婦科腫瘤標志物的臨床應(yīng)用課件

IPMCHTANGZHENHUA婦科腫瘤標志物的臨床應(yīng)用

IPMCHTANGZHENHUA婦科腫瘤標志物的IPMCHTANGZHENHUA腫瘤標志物的定義

腫瘤標志物（tumormarkers,TM）

是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞合成、釋放，或者是宿主對腫瘤反應(yīng)產(chǎn)生的一類生化物質(zhì)。在血液、體液及組織中腫瘤標志物的定量或定性檢測可以作為腫瘤篩查、鑒別診斷、治療后病情監(jiān)測及預(yù)后判斷的標志與依據(jù)。

IPMCHTANGZHENHUA腫瘤標志物的定義IPMCHTANGZHENHUA婦科腫瘤標志物的分類

一、按腫瘤標志物的來源與檢測

：

有胎兒胎盤蛋白、糖蛋白相關(guān)抗原、激素、激素受體

、酶及同工酶、癌基因及其產(chǎn)物等

。

二、按不同婦科腫瘤相關(guān)的腫瘤標志物

：

如滋養(yǎng)細胞腫瘤、卵巢腫瘤、子宮內(nèi)膜癌及子宮頸癌等。

IPMCHTANGZHENHUA婦科腫瘤標志物的IPMCHTANGZHENHUA胚胎、胎盤性腫瘤標志物

當組織發(fā)生癌變后，胚胎或胎盤時產(chǎn)生的物質(zhì)又可重新表達，故可作為腫瘤標志物。常用的有

甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、絨毛膜促性腺激素(hCG)、妊娠性糖蛋白(SP1)及堿性胎

蛋白(basicfetoprotein,BFP)。AFP是卵巢內(nèi)胚竇瘤及含有內(nèi)胚竇瘤成分的生殖細胞腫瘤標

志物。CEA在卵巢粘液性囊腺癌、宮頸粘液性腺癌可以升高。hCG、SP1在滋養(yǎng)葉細胞腫瘤的

診斷、治療及隨訪中具有重要意義。hCG還是原發(fā)卵巢絨癌以及卵巢混合性生殖細胞腫瘤標

志物。

IPMCHTANGZHENHUA胚胎、胎盤性腫瘤IPMCHTANGZHENHUA糖鏈抗原腫瘤標志物

糖鏈有糖脂及糖蛋白兩大類，婦

科常用的糖鏈抗原為糖蛋白，如CA125、CA19-9、CA54/61、CA15-3、OCA(ovariancancerantigen)、OCAA(ovariancystadenocarcinomaassociatedantigen)、鱗狀細胞癌抗原(squamouscellcarcinomaantigen,SCCA)、NB/70K及

人乳脂球蛋白抗原(humanmilkfatglobin,HMFG2)。

IPMCHTANGZHENHUA糖鏈抗原腫瘤標志IPMCHTANGZHENHUA酶及同功酶腫瘤標志物

婦科常用酶標志物有堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)、酸性磷酸

酶(acidphosphatase,ACP)、乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LDH)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(glutathiones-transferase,GST)、核糖核酸酶(ribonuclease,Rnase)、神經(jīng)元特異性烯醇

酶(neuron-specificenolase,NSE)等

。

IPMCHTANGZHENHUA酶及同功酶腫瘤標IPMCHTANGZHENHUA激素及激素受體腫瘤標志物

腫瘤分泌的激素有原位激素及異位激素

。

分

泌原位激素的婦科腫瘤主要有卵巢特異性間質(zhì)細胞腫瘤，包括分泌雌激素的卵泡膜細胞瘤、顆粒細胞瘤以及分泌雄激素的Sertoli-Leydig細

胞瘤。異位激素主要有宮頸小細胞癌分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，子宮肌瘤分泌的促紅

細胞生成素。

IPMCHTANGZHENHUA激素及激素受體腫IPMCHTANGZHENHUA

激素受體：

常用的激素受體有雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)，雌激素受體及孕激素受

體可作為分化好、對激素治療敏感的子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌的指標。

IPMCHTANGZHENHUA激素受體：IPMCHTANGZHENHUA腫瘤相關(guān)物質(zhì)標志物

?

