臨床醫(yī)生常?！氨骄然稹睗摲诙酁?~12天第20頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四血清病樣反應(yīng)：多見于應(yīng)用青霉素者表現(xiàn)：發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、嗜酸性粒細(xì)胞增多機制：Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)第21頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四其他變態(tài)反應(yīng)：血管神經(jīng)性水腫：波及呼吸系統(tǒng)后腦部時可危及生命多數(shù)由青霉素引起嗜酸性粒細(xì)胞增多癥：多于其他變態(tài)反應(yīng)同時出現(xiàn)接觸性皮炎：與鏈霉素、青霉素等抗菌藥經(jīng)常接觸光敏感或光毒型：四環(huán)素、氟羅沙星、洛美沙星、司氟沙星、依氟沙星第22頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四關(guān)于變態(tài)反應(yīng)的幾個重要問題：青霉素皮試液應(yīng)為：青霉素G或青霉噻唑

-多賴氨酸青霉素皮試僅預(yù)測Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)頭孢菌素皮試意義未獲肯定青霉素與頭孢菌素交叉過敏發(fā)生率＜10%

青霉素皮試陽性或非嚴(yán)重過敏反應(yīng)者，在確有指征并嚴(yán)密觀察下可以應(yīng)用頭孢第23頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四二重感染是抗菌藥應(yīng)用過程中交替引起的感染主要致病菌：革蘭氏陰性桿菌、真菌、葡萄球菌屬主要感染部位：口腔及消化道、肺部、尿路、敗血癥第24頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四二重感染病原菌常呈多重感染多見于長期應(yīng)用廣譜抗菌藥和糖皮質(zhì)激素者，有嚴(yán)重原發(fā)病者，大手術(shù)后，嬰兒和老年人死亡率高第25頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四口腔感染、白念珠菌腸炎:

病原菌：白念珠菌表現(xiàn)：鵝口瘡、水樣便或粘液便治療：制霉菌素甘油混懸液涂口腔、口服制霉菌素或氟康唑第26頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四偽膜性腸炎：使用氨芐西林、林可霉素、克林霉素者發(fā)生率高表現(xiàn)：大量水瀉、含粘液、發(fā)熱、腹痛致病菌為難辨梭菌治療：甲硝唑、萬古或去甲萬古口服7-10d第27頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四預(yù)防抗菌藥物不良反應(yīng)的幾點原則

1.嚴(yán)格抗菌藥物應(yīng)用指征，減少用藥種類；用藥種類越多，不良反應(yīng)發(fā)生率越高：合并用藥1~5種3.8%6~15種28%≥16種84%

其藥物相互作用越不可預(yù)測；第28頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四2.熟悉藥物主要不良反應(yīng)，結(jié)合患者生理、病理給藥，對高危人群予特別考慮，如：在老年人、腎功能不全患者應(yīng)減量或避免應(yīng)用腎功能損害藥物；孕婦、乳婦和嬰幼兒不宜應(yīng)用喹諾酮類、四環(huán)素類藥物；有癲癇病史者禁用亞胺培南；單核細(xì)胞增多癥患者避免用氨芐西林；第29頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四3.充分考慮藥物相互作用的影響盡量避免加重不良反應(yīng)的聯(lián)合用藥、如：兩性霉素與萬古霉素調(diào)整劑量氨基糖苷類與第一代頭孢菌素TDM

通過聯(lián)合用藥減輕不良反應(yīng)，如：應(yīng)用頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦，頭孢孟多時補充Vitk

應(yīng)用磺胺藥物時應(yīng)用碳酸氫鈉化原液第30頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四抗菌藥物的相互作用直接理化作用如抗菌藥物之間及其他藥物間的配伍禁忌二三價金屬離子及胃酸ph值對藥物吸收的影響競爭血清蛋白結(jié)合點磺胺藥與某系降糖藥，抗凝藥合用致低血糖、出血藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制利福平使苯妥因鈉，華法林，洋地黃等代謝加快環(huán)丙沙星、諾氟沙星使茶堿代謝減慢第31頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四

腎小管和膽管分泌的競爭丙磺舒使β-內(nèi)酰胺類藥物半減期延長丙磺舒使利福平率減期延長在組織部位的相互作用氨基糖苷類、多粘菌素與筒箭毒堿氨基糖苷類與第一代頭孢菌素、萬古霉素、利尿劑合用增加腎毒性、耳毒性第32頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四4、注意給藥的每一環(huán)節(jié)：

青霉素類藥物即沖即用減少代謝產(chǎn)物致變態(tài)反應(yīng)；紅霉素或大劑量青霉素鉀鹽予較多溶液稀釋氨基糖苷類藥物一日一次給藥；碳青霉烯類、氯喹諾酮類、氨基糖苷類、林可霉素滴速宜慢；第33頁，共40頁，2022年，5月20日，22點13分，星期四5.密切觀察有無不良事件發(fā)生癥狀、體征血、尿常規(guī)肝、腎功能、其他生化指標(biāo)治療藥物監(jiān)測（TDM）