藥物臨床試驗的數(shù)據(jù)記錄和質(zhì)量控制

藥物臨床試驗的

數(shù)據(jù)記錄和質(zhì)量控制湘雅三醫(yī)院臨床藥理中心黃志軍Viagra起死死回生1991年4月月，心血血管“新新藥”Sildenafil臨床研研究正式式宣告失失敗1998年3月，Viagra獲得美國國FDA的上市許許可一個失敗敗的“新新藥”通通過嚴(yán)謹(jǐn)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)據(jù)記錄和和質(zhì)量控控制起死死回Iressa力挽狂瀾瀾Iressa((Gefitinib)是第第一個獲獲準(zhǔn)上市市治療晚晚期非小小細(xì)胞肺肺癌(NSCLC)的的分子靶靶向藥物物但Ⅲ期臨臨床研究究-ISELC（IRESSASurvivalEvaluationinLungCancer）結(jié)果果卻表明明：無論論對腺癌癌患者，，還是對對其他類類型肺癌癌患者，，吉非替替尼與安安慰劑相相比未能能延長生生存期良好的數(shù)數(shù)據(jù)記錄錄拯救了了Iressa，，亞組分分析發(fā)現(xiàn)現(xiàn)：亞裔裔人群中中，女性性、不吸吸煙的NSCLC患者者接受吉吉非替尼尼治療的的療效較較好數(shù)據(jù)記錄錄的作用用記錄是安安全性、、有效性性的評價價和報告告依據(jù),,也是遵循循GCP的證據(jù)據(jù),只只有存在在記錄::才能證明明相關(guān)行行為發(fā)生生過；才能在發(fā)發(fā)生任何何問題時時追根溯溯源；才能證明明試驗是是嚴(yán)格按按照GCP、有有關(guān)法規(guī)規(guī)、SOP及試試驗方案案進(jìn)行的的。Nodocumentisnothing沒有記錄錄就沒有有發(fā)生數(shù)據(jù)的要要求試驗方案案－原始始記錄－－CRF－數(shù)據(jù)據(jù)庫-統(tǒng)計報報告-總總結(jié)報告告一致性準(zhǔn)確性GCP中中關(guān)于數(shù)數(shù)據(jù)記錄錄的內(nèi)容容（一）第二十七七條研研究者應(yīng)應(yīng)保證將將數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)準(zhǔn)確、完完整、及及時、合合法地載入病病歷和病病例報告告表“真實、、準(zhǔn)確””的技巧巧“完整””的定義義多久算““及時””“合法””指的是是什么法法律GCP中中關(guān)于數(shù)數(shù)據(jù)記錄錄的內(nèi)容容（二））第四十九九條臨臨床試驗驗中各種種實驗室室數(shù)據(jù)均均應(yīng)記錄錄或?qū)⒃紙蟾娓鎻?fù)印件件粘貼在在病例報報告表上上，在正正常范圍圍內(nèi)的數(shù)數(shù)據(jù)也應(yīng)應(yīng)具體記記錄。對顯著偏偏離或在在臨床可可接受范范圍以外外的數(shù)據(jù)據(jù)須加以以核實。檢測項項目必須須注明所所采用的的計量單單位常見的問問題（檢檢驗科誤誤差、標(biāo)標(biāo)本溶血血、月經(jīng)經(jīng)干擾………）GCP中中關(guān)于數(shù)數(shù)據(jù)記錄錄的內(nèi)容容（三））第五十三三條數(shù)數(shù)據(jù)管理理的目的的在于把把試驗數(shù)數(shù)據(jù)迅速速、完整整、無誤誤地納入入報告，，所有涉涉及數(shù)據(jù)據(jù)管理的的各種步步驟均需需記錄在在案，以以便對數(shù)數(shù)據(jù)質(zhì)量量及試驗驗實施進(jìn)進(jìn)行檢查查。