脂類唾液酸

：可用作卵巢腺癌的標志物，與CA125聯(lián)合應(yīng)用效果較好。

?

組織多肽抗原：是廣譜

性的腫瘤增殖標志物，在卵巢癌、乳腺癌、消化道腫瘤、胰腺癌、肺癌均可升高。

?

免疫抑制酸性蛋白

：為卵巢癌及宮頸癌的標志物。

IPMCHTANGZHENHUA腫瘤相關(guān)物質(zhì)標志IPMCHTANGZHENHUA病毒標志物

?

人乳頭瘤病毒（HPV）：HPV與宮頸癌的發(fā)生有關(guān)

，其中以HPV16、18、31、33、35與CIN及宮頸癌的關(guān)系最為密切。

?

皰疹病毒（HSV）

?

其它病毒

IPMCHTANGZHENHUA病毒標志物?IPMCHTANGZHENHUA生長因子

?

表皮生長因子(epidermalgrowthfactor,EGF)?

轉(zhuǎn)化生長因子(transforminggrowthfactor,TGF)?

成纖維細胞生長因子(fibroblasticgrowthfactor,FGF)?

胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactor,IGF)

IPMCHTANGZHENHUA生長因子?IPMCHTANGZHENHUA基因標志物

腫瘤的基因標志物包括癌基因、抑癌基因及其表達產(chǎn)物

。

癌基因只有經(jīng)過激活以后才變成致癌基因

，癌基因的激活方式主要有基因突變、基因擴增和重排。

抑癌

基因通過基因缺失、突變而失去正常的抑癌功能。

IPMCHTANGZHENHUA基因標志物IPMCHTANGZHENHUA腫瘤標志物的功能與作用

普查

診斷

處理及預(yù)后

監(jiān)測

IPMCHTANGZHENHUA腫瘤標志物的功能IPMCHTANGZHENHUA普查

用于普查的標志物應(yīng)有癌瘤特異性和高度敏感性及有效的

陽性預(yù)測值，并且方法與費用易于被接受和實施。因此一個理想的標志物不僅要表明腫瘤的存在，

也能提示其所在部位。然而一般的TM不適宜對無癥狀的人群進行普查。但某些TM可用于高危人群的普查。如在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶者和肝硬化患者中檢測甲胎蛋白（AFP）。

IPMCHTANGZHENHUA普查IPMCHTANGZHENHUA用TM進行普查應(yīng)考慮下列原則

（1）應(yīng)十分清楚該腫瘤的發(fā)病率;（2）該腫瘤標志物應(yīng)能檢測早期腫瘤;（3）該腫瘤的早期治療應(yīng)比晚期治療更經(jīng)濟有效;（4）測定方法的靈敏度、特異性和重復(fù)性良好;（5）普查所需費用能被接受

。

IPMCHTANGZHENHUA用TM進行普查應(yīng)IPMCHTANGZHENHUA診斷

一個適用的腫瘤標志物，可以用于解釋癥狀，判斷腫瘤的存在，或除外癌瘤及鑒

別診斷。

由于TM無足夠的靈敏度，不能排除假陰性結(jié)果，同時還有假陽性的可能，因此，通常不能單憑TM進行確診。但AFP、β-人絨毛膜促性腺激素（HCG）等有助于確診。

IPMCHTANGZHENHUA診斷IPMCHTANGZHENHUA處理及預(yù)后

腫瘤標志物作為治療干預(yù)的重要指標，手

術(shù)

或放療、化療后是否繼續(xù)治療，以及亞臨床疾病時的治療選擇。也是預(yù)測治療效果的重要

指標。如卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù)后4周血清CA125水平下降不滿意(不及術(shù)前50%)，或

