阿爾茨海默病和帕金森課件

神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病是指發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)的以感覺、運動、意識、植物神經(jīng)功能障礙為主要表現(xiàn)的疾病。其中,發(fā)病率較高、危害較為嚴重的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森病(PD)、腦卒中(Stroke)、癲癇(Epilepsy)和腦腫瘤(Braintumors)等,其發(fā)病多與人口老齡化有關(guān)。阿爾茨海默病在老年人口,神經(jīng)退變性疾病中發(fā)病率居首位的是阿爾茨海默病,又稱老年性癡呆。我國于20世紀90年代進行的較大規(guī)模流行病學調(diào)查表明,60歲以上人群的AD患病率為3.46%一6.41%,我國約有AD患者800萬,約占全球AD患者總?cè)藬?shù)的50%。AD的早期臨床主要表現(xiàn)為近期記憶障礙、其特征性病理學改變?yōu)榇竽X皮質(zhì)神經(jīng)細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）、腦內(nèi)有大量的β-淀粉樣(Aβ)蛋白細胞外大量老年斑(SP)形成、大腦皮質(zhì)細胞減少以及受累皮質(zhì)動脈和小動脈的血管淀粉樣變性。發(fā)病機制主要有“淀粉樣肽假說”、“微管相關(guān)蛋白異常學說”、“基因突變學說”和“神經(jīng)細胞死亡的最后共同通道”。淀粉樣肽假說

目前普遍認同的AD主要發(fā)病機制:具有神經(jīng)毒性的Aβ在腦實質(zhì)沉積,啟動病理級聯(lián)反應,形成NFT,導致廣泛的神經(jīng)元丟失。腦組織的破壞導致功能的損害,出現(xiàn)癡呆癥狀。Aβ沉積所形成的SP是AD的主要病理學特征。膜內(nèi)淀粉樣前體蛋白(APP)為Aβ的前體蛋白,APP的水解主要在內(nèi)吞小體-溶酶體系統(tǒng)內(nèi)進行，與APP水解有關(guān)的分泌酶有α、β、γ三類。APP有770個氨基酸殘基,若先由α-分泌酶在687位點水解,再由γ-分泌酶在711/713位點水解,則不會產(chǎn)生淀粉樣肽Aβ;若先由β-分泌酶在671位點水解,再由γ-分泌酶在711/713位點水解,則會產(chǎn)生Aβ40和Aβ42。其中Aβ40是主要形式,而Aβ42則是致病形式,能沉淀形成SP。微管相關(guān)蛋白異常學說