用適適當(dāng)?shù)某坛绦虮ＷC證數(shù)據(jù)庫庫的保密密性，應(yīng)應(yīng)具有計計算機(jī)數(shù)數(shù)據(jù)庫的的維護(hù)和和支持程程序。GCP中中關(guān)于數(shù)數(shù)據(jù)記錄錄的內(nèi)容容（四））第六十六六條多多中心試試驗的計計劃和組組織實施施要考慮慮以下各各點：（八）數(shù)數(shù)據(jù)資料料應(yīng)集中中管理與與分析，，應(yīng)建立立數(shù)據(jù)傳傳遞、管管理、核核查與查查詢程序序；組長單位位要不要要保留一一聯(lián)CRF表？？ICH--GCP關(guān)于數(shù)數(shù)據(jù)記錄錄的內(nèi)容容（一））研究者應(yīng)應(yīng)當(dāng)保證證給申辦辦者的病病歷報告告表和所所有需要要的報告告中的數(shù)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)準(zhǔn)確性、、完整性性、易辯性和及時性性GCP中中來自源源文件的的數(shù)據(jù)應(yīng)應(yīng)當(dāng)與源源文件一一致，如如由不一一致應(yīng)作作出解釋釋研究者//研究機(jī)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)當(dāng)按《實實施臨床床試驗的的基本文文件》所所述和適適用管理理要求保保存試驗驗文件。。研究者者/研究究機(jī)構(gòu)應(yīng)應(yīng)當(dāng)采取取措施防防止這些些文件的的以外或或過早破破壞ICH--GCP關(guān)于數(shù)數(shù)據(jù)記錄錄的內(nèi)容容（二））GCP中中數(shù)據(jù)的的任何改改變或變變更，應(yīng)應(yīng)當(dāng)注明明日期、姓姓名首字字母和說說明（如如有必要要），并應(yīng)應(yīng)當(dāng)使原原來的記記錄依然然可見（（即應(yīng)保保留核查查痕跡））；這同同樣適用用于文字字和電子子的改變變或更正正。申辦辦者應(yīng)當(dāng)當(dāng)向研究究者和//或研究究者指定定的代表表提供關(guān)關(guān)于進(jìn)行行這種更更正的指指南。申申辦者應(yīng)應(yīng)當(dāng)有書書面的程程序以保保證在CRF中中由申辦辦者指定定的代表表作出的的改變或或更正是是有記錄錄的、有有必要的的，并得得到研究究者的認(rèn)認(rèn)可。研研究者應(yīng)應(yīng)當(dāng)保留留改變和和更正的的記錄基本文件件應(yīng)當(dāng)保保留到最最后批準(zhǔn)準(zhǔn)在一個個ICH地區(qū)上上市后至至少2年年，和直直到最后后在一個個ICH地區(qū)沒沒有未決決的或仍仍在考慮慮的上市市應(yīng)用，，或試驗驗用藥品品的臨床床研究正正式停止止后至少少已過去去2年。。但是，，如果適適用的管管理要求求需要或或申辦者者簽署的的協(xié)議需需要，這這些文件件應(yīng)當(dāng)被被保存更更長時間間。申辦辦者有責(zé)責(zé)任統(tǒng)制制研究者者/研究究機(jī)構(gòu)，，到什么么時候這這些文件件不必再再保存根據(jù)監(jiān)察察員、稽稽查員、、IRB/IEC或管管理當(dāng)局局的要求求，研究究者/研研究機(jī)構(gòu)構(gòu)應(yīng)當(dāng)提提供他們們查閱所所需的與與試驗有有關(guān)的全全部記錄錄。