術(shù)后2月未降至正常，均提示預(yù)后不良。

IPMCHTANGZHENHUA處理及預(yù)后IPMCHTANGZHENHUA療效監(jiān)測

TM最重要的價值，是能明確手術(shù)、放療或藥物治療是否有效。有的TM可反映腫瘤殘存量，這種定量關(guān)系十分重要。

用HCG監(jiān)測絨毛膜癌的療效、檢測抗藥性和推斷“零腫瘤細胞”(檢測極限以下)，以決定何時停止治療。

IPMCHTANGZHENHUA療效監(jiān)測IPMCHTANGZHENHUATM評價療效的指標

Beastall等提出的方案：無效：TM濃度與治療前相比下降＜50%；改善：TM濃度與治療前相比下降＞50%；有效：TM濃度與治療前相比下降＞90%；顯效：TM濃度下降至非惡性腫瘤的參考值內(nèi)。

IPMCHTANGZHENHUATM評價療效的指IPMCHTANGZHENHUA腫瘤腫瘤標記物手術(shù)前(3)手術(shù)后的第一年手術(shù)后的第二年手術(shù)后3~5年乳房CEA,CA153一次每個治療階段,然后每季度每季度每年2次,5年后每年1次肺CEA,SCC一次

每個治療階段,然后每季度每季度每年2次結(jié)腸-直腸-CA199+CEA-CEA一次手術(shù)后一次,每月一次,至6個月,然后每季度每季度第3年2次,以后每年1次胰腺CA199一次每月一次,至6個月,然后每季度每季度每年2次肝AFP一次每月一次,至6個月,然后每季度每季度每年2次胃CA199或CEA一次每個治療階段,然后每季度每季度第3年2次,以后每年1次前列腺PSA一次每季度每季度每年1次睪丸AFP+βHCG一次第1周每天1次,然后每月1次每季度每年2次子宮頸CEA,SCC一次治療后,然后每季度每季度第3年2次,以后每年1次卵巢-CEA-CA125-AFP和/或βHCG一次每個治療階段,然后每季度每季度每年2次甲狀腺CEA一次手術(shù)后一次,然后每季度每季度第3年2次,以后每年1次推薦腫瘤病人監(jiān)測參考時間表

IPMCHTANGZHENHUA腫瘤腫瘤標記物手IPMCHTANGZHENHUA如何判斷一個理想的腫瘤標志物

⑴

靈敏度100%；

⑵

特異性100%；

⑶

器官特異性；

⑷

與腫瘤的大小或分期有關(guān)；

⑸

與預(yù)后有關(guān)；

⑹

監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā);

⑺可靠的預(yù)測價值

。

然而目前所應(yīng)用的腫瘤標志物均未達到上述要求，但如正確合理使用，仍有很大臨床價值，關(guān)鍵是要正確評價腫瘤標志物檢測的臨床意義。

IPMCHTANGZHENHUA如何判斷一個理想IPMCHTANGZHENHUA理想的腫瘤標志物

關(guān)鍵性標準

只從腫瘤組織內(nèi)釋放

能及早檢測

具有器官特異性

能特異性給出腫瘤類型(大小/分期)靈敏度

陽性/陰性預(yù)見值

特異性

精密度

理想的腫瘤標志物:PSA(ProstateSpecificAntigen)IPMCHTANGZHENHUA理想的腫瘤標志物IPMCHTANGZHENHUACA125診斷卵巢癌的評價

評價指標

評價參數(shù)