AD的另一病理學特征是NFT。Tau蛋白是一種含磷的微管相關(guān)蛋白。AD患者的Tau蛋白被異常高度磷酸化和糖基化后,失去促微管組裝的活性,引起微管蛋白分子間廣泛交聯(lián),影響細胞信號轉(zhuǎn)導,并可產(chǎn)生細胞毒性,而被修飾的Tau自身則形成雙螺旋纖維絲,成為NFT主要成分之一。神經(jīng)細胞死亡的最后共同通路神經(jīng)退行性疾病中細胞死亡的“最后共同通路”是氧化應激(自由基生成過多)和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)(大量離子內(nèi)流)。神經(jīng)細胞內(nèi)鈣超載,可導致線粒體膜破壞并過度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起細胞變性、功能喪失并觸發(fā)細胞凋亡。自由基可增加細胞內(nèi)鈣離子的堆積,鈣離子可加速自由基的生成,二者形成惡性循環(huán),最終觸發(fā)神經(jīng)細胞壞死或調(diào)亡程序。腦中膽堿能系統(tǒng)與人的學習、記憶功能是密切相關(guān)的。早期的研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病人的腦膽堿能系統(tǒng)受到了損害,導致突觸部位乙酰膽堿含量的下降,從而對病人的學習、記憶能力產(chǎn)生影響。因此,針對提高阿爾茨海默病人腦中的乙酰膽堿含量,促進膽堿能神經(jīng)功能的藥物應運而生?，F(xiàn)在該類藥物的研究主要集中于膽堿酯酶抑制劑和毒蕈堿M1受體激動劑。作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑主要通過抑制膽堿酯酶的活性,阻止內(nèi)源性乙酰膽堿的降解,而間接的提高乙酰膽堿的含量。主要藥物：（1）他克林（2）多奈哌齊（3）石杉堿甲（4）卡巴拉?。?）美曲磷脂（6）毒扁豆堿（7）加蘭他敏M1受體主要分布于腦部,為突觸后受體,在阿爾茨海默病人腦中基本未受到傷害。因此,應用M1受體激動劑治療阿爾茨海默病,對于阿爾茨海默病人認知能力的損害可能起到恢復或部分恢復作用。M1受體激動劑主要藥物：（1）占諾美林（2）米拉美林（3）AF系列化合物（4）SB202026（5）YM796（6）WAL2014（7）PD151832作用于N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體的藥物興奮性氨基酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性突觸的正常遞質(zhì)。生理情況下,參與了突觸的傳導、聯(lián)系等正常生理功能。但當其過度興奮NMDA受體時可影響與學習、記憶有關(guān)突觸的可塑性,使鈣離子通道開放,以至細胞內(nèi)鈣超負荷而引起細胞死亡?；谠摷僬f,應用NMDA受體低親和性非競爭拮抗劑治療癡呆,在基礎研究中顯示了神經(jīng)保護和提高膽堿能功能的作用。理想的藥物應能保留興奮性氨基酸的生理功能,抑制其病理功能。該類代表藥物美金剛胺在臨床雙盲試驗中對輕、中度患有癡呆綜合征的病人在行為和精神癥狀改善上都有顯著的提高,藥物耐受性良好?？寡趸运幬镅趸瘧ぷ鳛榘柎暮Ｄ〉牟∫蚣僬f越來越受到重視。在阿爾茨海默病中,由于腦的高耗氧量以及內(nèi)源性自由基清除劑的缺乏,使中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別容易受到自由基的損害。大量實驗在多方面直接證實了阿爾茨海默病人腦中氧化強度的提高。自由基對膜脂質(zhì)的過氧化作用以及對蛋白質(zhì)、DNA的氧化作用使細胞膜、細胞內(nèi)微環(huán)境、能量代謝和遺傳等方面均發(fā)生了破壞性的變化,導致了神經(jīng)細胞的死亡。因此,有學者嘗試應用抗氧化劑治療阿爾茨海默病,通過消除活性氧或阻止其形成,以延緩、阻止神經(jīng)細胞的退行性變化。

抗炎藥物可能對阿爾茨海默病治療有效的觀點是基于流行病學調(diào)查,發(fā)現(xiàn)服用抗炎藥治療風濕的病人其阿爾茨海默病發(fā)病率下降或使阿爾茨海默病的患病時間推遲。研究發(fā)現(xiàn)Aβ蛋白的聚集可以激活經(jīng)典補體途徑產(chǎn)生炎癥反應而導致神經(jīng)毒性。在阿爾茨海默病人腦中,IL-6等細胞因子和急性期蛋白含量增加。IL-6可以促進神經(jīng)的不良分化和神經(jīng)細胞的死亡以及淀粉斑的沉積。