ICH--GCP關(guān)于數(shù)數(shù)據(jù)記錄錄的內(nèi)容容（三））數(shù)據(jù)記錄錄檢查時時的常見見問題幾點區(qū)別別：違規(guī)與不不規(guī)范的的區(qū)別造假與不不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牡膮^(qū)別未做與不不完整的的區(qū)別組織與個個人行為為區(qū)別GCP核查存在在主要數(shù)數(shù)據(jù)問題題無原始病病歷或原原始病歷歷中無記記錄（缺缺或不全全）檢驗結(jié)果果不能溯溯源（檢檢驗數(shù)據(jù)據(jù)、心電電圖、X光片……）無統(tǒng)計計計劃書和和統(tǒng)計報報告或數(shù)數(shù)據(jù)管理理無序知情同意意書缺失失或簽署署存在問問題知情同意意書知情同意意書丟失失或不完完整，且且無合理理解釋未簽署知知情同意意書就進(jìn)進(jìn)行研究究，或先先納入、、后簽署署應(yīng)用錯誤誤或非母母語的知知情同意意書版本本或其內(nèi)內(nèi)容不合合乎要求求未按倫理理委員會會的要求求修改知知情同意意書受試者//研究者者未簽署署日期受試者與與研究者者筆跡相相同或多多位受試試者筆跡跡一致未提供副副本給受受試者原始病歷歷不能提供供住院病病歷住院病歷歷中無任任何與藥藥物臨床床試驗有有關(guān)的記記錄或記記錄不全全無用藥處處方及起起止日期期無不良事事件觀察察及記錄錄門診受試試者無門門診記錄錄

依據(jù)原始始文件及時、完完整、準(zhǔn)準(zhǔn)確清晰、易易認(rèn)、采采用黑色色圓珠筆筆注意：邏邏輯性(不良事件件&合并用藥藥)多選挑一一(是&否)不可空格格CRF表的填寫寫

更改有原原始數(shù)據(jù)據(jù)支持在錯誤上上劃橫杠杠、旁加加正確內(nèi)內(nèi)容研究者簽簽署姓名名和日期期監(jiān)查員確確保CRF與原始資資料相一一致CRF表的更正正常見錯誤誤：涂黑黑、畫圈圈、刮擦擦或涂改改后不簽簽名或不不注明日日期等檢查結(jié)果果溯源檢驗報告告溯源住院病歷歷中未查查見原始始報告單單檢驗室未未查見書書面或電電子文檔檔檢驗室書書面文檔檔極不規(guī)規(guī)范（廢廢紙記錄錄，無關(guān)關(guān)記錄紙紙背面潦潦草記錄錄、記錄錄不完整整…）檢驗報告告復(fù)印件件缺頁眉眉（無姓姓名、時時間、機(jī)機(jī)印改為為手寫……）時序性不不一致或或多處涂涂改檢驗單連連號大量檢驗驗單不粘粘貼或無無序粘貼貼－“混混水摸魚魚”檢查結(jié)果果溯源心電圖結(jié)結(jié)果溯源源未保存圖圖譜，解解釋結(jié)果果正常故故未保留留或圖譜譜全給受受試者。。部分圖譜譜缺患者者姓名、、檢查時時間及結(jié)結(jié)果分析析。圖譜文字字本為機(jī)機(jī)打，但但裁減后后改為手手寫。胃鏡檢查查無原始始報告單單無藥物管管理相關(guān)關(guān)記錄或或記錄不不完整試驗用藥藥接收、、發(fā)放、、回收數(shù)數(shù)量不符符藥物分發(fā)發(fā)不當(dāng)回收藥品品數(shù)量異異常接收藥物物不核對對或不登登記廠家家、批號號、效期期試驗用藥藥檢驗報報告所檢檢批號非非臨床用用藥批號號藥物儲存存不當(dāng)過期藥物物仍用于于臨床試試驗試驗結(jié)束束后在試試驗中心心仍查見見試驗用用藥