>35U/L>65U/L>194U/L敏感性

100%93%80%特異性

60%80%95%陽性預(yù)測值

33%48%75%IPMCHTANGZHENHUACA125診斷卵IPMCHTANGZHENHUA常用婦科腫瘤標志物

TM腫瘤組織來源

β-hCG滋養(yǎng)細胞腫瘤，某些生殖細胞腫瘤

AFP生殖細胞腫瘤，肝癌

estrogen顆粒細胞、泡膜細胞瘤

testosteroneSertoli-Leyding細胞瘤

CA125、CA15-3卵巢及其他腺癌，卵巢癌?乳癌?子宮內(nèi)膜癌

CEA腸癌

乳癌

卵巢粘液性癌

LASA卵巢癌

子宮頸及子宮內(nèi)膜癌

SCCA子宮頸癌

外陰癌

OSA卵巢癌

IPMCHTANGZHENHUA常用婦科腫瘤標志IPMCHTANGZHENHUA預(yù)示無殘瘤腫瘤

?1.監(jiān)測卵巢癌病人的治療。

?2.結(jié)合其他臨床方法，檢測病人CA125的值，用于監(jiān)測卵巢癌病人的治療。

臨床應(yīng)用:CA125

CUT-OFFvalue:35U/mL預(yù)示有殘留腫瘤

CA

125

assay

values

用于卵巢癌婦女患者進行一線治療的依據(jù)

預(yù)示無殘瘤腫瘤

IPMCHTANGZHENHUA預(yù)示無殘瘤腫瘤IPMCHTANGZHENHUACA125是現(xiàn)今研究與應(yīng)用最多的婦科腫瘤標志物，是卵巢

非粘液性上皮癌的重要標志，敏感性為80%～96.7%，特異性為75%～89%。但尚難用于篩查

和

早期診斷，Ⅰ期卵巢癌僅有一半病人不正常。在婦科腫瘤中，子宮內(nèi)膜癌的敏感性差別較大

，從11%到90%，差別與期別、分級的關(guān)系尚不明確。此外，子宮內(nèi)膜異位癥患者平均CA125水平在80kU/L左右。約1%的健康婦女、3%的良性卵巢疾患、6%的非腫瘤者(早孕、炎癥、結(jié)核等)均可使血清CA

125升高。

IPMCHTANGZHENHUAIPMCHTANGZHENHUA預(yù)示有殘留分化的腫瘤

CA

15-3

assay

values

所測值用于乳腺癌婦女患者一線治療的情況和監(jiān)測.預(yù)示情況轉(zhuǎn)好或無殘留腫瘤

協(xié)助管理II期

和III期乳腺癌病人

結(jié)合其他臨床方法，檢測病人CA153的值，用于監(jiān)測乳腺癌病人的治療

臨床應(yīng)用:CA15-3CUT-OFFvalue:31.33U/mLIPMCHTANGZHENHUA預(yù)示有殘留分化的IPMCHTANGZHENHUA

乳腺癌患者30%~50ê15-3增高，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移者增高可達80%，CA15-3>100U/ml可認為有轉(zhuǎn)移可能。有報道在120例乳腺癌術(shù)后無復(fù)發(fā)病例中CA15-3真陰性為98%，而進展期乳腺癌CA15-3陽性率為70%。

IPMCHTANGZHENHUAIPMCHTANGZHENHUA

幫助選擇治療類型:每3個月患者血清SCC值可幫助決定選擇放射療法或手術(shù)治療

預(yù)后價值:在診斷IB和IIA期的腫瘤時，如果SCCAg的值高，那么復(fù)發(fā)的風(fēng)險就增高3倍，這和腫瘤的直徑、分級和淋巴轉(zhuǎn)移無關(guān).治療前高SCC值可作為高風(fēng)險患者選擇輔助治療的依據(jù).監(jiān)測/復(fù)發(fā):血清SCC的值可監(jiān)測治療的有效性。

2次連續(xù)的SCC升高預(yù)示76%的腫瘤惡化或復(fù)發(fā).

SCC是我們所能得到的較少的一種子宮頸癌抗原標志物，37%～90%的子宮頸癌患者血清SCC升高，且和癌的分期呈正相關(guān)。亦可作為無癌、癌前病變(CIN)及浸潤癌判斷之參考。

臨床應(yīng)用：SCC（鱗狀細胞癌抗原）

有80%-90%宮頸癌為鱗狀細胞癌

IPMCHTANGZHENHUA幫助選擇治療IPMCHTANGZHENHUA

EGTMGuidelines

歐洲

腫瘤標志

物專家

組

對宮頸癌的

指南和推薦

EGTM=EuropeanGrouponTumorMarkers歐州

腫瘤標志

物專家

組

對于鱗狀細胞癌，

SCCisthemarkerofchoice!–Basedoncurrentlyavailableevidence,theuseofCEA,TPA,CYFRA21.1,hCG,hCG?cfforcervicalcancerisnotrecommended.IPMCHTANGZHENHUAIPMCHTANGZHENHUA臨床應(yīng)用：HPV?