抗炎藥物

在為期3年的對7671位老年人調(diào)查發(fā)現(xiàn),服用非甾體類抗炎藥的老年人(占21%)比不服用者在簡易精神狀態(tài)調(diào)查量表測試中有顯著的提高。目前認為非甾體類抗炎藥治療的機制可能是由于其抗炎作用及抑制小膠質(zhì)細胞的活性?；罨男∩窠?jīng)膠質(zhì)細胞是腦的免疫反應性成份,可產(chǎn)生多種細胞毒性物質(zhì)。主要藥物：（1）吲哚美辛（2）替尼達普抑制Αβ蛋白形成的藥物Αβ蛋白是阿爾茨海默病病理性產(chǎn)物淀粉斑中的重要成分,是由其前體蛋白(APP)在異常位點斷裂形成的斷片。目前認為Αβ蛋白在阿爾茨海默病的病理機制中扮演著重要角色。Αβ蛋白與阿爾茨海默病人腦中的炎性反應,自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化以及由此繼發(fā)的細胞凋亡存在著密切聯(lián)系。因此,干擾Αβ蛋白的形成阻止其毒性效應,提高成熟APP的分泌可能是阻止阿爾茨海默病病理發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。主要藥物：（1）氯喹（2）雌激素基因突變可能是誘發(fā)Αβ蛋白產(chǎn)生的重要原因,APP基因位點突變而導致了APP非正常斷裂。因此,應用基因治療可能也是阻止Αβ蛋白產(chǎn)生的一條途徑。目前,阻止Aβ蛋白產(chǎn)生的藥物還處于基礎研究階段,臨床效果有待證實。但由于Αβ蛋白在阿爾茨海默病病因假說中可能起到的關(guān)鍵作用,該類藥物的研究前景應該是樂觀的。帕金森病

帕金森病(PD)又稱震顫麻痹，是一種常見的錐體外系疾病，多發(fā)生在中老年。主要癥狀為震顫、肌強直和運動減少。MonographbyJamesParkinson1817帕金森氏病和帕金森綜合征的鑒別帕金森氏病和帕金森綜合征不是一個概念，帕金森氏病原發(fā)于腦的黑質(zhì)和黑質(zhì)紋狀體變性，而帕金森綜合征繼發(fā)于感染、中毒和腦血管疾病，患者出現(xiàn)了類似于帕金森病的臨床表現(xiàn)。

PD是由于中腦的黑質(zhì)神經(jīng)元變性所致，使紋狀體系統(tǒng)多巴胺（DA）含量減少，而乙酰膽堿（Ach）含量則相對增高，其功能相對亢進，因而產(chǎn)生PD癥狀?！静∫蚝桶l(fā)病機理】

迄今為止病因仍不清楚。目前的研究傾向于與年齡老化、遺傳易感性和環(huán)境毒素的接觸等綜合因素有關(guān)?！局饕R床表現(xiàn)】（1）靜止性震顫（2）運動遲緩（3）肌強直（4）姿勢步態(tài)異常PD在60歲以上人群中患病率為1000/10萬，并隨年齡增長而增高，兩性分布差異不大是一種常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病【病因及發(fā)病機制】1．年齡老化黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質(zhì)隨年齡增長逐年減少。但老年人發(fā)病者僅是少數(shù)，因此，只是PD發(fā)病的促發(fā)因素。2．環(huán)境因素80年代初美國加州一些吸毒者因誤用一種吡啶類衍生物，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)給猴注射后出現(xiàn)酷似人類原發(fā)性PD的病理變化、行為癥狀、生化改變和藥物治療反應。MPTP在腦內(nèi)通過一系列的生化反應，導致DA能神經(jīng)元變性。環(huán)境中與MPTP分子結(jié)構(gòu)類似的工農(nóng)業(yè)毒素可能是PD病因之一。.病理：