藥物管理理不良事件件記錄原始病歷歷中無AE記錄錄AE未記記錄于CRF中中（肝酶酶異常、、異常心心電圖記記為正常常）原始病歷歷和CRF記錄錄不符日記卡記記錄的AE未在在CRF或/和和原始病病歷中記記錄不按規(guī)定定報告SAE藥物臨床床試驗的的質(zhì)量控控制新藥臨床床試驗質(zhì)質(zhì)量的重重要性質(zhì)量信譽(yù)品牌效益……沒有了““1”，后面的的“0”就不存在在什么意意義了新藥臨床床試驗必必須實施施質(zhì)量控控制臨床試驗驗特別是是多中心心臨床試試驗是一一個復(fù)雜雜過程，，其質(zhì)量量控制是是臨床試試驗結(jié)果果可靠的的保證；；申辦者、、研究者者甚至監(jiān)監(jiān)督管理理者只注注重提供供藥品和和研究經(jīng)經(jīng)費以及及資料總總結(jié)兩個個方面，，缺乏臨臨床試驗驗過程中中的質(zhì)量量控制和和監(jiān)督，，這是我我國臨床床試驗難難以與國國際接軌軌的重要要原因之之一。臨床試驗驗質(zhì)量控控制的定定義（ClinicalTrailQualityControl)系指用以以保證新新藥臨床床試驗質(zhì)質(zhì)量符合合要求、、達(dá)到研研究目標(biāo)標(biāo)、遵循循GCP規(guī)范的的的技術(shù)術(shù)規(guī)程質(zhì)量保證證系統(tǒng)和和質(zhì)量控控制質(zhì)量保證證系統(tǒng)質(zhì)控稽查SOPGCP第27條條規(guī)定：：“申辦辦者應(yīng)建建立對臨臨床試驗驗的質(zhì)量控制制和質(zhì)量量保證系系統(tǒng)，可組織織對臨床床試驗的的稽查以以保證質(zhì)質(zhì)量?！薄辟|(zhì)量保證證：所有那些些計劃性性和系統(tǒng)統(tǒng)性行為為的措施施，以保保證臨床床試驗的的開展符符合GCP和有關(guān)法法規(guī)。質(zhì)量控制制：質(zhì)量保證證系統(tǒng)中中，為達(dá)達(dá)到臨床床試驗?zāi)衬骋毁|(zhì)量量要求所所采取的的具體操操作操作作技術(shù)合合實施的的行為。。新藥臨床床試驗質(zhì)質(zhì)量控制制遵循原原則應(yīng)遵循三三個基本本原則::倫理原則則；科學(xué)原則則（統(tǒng)計計學(xué)、隨隨即、盲盲法）；；法律、法法規(guī)GCP中中關(guān)于質(zhì)質(zhì)量控制制的內(nèi)容容（一））GCP——藥藥物臨臨床試驗驗質(zhì)量管管理規(guī)范范第二條藥藥物臨臨床試驗驗質(zhì)量管管理規(guī)范范是臨床床試驗全全過程的的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)規(guī)定，包包括方案案設(shè)計、、組織實實施、監(jiān)監(jiān)查、稽稽查、記記錄、分分析總結(jié)結(jié)和報告告。GCP中中關(guān)于質(zhì)質(zhì)量控制制的內(nèi)容容（二））第二十八八條研研究者應(yīng)應(yīng)接受申申辦者派派遣的監(jiān)監(jiān)查員或或稽查員員的監(jiān)查查和稽查查及藥品品監(jiān)督管管理部門門的稽查查和視察察，確保保臨床試試驗的質(zhì)質(zhì)量。第三十九九條申申辦者應(yīng)應(yīng)建立對對臨床試試驗的質(zhì)質(zhì)量控制制和質(zhì)量量保證系系統(tǒng)，可可組織對對臨床試試驗的稽稽查以保保證質(zhì)量量。GCP中中關(guān)于質(zhì)質(zhì)量控制制的內(nèi)容容（三））第六十一一條申申辦者及及研究者者均應(yīng)履履行各自自職責(zé)，，并嚴(yán)格格遵循臨臨床試驗驗方案，，采用標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)操作作規(guī)程，，以保證證臨床試試驗的質(zhì)質(zhì)量控制制和質(zhì)量量保證系系統(tǒng)的實實施。