與宮頸癌相關(guān)的高危HPV有13中：16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68。

?HPV52、58在中國婦女的檢出率比較高。

?

高危型引起宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)高度病變。

?HPV16型在宮頸鱗狀上皮細胞癌（51%）占主要地位；18型在宮頸腺狀上皮細胞癌（56）和腺鱗細胞癌（39%）中占主要地位。

IPMCHTANGZHENHUA臨床應(yīng)用：HPVIPMCHTANGZHENHUA腫瘤標志物測定的影響因素

體內(nèi)因素：

肝、腎功能異常和膽汁淤滯等均可造成TM濃度增高，如CEA、AFP。風(fēng)濕病時CA19-9濃度可增高。強烈的治療作用(手術(shù)、放療、化療)和連續(xù)的細胞死亡、腫瘤部位供血障礙等均可導(dǎo)致TM濃度變化。某些藥物會影響TM的濃度，如前列腺癌抗雄激素治療可抑制PSA產(chǎn)生。另外，已發(fā)現(xiàn)屢次進行直腸檢查后，PSA和PAP值可升高，因此采血前不應(yīng)進行直腸檢查。

IPMCHTANGZHENHUA腫瘤標志物測定的IPMCHTANGZHENHUA體外因素：

血清是測定腫瘤標志物最常用的樣品，但由于血液的稀釋作用，檢測的陽性率有一定的局限性，若能直接收集腫瘤組織或其附近組織分泌的體液進行測定，可提高檢測靈敏度和特異性。例如，經(jīng)內(nèi)窺鏡采集胰液測定CA19-9、CA72-4含量，可明顯提高胰腺癌的檢出率。同樣，如用乳汁作為CA15-3和CEA的測定樣品，則乳腺癌的陽性檢出率也比用血樣品大大提高。

IPMCHTANGZHENHUA體外因素：IPMCHTANGZHENHUA

其它因素：

汗液、唾液和其他體液中均含有鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)，因此，檢測SCC抗原時，如污染上述體液可造成假性升高結(jié)果。紅細胞、漿細胞和血小板中存在神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)，因此樣本在離心前放置一段時間(60～90min)，血液中NSE濃度可能增高。另外，血清保存于室溫中，PAP可因抗原不穩(wěn)定而在幾小時內(nèi)降解。有些TM如CA15-3對蛋白酶和神經(jīng)酰胺酶很敏感，因此，血清樣本應(yīng)避免微生物污染，以免影響測定結(jié)果。

IPMCHTANGZHENHUA其它因素：IPMCHTANGZHENHUA腫瘤標志物的合理應(yīng)用及注意事項

?動態(tài)記錄TM的濃度變化

TM測定的臨床價值在于動態(tài)觀察，有時即使在參考值范圍內(nèi)的濃度變化，可能也是有價值的。某些腫瘤如術(shù)后CEA濃度快速增高(每6個月＞4μg/L)表示骨和肝轉(zhuǎn)移，而術(shù)后CEA濃度緩慢增加(每6個月2～4μg/L)表示腦、軟組織和皮膚轉(zhuǎn)移。因此，每個患者總有最佳的自身對照。但為了保證結(jié)果的可靠性，當測得的TM濃度增加時，應(yīng)在短期內(nèi)(14～30d)進行重復(fù)測定。

IPMCHTANGZHENHUA腫瘤標志物的合理IPMCHTANGZHENHUA?定期測定TM濃度:

應(yīng)根據(jù)不同的患者，不同的腫瘤制定不同的測定時間表。一般而言，治療前應(yīng)測定每個患者TM的原始值，治療后第1～2年，應(yīng)每月測定(測