主要病理改變是含色素的黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性、缺失。出現(xiàn)癥狀時DA能神經(jīng)元常丟失50%以上，癥狀明顯時神經(jīng)元丟失嚴重，殘留者變性，黑色素減少。胞漿內(nèi)出現(xiàn)特征性嗜酸性包涵體--Lewy小體，a-突觸核蛋白基因是Lewy小體中重要成分類似改變也見于藍斑、中縫核、迷走神經(jīng)背核等，程度較輕總之，典型病理特點是：（1）進行性黑質(zhì)和藍斑核含黑色素多巴胺神經(jīng)元大量喪失(50%~70%)（2）路易(Lewy)小體有a-突觸核蛋白沉積生化病理：腦內(nèi)存在多條DA遞質(zhì)通路，最重要為黑質(zhì)-紋狀體通路左旋酪氨酸TH↓→L-DOPADDC↓→DA↓（1）該通路DA神經(jīng)元在黑質(zhì)致密部，正常時自血流攝入左旋酪氨酸，經(jīng)細胞內(nèi)酪氨酸羥化酶(TH)轉(zhuǎn)化為左旋多巴(L-DOPA)（2）再經(jīng)過多巴脫羧酶(DDC)轉(zhuǎn)化為DA（3）DA通過黑質(zhì)-紋狀體束作用于殼核和尾狀核細胞瑞典的ArvidCarlsson因發(fā)現(xiàn)DA的信號轉(zhuǎn)導功能及其在控制運動中的作用，成為2000年諾貝爾醫(yī)學獎的三個得主之一。他的研究使人們認識到大腦特定部位DA缺乏可導致帕金森病，并推動了該病治療藥物的研制。輔助檢查：（1）血、CSF常規(guī)無異常，CT、MRI無特征所見（2）高效液相色譜(HPLC)檢測CSF、尿HVA降低（3）DNA印跡技術(shù)(southernblot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可發(fā)現(xiàn)基因突變（4）PET或SPECT可發(fā)現(xiàn)PD腦內(nèi)DAT功能顯著降低實驗室檢查：1.腦脊液和尿里的多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸減少，基因改變（該病有20%的遺傳傾性）2.正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或單光子發(fā)射斷層掃描(SPECT)在疾病早期可發(fā)現(xiàn)多巴胺遞質(zhì)減少，這些便可確診是否患帕金森病。

PET顯示PD腦內(nèi)DAT功能顯著降低帕金森病臨床診斷標準存在下列至少2個主征：（1）靜止性震顫（2）運動遲緩（3）齒輪樣肌強直（4）姿勢反射障礙但至少包括前2項其中之一帕金森病臨床診斷標準（1）無引起繼發(fā)性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中毒、一氧化碳中毒等（2）無下列體征：眼外肌麻痹、小腦征、體位性低血壓、錐體系損害和肌萎縮（3）癥狀不對稱，左旋多巴治療有效鑒別診斷---1.特發(fā)性震顫特征是姿勢性或運動性震顫（1）發(fā)病年齡早（2）飲酒或服心得安后震顫顯著減輕（3）無肌強直和運動遲緩（4）1/3患者有家族史鑒別診斷---2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征（1)彌散性路易體病的臨床特征：出現(xiàn)早且迅速進展的癡呆、幻覺帕金森綜合征為主的錐體外系運動障礙可有肌陣攣對左旋多巴反應不佳（2)肝豆狀核變性發(fā)病年齡小，常有其他類型不自主運動有肝臟損害角膜K-F環(huán)血清銅、銅藍蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加

(3)亨廷頓舞蹈病主要癥狀為舞蹈-手足徐動樣不自主運動家族史(常顯遺傳)、癡呆及精神癥狀可幫助鑒別遺傳學檢查可以確診

鑒別診斷---2.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征(4)多系統(tǒng)萎縮(MSA)

主要累及基底節(jié)、腦橋、橄欖、小腦及自主神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)錐體外系、錐體系、小腦和自主神經(jīng)癥狀根據(jù)主要癥狀分為：

①紋狀體黑質(zhì)變性(SND)

②Shy-Drager綜合征(SDS)

③橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)治療目的（1）緩解癥狀和生活殘疾（2）避免、推遲或減輕藥物治療并發(fā)癥/不良反應（3）神經(jīng)保護性治療，減緩或阻斷神經(jīng)變性過程藥物治療原理：恢復紋狀體DA與ACh遞質(zhì)系統(tǒng)平衡。包括抗膽堿能藥、多種改善DA遞質(zhì)功能藥物

藥物治療只能改善癥狀，不能阻止病情發(fā)展，需終生服用帕金森病對癥治療：抗膽堿能藥物震顫明顯、年齡較輕患者，震顫和強直有一定效果，運動遲緩療效較差。常用：