第六十二二條臨臨床試驗驗中有關(guān)關(guān)所有觀觀察結(jié)果果和發(fā)現(xiàn)現(xiàn)都應(yīng)加加以核實實，在數(shù)數(shù)據(jù)處理理的每一一階段必必須進(jìn)行行質(zhì)量控控制，以以保證數(shù)數(shù)據(jù)完整整、準(zhǔn)確確、真實實、可靠靠。GCP中中關(guān)于質(zhì)質(zhì)量控制制的內(nèi)容容（四））第六十三三條藥藥品監(jiān)督督管理部部門、申申辦者可可委托稽稽查人員員對臨床床試驗相相關(guān)活動動和文件件進(jìn)行系系統(tǒng)性檢檢查，以以評價試試驗是否否按照試試驗方案案、標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操作規(guī)規(guī)程以及及相關(guān)法法規(guī)要求求進(jìn)行，，試驗數(shù)數(shù)據(jù)是否否及時、、真實、、準(zhǔn)確、、完整地地記錄。?；閼?yīng)應(yīng)由不直直接涉及及該臨床床試驗的的人員執(zhí)執(zhí)行。GCP中中關(guān)于質(zhì)質(zhì)量控制制的內(nèi)容容（五））第六十四四條藥藥品監(jiān)督督管理部部門應(yīng)對對研究者者與申辦辦者在實實施試驗驗中各自自的任務(wù)務(wù)與執(zhí)行行狀況進(jìn)進(jìn)行視察察。參加加臨床試試驗的醫(yī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)構(gòu)和實驗驗室的有有關(guān)資料料及文件件(包括括病歷))均應(yīng)接接受藥品品監(jiān)督管管理部門門的視察察。ICH--GCP關(guān)于質(zhì)質(zhì)量控制制的內(nèi)容容（一））申辦者負(fù)負(fù)責(zé)按照照書面SOP執(zhí)執(zhí)行和維維持質(zhì)量量保證和和質(zhì)量控控制系統(tǒng)統(tǒng)，保證證試驗的的實施和和數(shù)據(jù)的的產(chǎn)生、、記錄和和報告詢詢詢試驗驗方案、、GCP、及適適用的管管理要求求。申辦者有有責(zé)任保保護(hù)各有有關(guān)方面面的協(xié)議議，保證證申辦者者以檢查查和稽查查為目的的的直接接訪問。。各有關(guān)關(guān)試驗單單位、源源數(shù)據(jù)//文件、、報告，，以及保保證國內(nèi)內(nèi)和國外外管理當(dāng)當(dāng)局的視視察。ICH--GCP關(guān)于質(zhì)質(zhì)量控制制的內(nèi)容容（二））在數(shù)據(jù)處處理的每每一階段段都應(yīng)當(dāng)當(dāng)有質(zhì)量量控制，，以保證證所有的的數(shù)據(jù)是是可靠的的并已經(jīng)經(jīng)得到正正確處理理。申辦者和和研究者者/研究究機(jī)構(gòu)以以及參加加臨床試試驗的其其他方應(yīng)應(yīng)當(dāng)訂立立書面協(xié)協(xié)議；協(xié)協(xié)議可以以是方案案的一部部分，也也可以上上單獨的的協(xié)議。。新藥臨床床試驗質(zhì)質(zhì)量控制制體系人員組成成標(biāo)準(zhǔn)操作作規(guī)范的的制定質(zhì)量體系系的運作作QC監(jiān)查monitor稽查audit檢查inspection監(jiān)查員稽查員SFDA/PDA檢查員申辦者研究者質(zhì)量記錄SOPs質(zhì)量保證證體系QualityAssuranceSystem質(zhì)量控制制體系人人員組成成1.醫(yī)療療機(jī)構(gòu)管管理和研研究人員員2.監(jiān)查員（（Monitor)3.稽查員（（Audit）4.視察（Inspection）醫(yī)療機(jī)構(gòu)構(gòu)的管理理和研究究人員臨床試驗驗項目負(fù)負(fù)責(zé)醫(yī)生生臨床專業(yè)業(yè)負(fù)責(zé)人人/專業(yè)質(zhì)控控員機(jī)構(gòu)辦公公室的專專職質(zhì)控控員臨床試驗驗項目負(fù)負(fù)責(zé)醫(yī)生生一級質(zhì)控控臨床實驗驗方案的的討論與與培訓(xùn)臨床試驗驗中受試試者的入入選/篩篩選的把把握觀察指標(biāo)標(biāo)的記錄錄和CRF表的的填寫檢檢查臨床試驗驗進(jìn)度及及協(xié)調(diào)研研究各方方反饋、整整頓和上上下溝通通臨床專業(yè)業(yè)負(fù)責(zé)人人/專業(yè)業(yè)質(zhì)控員員二級質(zhì)控控了解臨床床試驗的的總體進(jìn)進(jìn)展抽查受試試者的入入選/篩篩選情況況抽查觀察察指標(biāo)的的記錄等等掌握嚴(yán)重重不良事事件發(fā)生生的全部部情況反饋、整整頓和上上下溝通通機(jī)構(gòu)辦公公室的專專職質(zhì)控控員三級質(zhì)控控詳細(xì)登記記每個臨臨床試驗驗項目信信息抽查受試試者的入入選/篩篩選情況況抽查觀察察指標(biāo)的的記錄等等檢查嚴(yán)重重不良事事件的全全部情況況反饋、整整頓和上上下溝通通設(shè)立監(jiān)查查員的意意義實施GCP管理有多多個環(huán)節(jié)節(jié)。在整整個過程程中除了了研究者者和申辦辦者的認(rèn)認(rèn)真努力力外，按按照GCP的要求設(shè)設(shè)立監(jiān)察察員。并并切實執(zhí)執(zhí)行其職職責(zé)是至至關(guān)重要要的。通過監(jiān)察察使申辦辦者得以以隨時了了解試驗驗執(zhí)行過過程中的的情況，，及時發(fā)發(fā)現(xiàn)和改改正存在在的問題題，從而而在最大大程度上上控制臨臨床試驗驗的質(zhì)量量監(jiān)查員的的工作監(jiān)查員訪訪視SOP檢查內(nèi)容容（檢察察院的職職責(zé)）臨床試驗驗監(jiān)查報報告內(nèi)容容臨床試驗驗稽查稽查是指指有藥政政監(jiān)督管管理部門門、申辦辦者委托托不直接接涉及該該臨床試試驗人員員所進(jìn)行行的一種種系統(tǒng)性性檢查；；用以判斷斷某一臨臨床試驗驗的實施施、數(shù)據(jù)據(jù)的記錄錄和分析析是否與與試驗方方案、藥藥物臨床床試驗規(guī)規(guī)范與法法規(guī)要求求相符；；稽查是臨臨床試驗驗質(zhì)量控控制中不不可缺少少的重要要部分。臨床試驗驗稽查的的意義良好的臨臨床試驗驗稽查需需要投入入充分的的時間。。極差不不是簡單單地訪問問試驗單單位，再再粗略寫寫份報告告。而是是應(yīng)充分分計劃，，認(rèn)真記記錄。用用從稽查查得到的的數(shù)據(jù)來來評估臨臨床進(jìn)行行的有效效性和可可靠性，，并確定定今后的的進(jìn)行趨趨勢；稽查結(jié)果果有助于于發(fā)現(xiàn)不不合格的的數(shù)據(jù)，，改進(jìn)臨臨床試驗驗進(jìn)程，，明確是是否需